Preview only show first 10 pages with watermark. For full document please download

פתולוגיה מערכות 2011 - ליאורי - מאוחד פידיאף

ההיפותזה כיום היא שהפלאק נוצר עקב תגובה של האינטימה לנזק ( - )response to injury זה תהליך דלקתי כרוני שמופיע באינטימה ...... Nodular glomerulosclerosis = Kimmelstiel Wilson disease מורפולוגיה דרמטית של פגיעה סוכרתית בכליה . ...... O.Robbins אזור מגודר כ"אנדמי" כשלמעלה מ 81%- מהאוכלוסיה שבו סובלת מ .nontoxic diffuse goiter .

   EMBED

  • Rating

  • Date

    September 2016
  • Size

    12.5MB
  • Views

    10,213
  • Categories


Share

Transcript

‫מחלות קרדיוווסקולריות – ד"ר מוניקה הוסר (שיעורים ‪)1-3‬‬ ‫‪Arteriosclerosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הסתיידות עורקים‪ :‬התקשות‪ ,‬התעבות ואיבוד אלסטיות של העורקים‪.‬‬ ‫תחת הכותרת הזו ישנן כמה מחלות שונות בקליניקה‪ ,‬במורפולוגיה ובתוצאה‪:‬‬ ‫‪Monckeberg – Medial Sclerosis‬‬ ‫‪ ‬מחלה של הטוניקה מדיה (שריר חלק ‪ +‬סיבים אלסטיים) של עורקים יש הסתיידויות‪.‬‬ ‫‪ ‬נפוצה באנשים קשישים – בשחלות ובתיירואיד‪.‬‬ ‫‪ ‬אין לזה משמעות קלינית וזה כמעט לא גורם לחסימה ולהיצרות‪.‬‬ ‫‪Arteriolosclerosis‬‬ ‫‪ ‬מחלה של העורקיקים‪ ,‬למשל בכליות‪.‬‬ ‫‪ ‬זה יכול לגרום להיצרות והתעבות של הדופן ולהוביל לאיסכמיה רקמתית‪.‬‬ ‫‪ ‬התעבות של הדופן והיצרות של הלומן‪ :‬בארטריולה נצפית הייאליניזציה והתעבות של כל הדופן (המדיה) שמובילה‬ ‫להיצרות ולחסימה‪.‬‬ ‫‪ ‬תופיע אצל אנשים עם יתר ל"ד‪ ,‬קשישים ובמצבים של סוכרת‪.‬‬ ‫‪ - Atherosclerosis‬טרשת עורקים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה של הטוניקה אינטימה של העורקים הגדולים האלסטיים (אאורטה‪ ,‬קרוטיד‪ )popliteal ,‬ועורקים מוסקולריים‬ ‫בינוניים (קורונריים‪ ,‬עורקי המוח)‪.‬‬ ‫הממצא העיקרי ‪atheroma‬‬ ‫‪ ‬רובד טרשתי שמופיע לאט לאט ובולט לחלל העורק ומפחית את זרימת הדם‪.‬‬ ‫‪ ‬גורם לסימפטומים בשלב מתקדם במחלה‪ ,‬עקב היצרות בעורק או עקב חולשה של דופן העורק ‪ -‬אניוריזמה‪.‬‬ ‫‪ ‬זו הסיבה העיקרית למחלות קרדיווסקולריות‪ ,‬ל‪ ,CVA-‬למחלות איסכמיות בגפיים‪.‬‬ ‫‪ = Atheroma ‬תפיחות ‪ +‬דייסה‪ ,‬כי מרקם האתרומה רך ודייסתי‪.‬‬ ‫פתוגנזה בקטנה‬ ‫‪ ‬תהליך דלקתי‪-‬כרוני של האינטימה בעורקים אלסטיים ומוסקולריים‪-‬בינוניים‪ ,‬שמופיעה כתגובה לגירויים כרוניים שונים‪.‬‬ ‫‪ ‬מופיעה עקב מקרופאגים שבולעים ‪.oxidized LDL‬‬ ‫‪ ‬יש פלאק אתרוטי שמפחית את זרימת הדם‪.‬‬ ‫‪ ‬הלזיה מתפתחת בהדרגה החל מילדות מוקדמת‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קשה לאמידה מכיוון שיש שלב מאוד ארוך‪ ,‬עשרות שנים‪ ,‬שאינו סימפטומטי‪.‬‬ ‫הסימפטומים תלויים באיבר שכלי הדם שלו נפגעו‪.‬‬ ‫הוא סיבת מוות מובילה‪ ,‬גם אצל נשים וגם אצל גברים נפגעים‪.‬‬ ‫הסימפטומים מופיעים מעל גיל ‪( 40‬יותר מאוחר אצל נשים)‪.‬‬ ‫המחלה מכונה "‪ ,"silent killer‬נמצאת בכל המדינות המפותחות בשכיחות מאוד גבוהה‪.‬‬ ‫השכיחות תלויה בגורמי סיכון ונזק‪ :‬יש הרבה גורמים כאלה‪ .‬האפקט של גורמי הנזק הולך ומצטבר (‪.)multiplicative‬‬ ‫גורמי הנזק‬ ‫‪ ‬כאלו שאינם ניתנים לשינוי‪ :‬גיל‪ ,‬מין‪ ,‬גנטיקה והיסטוריה משפחתית‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה לא מופיעה בגיל צעיר‪ ,‬שכיחותה עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫‪ ‬בנשים‪ ,‬עד למנופאוזה יש הגנה הודות לאסטרוגן‪ ,‬יש פחות מחלות איסכמיות אצל נשים אבל אחרי המנופאוזה יש‬ ‫עלייה בשכיחות גם אצלן‪.‬‬ ‫‪ ‬יש הרבה מחלות גנטיות ‪ -‬למשל ‪ familial hypercholesterolemia‬שבהן המחלות מופיעות מוקדם‪.‬‬ ‫‪ ‬כאלו שניתנים לשליטה‪:‬‬ ‫‪ ‬היפרליפידמיה ‪ -‬שומנים גבוהים בדם‪ .‬זה פקטור מאוד חשוב בהתפתחות המחלה‪.‬‬ ‫‪ LDL o‬הוא הליפופרוטאין החשוב‪ ,‬הוא מוביל את הכולסטרול לתאים‪.‬‬ ‫‪ o‬זוהו ‪ 900‬מוטציות ב‪ LDL-R-‬שמובילות ל‪ familial hypercholesterolemia-‬כי אין קליטה ופינוי טוב של‬ ‫ה‪.LDL-‬‬ ‫‪ HDL o‬הוא הליפופרוטאין ה"טוב" כי הוא מפנה את הכולסטרול מהתאים‪ .‬אם רמתו נמוכה‪ ,‬הפינוי לא‬ ‫מספיק טוב‪.‬‬ ‫‪ o‬חשוב גם להגביל צריכה של שומנים רווים בתזונה שגורמים להיפרכולסטרולמיה‪ ,‬שומנים טרנס‪-‬בלתי‬ ‫רווים במרגרינה טוקסיים לאנדותל‪.‬‬ ‫‪ o‬יש מוטציות גם באפופרוטאינים שיכולות להעלות את רמת הכולסטרול בדם‪.‬‬ ‫‪ o‬בטרשת עורקים‪ ,‬ה‪ LDL-‬נכנס לדופן העורק ומתחמצן‪ Oxidized LDL .‬לא מעובד דרך מסלול ‪LDL‬‬ ‫בכבד אלא דרך ‪ scavenger receptor‬של מקרופאגים וכאן מתחילה הבעיה‪.‬‬ ‫‪ ‬יתר ל"ד ‪ 25% -‬מהאוכלוסיה סובלת מיתר לחץ דם‪ ,‬הסיבות לא ידועות‪ .‬זה מאיץ התפתחות של טרשת עורקים‪.‬‬ ‫‪ ‬עישון ‪ -‬גורם רב עוצמה להתפתחות טרשת‪ .‬יש לסיגריות גם אפקטים שליליים אחרים אבל בין היתר העשן טוקסי‬ ‫לאנדותל‪ .‬מי שמעשן ויש לו גורמי סיכון אחרים בכלל מצוי במצב רע‪.‬‬ ‫‪ ‬סוכרת ‪ -‬מחלה מטבולית שבה יש גם היפרכולסטרולמיה‪ ,‬גם טריגליצרידים גבוהים‪ .‬ההתפתחות של שינויים‬ ‫טרשתיים מופיעה מוקדם בגיל צעיר‪ ,‬והסיבוכים כמו גנגרנה בגפיים‪ CVA ,MI ,‬מאוד שכיחים‪.‬‬ ‫‪1‬‬ ‫גירוי כרוני של האנדותל‬ ‫‪ ‬דלקת כרונית סיסטמית ‪ -‬כשיש דלקת כרונית בגוף יש סמני דלקת בדם‪ ,‬אחד מהם ‪ ,C-reactive protein‬חלבון‬ ‫דלקת שנוצר בכבד‪ .‬הוא עושה אופסוניזציה של חיידקים בדלקת‪ .‬בפלאק הטרשתי גם יש תהליך דלקתי וגם שם נוצר‬ ‫‪ CRP‬שמגרה תאים אנדותליאלים וגורם להדבקת לויקוציטים וטסיות לאנדותל‪ .‬יש קורלציה בין רמת ‪ CRP‬לבין‬ ‫הופעת מחלת לב איסכמית‪.‬‬ ‫‪ ‬הומוציסטאין גבוה בכלי דם (‪ - )hyperhomocysteinemia‬מטבוליט של מתיונין‪ ,‬שכ‪ 10%-‬מהאוכלוסיה מסתובב‬ ‫עם רמה גבוהה שלו‪ .‬זה מגיע מפגם אנזימטי‪ ,‬או מחוסר ויטמין ‪ B12, B6, B9‬שפוגע במטבוליזם של הומוציסטאין‪.‬‬ ‫חומר זה טוקסי לאנדותל‪.‬‬ ‫‪ - Metabolic syndrome ‬אוסף של סימפטומים אצל אנשים שיש להם השמנת יתר מרכזית‪ ,‬יתר ל"ד‪ ,‬תנגודת‬ ‫לאינסולין וגלוקוז גבוה‪ ,‬דיסליפידמיה ונטייה לתרומבוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬מוטציות בליפופרוטאין ‪A‬‬ ‫‪ ‬גורמים אחרים שמפריעים להומאוסטזיס‪ :‬פיברינוגן גבוה למשל‪ ,‬וירוסים וחיידקים כמו ‪ ,CMV‬כלמידיה‪ ,‬הרפס‬ ‫שנמצאו בפלאק וחושבים שגם להם יש תפקיד‪.‬‬ ‫פתוגנזה של היווצרות הרובד הטרשתי על האינטימה‬ ‫‪ ‬אנדותל‪ ,‬מתחת לו תאי שריר חלק של הטוניקה מדיה שהינם קונטרקטיליים באופן נורמלי‪.‬‬ ‫‪ ‬הרובד הטרשתי נוצר עמוק לאינטימה‪ ,‬בין האנדותל לשריר החלק‪ ,‬והוא מרים מעלה את האנדותל‪.‬‬ ‫‪ ‬האתרומה גורמת להיצרות‪ ,‬חסימה של העורקים או הרס‪.‬‬ ‫‪ ‬ההיפותזה כיום היא שהפלאק נוצר עקב תגובה של האינטימה לנזק (‪ - )response to injury‬זה תהליך דלקתי כרוני‬ ‫שמופיע באינטימה כתוצאה מגירוי של המקרופאגים שבלעו ‪.oxidized LDL‬‬ ‫‪ 1‬ב‪ 20% -‬מהאירועים הקרדיווסקולריים לא מוצאים אצל החולים אף גורם סיכון מאלו שפורטו לעיל‪ .‬התברר שיש גורמים‬ ‫אחרים שעושים גירוי כרוני של האנדותל‬ ‫התהליך‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫‪.4‬‬ ‫‪.5‬‬ ‫‪.6‬‬ ‫‪.7‬‬ ‫‪.8‬‬ ‫‪.9‬‬ ‫האנדותל חשוף לגירויים כרוניים מכל הסוגים שתיארנו‪ :‬טוקסינים‪ ,‬ווירוסים‪,‬‬ ‫חיידקים‪ ,‬סטרס המודינמי (זרימה טורבולנטית באזורי פיצול עורקי)‪ ,‬או אאורטה‬ ‫בטנית שגם תחת סטרס המודינמי חזק כי בכל סיסטולה העורק שצמוד לעמ"ש‬ ‫מקבל מכה)‪.‬‬ ‫כתוצאה מכל אלו נגרם שינוי פונקציונאלי באנדותל (לא מורפולוגי) שנקרא‬ ‫‪ = Endothelial Dysfunction‬עלייה בחדירות האנדותל‪:‬‬ ‫השומנים שנמצאים בזרם הדם חודרים מתחת לאנדותל‪.‬‬ ‫‪.i‬‬ ‫חשיפה של ‪ adhesion molecules‬ללויקוציטים ולמונוציטים שחודרים‬ ‫‪.ii‬‬ ‫מתחת לאנדותל‪ ,‬שם הם מתמיינים למקרופאגים ובולעים את השומן‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ LDL‬הזה עבר חמצון‪ ,‬זה לא שומן רגיל‪.‬‬ ‫אדהזיה של טסיות‪.‬‬ ‫‪.iii‬‬ ‫המקרופאג שבלע את השומן עובר גירוי ומשחרר ציטוקינים שגורמים לתאי‬ ‫שריר חלק מהמדיה לנדוד לאינטימה‪.‬‬ ‫התאים הללו מתרבים ומתחילים לסנתז ‪ ,ECM‬בעיקר סיבי קולגן‪.‬‬ ‫השומן נבלע לא רק ע"י המקרופאגים אלא גם ע"י תאי השריר‪.‬‬ ‫בנוסף מגיעים גם לימפוציטים והפלאק הזה לאט לאט גדל‪.‬‬ ‫כל הזמן הפלאק מצופה באנדותל ודוחף אותו מעלה לתוך הלומן‪.‬‬ ‫באופן רגיל‪ ,‬אין היקשרות של לויקוציטים לאנדותל‪ .‬הדיספונקציה של האנדותל עקב‬ ‫הנזק הכרוני גורמת לביטוי של מולקולות אדהזיה ללויקוציטים‪ ,‬על רקע גירוי‬ ‫והפרעות המודינמיות‪ .‬ה‪ LDL-‬המחומצן נבלע ע"י מקרופאגים‪ ,‬הוא טוקסי לאנדותל‬ ‫ולשריר חלק‪ ,‬הוא כמוטקטי למונוציטים‪ ,‬מושך אותם לאזור‪ .‬גורם לשחרור פקטורי‬ ‫גדילה וציטוקינים ומונע נדידת מקרופאגים מהאזור‪ .‬השומן הזה מגביל מוטיליות של‬ ‫מקרופאגים והוא אימונוגני כשלעצמו‪.‬‬ ‫הפרוליפרציה של שריר חלק לאזור הופכת את ה‪ fatty streak-‬המוקדם לפלאק‬ ‫בוגר ופיברוטי יותר‪.‬‬ ‫מבנה הפלאק האתרומטוטי‬ ‫‪ ‬בליטה צהובה מצופת אנדותל‪ ,‬מתחת לאנדותל יש "כיפה" פיברוטית שמכילה תאי‬ ‫שריר חלק וקולגן‪ ,‬וכל העסק הזה סוגר על מרכז רך נקרוטי ושומני שמכיל כולסטרול‬ ‫ושומן ‪.intra & extra cellular‬‬ ‫מורפולוגיה של אתרוסקלרוזיס בעורקים‬ ‫‪ ‬השינויים המורפולגיים קורים בהדרגה‪.‬‬ ‫‪ ‬מתחיל מ‪ ,fatty dot/streak-‬פס צהוב על שטח העורקים‪ .‬הוא שקוע‪ ,‬לא מורם ולא‬ ‫מפריע לזרימה‪.‬‬ ‫‪ ‬שלב ביניים = ‪.fibrofatty lesion‬‬ ‫‪ ‬שלב סופי = פלאק אתרומטוטי קלאסי שמופיע בעשור השישי בחיים‪ .‬המבנה וההרכב של הפלאק הוא דינמי ומשתנה‬ ‫כל הזמן‪ .‬לבסוף‪ ,‬יש פלאקים מסובכים‪.‬‬ ‫סוגי פלאק‬ ‫‪Fatty dot/streak .1‬‬ ‫‪ .a‬נקודות או פס צהוב בדופן העורק‪ ,‬לא מפריע לזרימה‪.‬‬ ‫‪ .b‬מופיעים כבר בגילאי שנה‪.10 ,‬‬ ‫‪ .c‬רואים אנדותל ומתחתיו מקרופאגים שבלעו שומן ונקראים ‪ foam cells‬ולימפוציטים‪.‬‬ ‫‪ .d‬לא כל ‪ fatty streak‬יתפתח לפלאק‪ ,‬דבר כזה יכול לעבור רגרסיה‪.‬‬ ‫‪ - Fibrous Fatty Plaque .2‬ממשיכים להצטבר ליפידים‪ ,‬יש נדידת תאי שריר חלק‪.‬‬ ‫‪ .3‬פלאק קלאסי ‪ -‬מרכז נקרוטי שמכיל שומן‪ ,‬יש גבישי כולסטרול‪ ,‬יש תאי קצף‪ ,‬יש לימפוציטים‪ .‬מעל‪ ,‬יש כיפה פיברוטית‪,‬‬ ‫ומעליה אנדותל‪.‬‬ ‫‪ .a‬ב‪ 2-‬קצוות הפלאק יש ריבוי של כלי דם‪.‬‬ ‫‪ .b‬הפלאק מורכב מתאים‪ ,‬מ‪ ECM-‬ומשומן הן בתוך התאים והן מחוצה להם‪ .‬מדובר בתאי שריר חלק‪,‬‬ ‫מקרופאגים‪ ,‬לימפוציטים‪ ,‬לויקוציטים אחרים‪ .‬החומר החוץ צאי הוא קולגן‪ ,‬אלסטין ופרוטאוגילקנים‪ ,‬יש גם‬ ‫גבישי כולסטרול‪ .‬המשקל היחסי של כל המרכיבים יכול להשתנות‪ .‬הוא בולט פנימה לעורק אבל הוא חלק‪,‬‬ ‫מכוסה באנדותל‪.‬‬ ‫‪ .c‬הפלאקים מופיעים באאורטה הבטנית‪ ,‬סביב הפתחים‪/‬התפצלויות (‪ )ostia‬של עורקים קורונריים‪ ,‬בקרוטיד‪,‬‬ ‫בעורקים הפמורליים והפופליטאליים‪ ,‬באאורטה התורקית‪ ,‬בעורקים הקורונריים עצמם ובעורקי המוח‪ ,‬אזורים‬ ‫עם סטרס המודינמי‪.‬‬ ‫‪ - Complicated Plaque .4‬הרס של האנדותל ותרומבוס שנוצר עליו‪ .‬זה פלאק שעבר התכייבות‪ ,‬שחיקה ועליו נוצר‬ ‫קריש דם‪.‬‬ ‫זהו עורק קורונרי‪ ,‬משמאל ניתן לראות שלב‬ ‫מוקדם בתהליך‪.fatty streak ,‬‬ ‫מבחינת סימפטומים‪ ,‬רוב התהליך הוא שקט‪,‬‬ ‫נדרשת חסימה שגדולה מ‪ 75%-‬מחלל העורק‬ ‫לפני שמתחילים להרגיש משהו‪ .‬זהו שלב‬ ‫פרה‪-‬קליני התחלתי‪.‬‬ ‫כאשר יש חסימה של מעל ‪ 75%‬בעורק‪,‬‬ ‫פוחתת זרימת הדם לאיבר והתוצאה היא‬ ‫אטרופיה שלו‪. .‬‬ ‫סיבוכי הפלאקים‬ ‫‪ .1‬קרע בפלאק האתרומטוטי‪ ,‬התכייבות או שחיקה שלו‪.‬‬ ‫‪ - Atheroembolysm .2‬חסימה של העורק עקב היווצרות פלאק‪ .‬יש תרומבוס מוראלי‪ .‬גם התרומבוס יכול להשתחרר‬ ‫וליצור תסחיף‪.‬‬ ‫‪ .3‬לחלופין‪ ,‬יכול להיווצר דימום לתוך הפלאק שמגדיל את נפחו וגורם לאיסכמיה‪.‬‬ ‫‪ .4‬אם יש קרע בפלאק התוכן הנקרוטי משתחרר לדם וגורם לתסחיף כולסטרול (‪ .)cholesterol embolus‬זה יכול‬ ‫לגרום לחסימה בעורקים שונים‪ ,‬תלוי במקום‪ .‬הוא יכול לגרום לשטף דם ולנקרוזיס‪.‬‬ ‫‪ .5‬פלאקים אתרומטוטיים באאורטה הבטנית גורמים להרס של הסיבים ושל הדופן וכתוצאה היווצרות מפרצת‬ ‫(‪ )aneurysm‬באאורטה‪ .‬זו התרחבות שיכולה להיקרע ולגרום לשטף דם‪.‬‬ ‫האם המחלה ניתנת למניעה‬ ‫קשה למנוע אותה כי צריך להתחיל כמה שיותר מוקדם ולשמור על אורח חיים בריא ‪ -‬להימנע מגורמי הסיכון ברי השליטה‪ :‬לא‬ ‫לעשן‪ ,‬לקיים פעילות גופנית ולאכול בריא‪.‬‬ ‫מחלות אתרוסקלרוטיות סימפטומטיות יהיו עקב חסימה באיברים‪ :‬לב‪ ,‬גפיים תחתונות‪ ,‬אאורטה‪ ,‬מוח‪ ,‬כליות‪ ,‬מעי דק‪:‬‬ ‫‪ ‬במחלת לב ‪ -‬הסימפטומים הם של ‪ - angina pectoris‬כאב במאמץ‪ ,‬או של אוטם בשריר הלב שמופיע בפתאומיות כאשר‬ ‫נוצר תרומבוס על הפלאק‪.‬‬ ‫‪ - Intermittent claudication ‬כאב בגפיים בעת הליכה שמופיע כאשר יש חסימה בעורקי הגפיים‪ ,‬בפמורלי או ב‪-‬‬ ‫‪ .popliteal‬אין התאמה בין דרישת השריר לחמצן לבין אספקת הדם ולכן יש כאב ואיסכמיה‪.‬‬ ‫‪ ‬גנגרנה בגפיים התחתונות ‪ -‬בעיקר אצל אנשים סוכרתיים (גנגרנה היא נמק קואגולטיבי שעליו התלבש זיהום בקטריאלי)‪.‬‬ ‫‪CVA ‬‬ ‫‪ ‬מפרצת באאורטה‪.‬‬ ‫‪ ‬נמק במעיים = גנגרנה כי גם שם יש שפע של חיידקים‬ ‫מידת הנזק תלויה ב‬ ‫‪ ‬גודל העורק הנחסם‪,‬‬ ‫‪ ‬יציבות הפלאק (יציב או לא)‪,‬‬ ‫‪ ‬האם יש הרס וניוון של דופן העורק (רלוונטי בעיקר לאאורטה)‪ .‬האאורטה עומדת בלחץ רב‪ ,‬אם הדופן נחלשת תיווצר‬ ‫מפרצת‪.‬‬ ‫תוצאות‬ ‫‪ ‬היצרות עורקית ‪ <-‬התוצאה תהיה איסכמיה לרקמות‪.‬‬ ‫‪ ‬היחלשות דופן ‪ <-‬תוביל למפרצת‪.‬‬ ‫‪ ‬אם על פלאק יציב מופיע תרומבוס זה יכול להוביל לאוטם או לאמבוליזציה‪ .‬אם הפלאק נקרע‪ ,‬נוצר תסחיף כולסטרול‬ ‫(‪ .) cholesterol embolus‬אם הדופן עובר הסתיידות הוא מאבד את גמישותו ולחץ הדם הסיסטמי עולה כתוצאה‪.‬‬ ‫‪ 70% ‬חסימה הוא סף הסטנוזיס הקריטי מעליו מתחילים להופיע סימפטומים קליניים‪ .‬ברגע שיש היצרות עקב פלאק שבולט‬ ‫ללומן‪ ,‬ההיצרות גורמת להאצת הזרימה בעורק ולזרימה טורבולנטית‪.‬‬ ‫שינויים חריפים בפלאק אתרומטוטי‬ ‫‪ ‬קרע בפלאק ‪ -‬גורם לתרומבוזיס ול‪ emboli-‬כאמור‪.‬‬ ‫‪ - Erosion ‬לזיה שטחית‪ ,‬או התכייבות ‪ -‬לזיה יותר עמוקה‪ .‬שתיהן מובילות לחשיפת מולקולות כגון קולגן למשל‬ ‫שמשפעלות את מע' הקרישה‪ ,‬ונוצר תרומבוס‪.‬‬ ‫‪ ‬שטף דם בתוך הפלאק שמגדיל אותו מאוד באופן פתאומי‪.‬‬ ‫אילו פלאקים מועדים יותר לקריעה ‪ -‬מי יציב ומי לא?‬ ‫‪ ‬פלאק פגיע‪/‬לא יציב ‪ -‬המרכז הליפידי הנקרוטי שלו גדול‪ ,‬הכיפה הפיברוטית דקה‪ .‬הפלאק מכיל הרבה תאי דלקת‪,‬‬ ‫מקרופאגים ולימפוציטים הקולגן קריטי ליציבות הפלאק‪ .‬יש דגרדציה של הקולגן שייצרו תאי השריר החלק ע"י אנזים הקרוי‬ ‫‪ ,Matrix Metalloproteinase‬אנזים אותו מייצרים מקרופאגים‪ .‬אם יש בפלאק הרבה מקרופאגים‪ ,‬יש כמות גדולה של‬ ‫אנזים זה שמפרק את הקולגן ולכן הכיפה הסיבית דקה והפלאק לא יציב‪.‬‬ ‫‪ ‬פלאק יציב ‪ -‬המרכז הליפידי הנקרוטי קטן יחסית‪ ,‬הכיפה הפיברוטית עבה ויש מעט תאי דלקת‪ .‬הכיפה הפיברוטית כזכור‬ ‫בנויה מסיבי שריר חלק שייצרו סיבי קולגן‪.‬‬ ‫סטטינים בין היתר לא רק מורידים את רמת הליפידים בדם אלא גם מקטינים את כמות תאי הדלקת בפלאק הקיים‬ ‫וכך הופכים אותו ליציב יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬ישנם גורמים אקסטרינסיים שיכולים להשפיע על קריעת הפלאק ‪ -‬עלייה בלחץ דם‪ ,‬תרומבוזיס או ווזוקונסטריקציה באזור‪.‬‬ ‫תוצאות האתרוסקלרוזיס לפי איבר‬ ‫‪ ‬באאורטה ‪ -‬הפלאק האתרומטוטי יוצר ‪ ,aneurysm‬מפרצת‪ .‬עליה בד"כ נוצרים תרומבים והרבה תסחיפים מגיעים‬ ‫לאיברים‪.‬‬ ‫‪ ‬אתרוסקלרוזיס בקרוטיד ‪ -‬גורם לאטרופיה של המוח ואח"כ נמק ‪ ,liquefactive‬כלומר ‪.CVA‬‬ ‫‪ - celiac and mesenteric arteries ‬ייפגעו הקיבה והמעי הדק והגס‪ ,‬תלוי איזה עורק בדיוק נפגע (צליאק ‪ -‬קיבה‪,‬‬ ‫‪ - SMA‬מעי דק ותחילת המעי הגס‪ - IMA ,‬חצי שני של מעי גס)‪.‬‬ ‫‪ ‬פגיעה בעורקי הכליה ‪ -‬הכליה הופכת להיות אטרופית‪ ,‬זה מוביל ל‪ nephrosclerosis-‬ולכשל כלייתי הדרגתי‪ ,‬כמו גם‬ ‫ליתר ל"ד בגלל הפגיעה במנגנוני וויסות לחץ הדם (הכליה רואה כל הזמן לחץ דם נמוך)‪.‬‬ ‫מחלות לב איסכמיות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגרמות עקב אתרוסקלרוזיס בעורקים הכליליים‪.‬‬ ‫ל‪ 1/3-‬מהחולים יש רק אתרוסקלרוזיס בעורקים הכליליים‪ ,‬אבל לרוב החולים יש אתרוסקלרוזיס גם במקומות נוספים‬ ‫(בפריפריה או במוח)‪.‬‬ ‫סיבה מאוד שכיחה לאי ספיקת לב‪.‬‬ ‫הפלאק נמצא בד"כ ס"מ‪-‬שניים מפיצול העורקים‪( .‬בעורקים הכליליים האינטרמוראליים שחודרים לתוך השריר אנחנו לא‬ ‫מוצאים פלאקים)‪.‬‬ ‫זרימת הדם בעורקים הכליליים היא מהאפיקרד פנימה‪ ,‬אל עבר האנדוקרד ‪ <-‬האזור ה‪ sub-endocardial-‬של שריר הלב‬ ‫הכי רגיש לאיסכמיה‪ ,‬בשל תבנית זרימה זו‪ .‬המיוקרד שצמוד לאנדוקרד יכול לקבל מעט חמצן בדיפוזיה‪ ,‬אבל אם‬ ‫האנדוקרד עבה ופיברוטי גם זה לא יעבוד‪.‬‬ ‫איסכמיה של שריר הלב‬ ‫‪ ‬מוגדרת כחוסר התאמה בין אספקת הדם לשריר הלב‪ ,‬לבין צריכת החמצן של השריר‪:‬‬ ‫‪ o‬האספקה לא עומדת בדרישה‪ ,‬כיוון שיש חסימה בעורק כלילי‪.‬‬ ‫‪ o‬הבעיה איננה רק של אספקה של חמצן וגלוקוז‪ ,‬אלא גם עקב היעדר פינוי מטבוליטים באזור‪.‬‬ ‫‪ ‬איסכמיה בלב יכולה להיות סימפטומטית ‪( Angina Pectoris -‬כאבים)‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬סימנים באק"ג‪.‬‬ ‫‪ ‬איסכמיה (למרבה הצער) יכולה להיות גם ‪ ,silent‬חסרת סימפטומים‪ .‬בד"כ זה קורה אצל נשים‪ .‬מגלים את האיסכמיה רק‬ ‫כשכבר יש אוטם מלא בשריר הלב‪.‬‬ ‫‪ ‬אם האיסכמיה ממושכת וקשה‪ ,‬המיוציט ימות ‪.coagulative necrosis -‬‬ ‫‪ ‬אם האיסכמיה אינה ממושכת וקשה די הצורך לגרום מוות‪ ,‬המיוציט יעבור שינויים הפיכים‪ :‬התא עובר אדפטציה למצב‬ ‫החדש‪ ,‬ועובר אטרופיה‪ .‬השינוי הרוורסיבילי מתבטא בווקואוליזציה‪ ,‬התא מכיל ווקואולות וזה סימן לכך שהיתה איסכמיה‬ ‫לבבית‪ .‬זה שינוי הפיך‪ .‬שינויים לא הפיכים מתחילים כאשר שלמות הממברנה התאית נפגעת ואז התא יעבור אפופטוזיס‪.‬‬ ‫גורמים לאיסכמיה לבבית‬ ‫‪ 90% ‬מהמקרים הם על רקע אתרוסקלרוזיס‪ ,‬פלאק שעליו עלול להתלבש תרומבוס‪ .‬יש גם מצבים אחרים שיכולים לגרום‬ ‫לאיסכמיה‪:‬‬ ‫‪ o‬סטנוזיס של פתחי העורקים הקורונריים‪.‬‬ ‫‪ o‬תסחיף שמקורו אנדוקרדיטיס או תרומבוס מוראלי בחדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ o‬שוק המורגי שפוגע בפרפוזיה‪.‬‬ ‫‪ o‬אנמיה שמונעת אספקת חמצן מתאימה‪.‬‬ ‫סינדרומים קליניים של מחלת לב איסכמית‬ ‫‪ - Myocardial Infarct .1‬חסימה ומוות של חלק משריר הלב‪.‬‬ ‫‪ - Angina Pectoris .2‬פער בין דרישות החמצן של השריר לאספקת הדם בעת מאמץ (‪ )typical‬או גם במנוחה (‪.)unstable‬‬ ‫‪.Chronic Ischemic Heart Disease .3‬‬ ‫‪.Sudden Cardiac Death .4‬‬ ‫אם החסימה בעורקים מתפתחת לאט‪ ,‬יש זמן להתפתחות של סירקולציה קולטרלית‪ ,‬כלי דם חדשים שיכולים לעקוף את‬ ‫החסימה‪.‬‬ ‫רמות חסימה של עורקים קורונריים והשפעתן‬ ‫הקשר בין מידת חסימת העורק לסינדרום הקליני שיופיע‪:‬‬ ‫‪ ‬בחסימה קבועה של ‪ ,70%‬יש כאבים בעת מאמץ‪ .‬זו‬ ‫אנגינה פקטוריס טיפוסית‪.‬‬ ‫‪ ‬בהמשך‪ ,‬הפלאק עלול לעבור סיבוכים‪ ,‬שחיקה והתכייבות‬ ‫כך שנוצר תרומבוס‪ ,‬שיכול להיות קטן ולחסום חלקית את‬ ‫חלל העורק‪ .‬בשלב זה מופיעה ‪ ,unstable angina‬או ‪,MI‬‬ ‫או מוות פתאומי מהפרעות קצב‪.‬‬ ‫‪ ‬אם התרומבוס חוסם באופן מלא את חלל העורק‪ ,‬יופיע ‪MI‬‬ ‫או מוות פתאומי‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש חסימה מאוד קשה של מעל ‪ 90%‬עקב פלאק‪,‬‬ ‫נקבל מחלת לב איסכמית כרונית‪ .‬זה מצב בו הפלאק גדל‬ ‫במשך הזמן ולא עקב תרומבוס‪ ,‬זה לא מצב אקוטי אלא‬ ‫כרוני‪.‬‬ ‫הסיכון להתפתחות מחלת לב תלוי במספר העורקים‬ ‫החסומים‪ ,‬בדיסטריבוציה של אספקת הדם של העורק‬ ‫החסום ובדרגת חסימתו‬ ‫‪ ‬חסימה של עד ‪ 25%‬היא אסימפטומטית לחלוטין ושכיחה‪,‬‬ ‫‪ 25%-50% ‬זה שלב אסימפטומטי ופחות נפוץ‪.‬‬ ‫‪ ‬בחסימה של ‪ 50%-75%‬כבר יכולה להתחיל להופיע‬ ‫אנגינה קלאסית ומעל ‪ 75%‬כבר תופיע אנגינה לא יציבה‬ ‫‪ MI‬ועלול להיווצר תרומבוס‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות ווזודילטטוריות יכולות לשפר את הזרימה באזור החסימה אם הפלאק ממוקם באזור אחד ובולט לחלל‪ .‬אם הפלאק‬ ‫הוא קונצנטרי ומקיף את כל הדופן‪ ,‬תרופות ווזודילטטוריות לא יעזרו להרחיבו‪.‬‬ ‫‪Angina Pectoris‬‬ ‫מופיעה כאשר יש אתרוסקלרוזיס בעורקים הכליליים‪ ,‬החסימה היא מ‪ 75%-‬ומעלה‪.‬‬ ‫‪ .1‬אנגינה טיפוסית‪/‬יציבה ‪ -‬מופיעה במאמץ פיזי ובמנוחה הכאב חולף‪ .‬אספקת הדם ללב מספיקה לדרישות השריר במנוחה‬ ‫אך לא לדרישות המוגברות במאמץ‪ .‬תרופות משפיעות עליה‪ .‬הסימפטומים הם כאב בבית החזה‪ ,‬בצוואר‪ ,‬ברום הבטן‪.‬‬ ‫לנשים אין סימפטומים קלאסיים‪ ,‬לרוב נשים יחושו קשיי נשימה (דיספנאה) בלבד‪ .‬הפלאק האתרומטוטי אינו מורכב במצב‬ ‫זה‪.‬‬ ‫‪ - Prinzmetal's Angina .2‬וואריאנט של אנגינה שמופיע בשינה או במנוחה‪ .‬הסיבה היא ווזוספאזם‪ ,‬התכווצות של‬ ‫העורקים‪ .‬תרופות משפיעות על סוג זה היטב‪.‬‬ ‫‪ - Unstable (crescendo) Angina .3‬כאב ממושך שלא חולף במנוחה‪ .‬קרויה גם ‪ .pre-infarction angina‬יש שינוי חריף‬ ‫(‪ ) erosion/ulceration‬בפלאק האתרומטוטי‪ ,‬יש תרומבוס שחוסם חלקית את העורק‪ .‬תרופות להרחבת כלי דם לא ישפרו‬ ‫את המצב‪ ,‬והמצב עלול להתקדם לאוטם מלא‪.‬‬ ‫פלאק יכול לגרום למחלת לב איסכמית כרונית כאשר יש איסכמיה‬ ‫ממושכת ללא שינויים אקוטיים בפלאק‪ .‬האיסכמיה גם יכולה לגרום‬ ‫למוות פתאומי‪.‬‬ ‫אם יש שינוי אקוטי בפלאק כגון תרומבוזיס‪ ,‬עלול להיווצר ‪ MI‬ומוות‬ ‫פתאומי‬ ‫אם האוטם קטן הוא יכול להירפא‪ .‬אם האירועים חוזרים‪ ,‬נוצר‬ ‫פיברוזיס של שריר הלב‪ ,‬התרחבותו ואי ספיקת לב‪ .‬גם הללו עלולים‬ ‫להוביל למוות פתאומי מהפרעות קצב‪.‬‬ ‫אם האוטם נרחב‪ ,‬עלול להיגרם מוות לבבי‪.‬‬ ‫‪Chronic Ischemic Heart Disease‬‬ ‫‪ ‬חסימה קבועה בעורק קורונרי‪ ,‬היצרות ואוטמים קטנים שנרפאו‪.‬‬ ‫‪ ‬יש צלקות בשריר הלב‪.‬‬ ‫‪ ‬החדר השמאלי מתרחב ופיברוטי ‪.dilated cardiomyopathy -‬‬ ‫‪ ‬מצב שמוביל לאי ספיקת לב‪.‬‬ ‫‪ ‬יש היפרטרופיה ודילטציה של חדר שמאל עקב הצלקות המרובות‪.‬‬ ‫‪ ‬האנדוקרד פיברוטי‪ ,‬ועמוק לו יש תאי שריר עם ווקואולות בגלל האיסכמיה הנמשכת‪ .‬במשטח היסטופתולוגי אפשר לראות‬ ‫צברים של רקמה צלקתית פיברוטית בין סיבי שריר הלב‪ .‬אלו אינם אזורים פונקציונאליים והם מתרחבים בשל הלחצים‬ ‫שפועלים על קיר הלב ‪ <-‬מכאן נובעת התרחבות הלב ‪ <-‬עלול להגיע עד כדי מפרצת בחדר!‬ ‫‪ ‬יש המון צלקות קטנות כאלה שפוגמות בדופן וזה השורש למצב‪.‬‬ ‫‪ ‬הווקואוליזציה הנרחבת ב‪ subendocard-‬היא ביטוי מורפולוגי לאיסכמיה כרונית חמורה‪ ,‬אך זה שינוי הפיך‪ .‬בנוסף ניתן‬ ‫לראות שהסיבים הללו מכילים גרעינים מאוד גדולים‪ ,‬מה שמעיד על היפרטרופיה שלהם‪.‬‬ ‫סוגי פיברוזיס בלב‬ ‫‪ - Replacement Fibrosis ‬צלקת שנוצרה לריפוי אזור נקרוטי שהפרנכימה בו מתה‪.‬‬ ‫‪ - Interstitial Fibrosis ‬פיברוזיס בין סיבי שריר‪.‬‬ ‫‪Sudden Cardiac Death‬‬ ‫‪ ‬מוות בלתי צפוי שמופיע ללא סימפטומים או שעות ספורות לאחר הופעת הסימפטומים‪.‬‬ ‫‪ ‬הסיבה היא הופעת הפרעות קצב קטלניות‪.‬‬ ‫‪ ‬עקרונית‪ ,‬כל מצב של איסכמיה לבבית או הצטלקות של שריר הלב עלולה להוביל להתפתחות הפרעות קצב קטלניות‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכנו גם סיבות שאינן עקב אתרוסקלרוזיס למוות פתאומי לבבי‪:‬‬ ‫‪Aortic valve stenosis o‬‬ ‫‪ - Myocarditis o‬דלקת בשריר הלב‬ ‫‪ o‬היפרטרופיה של המיוקרד‬ ‫‪ ‬יש אריתמיות תורשתיות מיוחדות שמקושרות עם סיכון מוגבר ל‪ ,SCD-‬אלו בעיות גנטיות שנובעות מפגמים בגנים‬ ‫שמקודדים לתעלות יונים בלב (נתרן‪ ,‬אשלגן‪ ,‬סידן)‪ .‬דוגמה לכך היא ‪.long Q-T syndrome‬‬ ‫מה גורם לכך‬ ‫‪ ‬אתרוסקלרוזיס קשה מאוד‪ ,‬פלאק מעל ‪ 90%‬או שינוי חריף בפלאק קטן יותר עם יצירת תרומבוס‪.‬‬ ‫‪ 40% ‬מהחולים הללו החלימו מ‪ ,MI-‬יש להם צלקות בשריר הלב שגורמות לבעיות הולכה‪.‬‬ ‫‪ ‬גם בחתכים מלב כזה נראה את הווקואוליזציה האינדיקטיבית לאיסכמיה בסאבאנדוקרד‪.‬‬ ‫‪Cardiac Syndrome X‬‬ ‫‪ ‬מחלה של העורקים הקטנים ולא של עורקים בינוניים‪.‬‬ ‫‪ ‬הפגיעה היא בעורקים הקטנים האינטרמורליים שחודרים לשריר והאתיולוגיה שונה ‪ -‬אין כאן אתרוסקלרוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬מה כן קורה‪ :‬באופן נורמלי‪ ,‬כאשר יש צורך בזרימת דם מוגברת ללב‪ ,‬כלי הדם הקטנים מתרחבים‪.‬‬ ‫‪ o‬בתסמונת זו‪ ,‬כלי הדם הללו מתכווצים במקום להתרחב‪ ,‬ואז מופיע כאב איסכמי דמוי אנגינה פקטוריס‪.‬‬ ‫‪ o‬כל העורקים הקורונריים תקינים במצב זה‪ ,‬אין בהם פלאק והבעיה לא בהם‪.‬‬ ‫‪ o‬ההתכווצויות הללו יכולים לגרום ל‪ ,micro MI-‬פיברוזיס ו‪ chronic ischemic heart disease-‬ואי ספיקת לב‪.‬‬ ‫‪ o‬הסיבה לכך לא ידועה‪ ,‬רואים את זה בד"כ אצל נשים מעל גיל ‪.40‬‬ ‫אוטם בשריר הלב‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫אחד מהסינדרומים הקליניים של מחלת הלב האיסכמית עליהם דיברנו בשיעור שעבר‪.‬‬ ‫‪ Myocardial Infarction‬הוא נמק של חלק משריר הלב כתוצאה מחסימה טוטאלית בעורק קורונרי‪ ,‬ובאזור‬ ‫שדיסטאלי לחסימה השריר עובר נמק‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ ‬בארה"ב‪ 1.5 ,‬מיליון איש סובלים מאוטם בשנה‪ 250,000 ,‬מהם מתים לפני ההגעה לבי"ח‪ .‬שכיחות המצב עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫‪ 10% ‬ממקרי האוטם מופיעים מתחת לגיל ‪ 40‬בעיקר אצל גברים‪ 45% ,‬מתחת לגיל ‪.65‬‬ ‫‪ ‬נשים לאחר מנופאוזה גם מפתחות מקרי אוטם בשכיחות גבוהה ‪ -‬גורם המוות מס' אחת בקרב נשים בגילאי ‪.70-80‬‬ ‫‪ ‬גורמי הסיכון זהים למה שלמדנו באתרוסקלרוזיס‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬ב‪ 90%-‬מהחולים עם אוטם בשריר הלב יש חסימה של עורק קורונרי ע"י פלאק אתרומטוטי שעבר שינוי אקוטי‪:‬‬ ‫‪.erosion, ulceration, rupture, fissuring, hemorrhage‬‬ ‫כתוצאה מהשינויים הללו נוצר תרומבוס על הפלאק שחוסם טוטאלית את העורק‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 10%-‬מהמקרים אין חסימה עורקית אלא סיבות אחרות‪:‬‬ ‫‪ o‬שימוש בקוקאין שגורם לאגרגציית טסיות על האנדותל ‪ +‬ווזוספזם‪.‬‬ ‫‪ o‬תסחיפים שמקורם יכול להיות ווגטציות על האנדוקרד (אנדוקרדיטיס) או מחדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ o‬ווסקוליטיס‪ ,‬דלקות בדופן העורק‪.‬‬ ‫‪ o‬הלם מסיבי (אובדן דם)‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬לומן צר של עורק קורונרי‪ ,‬חסום ע"י פלאק ‪ +‬תרומבוס‪.‬‬ ‫‪ ‬המיוקרדיום מגיב לאיסכמיה בדרכים שונות ‪ -‬זה תלוי בחומרת האיסכמיה ובמשכה‪:‬‬ ‫שלבי התהליך‬ ‫‪ .1‬ירידה ביצירת ‪.ATP‬‬ ‫‪ .2‬זה משפיע על משאבת נתרן‪-‬אשלגן‪ :‬נתרן מצטבר בתאים והתאים מתנפחים והופכים בצקתיים‪ ,‬האברונים מתנפחים‪.‬‬ ‫‪ .3‬חומצה לקטית מצטברת בתוך התאים ‪ pH <-‬התא יורד‪.‬‬ ‫‪ ‬החומציות הורסת את הממברנה של הליזוזום במשך הזמן וכל האנזימים נשפכים ממנו ומעכלים את התא ואת‬ ‫הממברנות שבו‪.‬‬ ‫‪ .4‬ירידה בסינתזת חלבונים‬ ‫‪ .5‬הצטברות שומן התא‪.‬‬ ‫‪ .6‬כל עוד ממברנת התא שלמה‪ ,‬השינויים הפיכים‪ .‬ברגע שיש פגיעה בממברנת התא‪ ,‬גורלו נחרץ‪.‬‬ ‫זמנים‬ ‫‪ ‬מיוקרדיום יכול לשרוד כ‪ 40-‬דקות של איסכמיה‪ ,‬אחרי כן יש שינויים בלתי הפיכים‪.‬‬ ‫‪ ‬דקות ‪ -‬מבחינה פונקציונאלית‪ ,‬השריר מאבד את הקונטרקטיליות שלו באזור‪.‬‬ ‫‪ ‬שעה ‪ -‬הסטרומה והקפילרות גם הם נפגעים‪ .‬החלק הסאב אנדוקרדיאלי הכי רגיש לאיסכמיה‪ ,‬שם מתחיל הנמק‬ ‫שמתקדם החוצה כלפי האפיקרד‪.‬‬ ‫מיקום האוטם‪ ,‬גודלו ושינויים מורפולוגיים ספציפיים תלויים בעורק בו נמצאת החסימה (כל עורק קורונרי מספק דם לאזור לבבי‬ ‫מוגדר); בחומרת החסימה ובמשכה; בשאלה האם יש כלי דם קולטרליים; בשאלה האם יש ספזם של העורקים‪ ,‬ובפקטורים‬ ‫אחרים ‪ -‬הפרעות קצב‪ ,‬לחץ דם גבוה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫אם החסימה בגובה רב בעורק הקורונרי (אזור פרוקסימאלי)‪ ,‬האוטם יהיה נרחב‪.‬‬ ‫אם החסימה בעורק היא במיקום נמוך‪/‬דיסטאלי יותר‪ ,‬האוטם יהיה פחות נרחב‪.‬‬ ‫כלי דם קולטרליים מתפתחים כאשר החסימה היא הדרגתית‪ .‬יש איסכמיה שמעודדת צמיחת כלי דם חדשים‪.‬‬ ‫סיווג מורפולוגי‬ ‫‪ ‬נמק ‪ – transmural‬כשהנמק ממלא את כל עובי הקיר מהאנדוקרד עד לאפיקרד‪ .‬יש תרומבוס‪ ,‬שינוי חריף בפלאק‪,‬‬ ‫שחוסם עורק קורונרי וגורם לכך‪ .‬לא רק השריר נפגע במצב זה‪ ,‬אלא גם האנדוקרד נפגע‪ .‬האנדותל שמצפה את פנים הלב‬ ‫נפגע‪ ,‬וכשיש פגיעה באנדותל נוצר תרומבוס מוראלי‪.‬‬ ‫‪ - Subendocardial infarction ‬יש נמק רק של המחצית הפנימית של השריר והאנדוקרד‪ ,‬הדופן החיצונית שמורה‪ .‬זה‬ ‫יכול לקרות בהלם וירידה בפרפוזיה‪ ,‬כאשר יש אתרוסקלרוזיס ותרומבוס אבל התרומבוס עובר ליזיס מהיר והפרפוזיה‬ ‫מתחדשת‪ ,‬או שהפלאק האתרומטוטי תופס את כל היקף העורק והוא לא אקסצנטרי‪ ,‬כך שיש היצרות קונצנטרית וירידה‬ ‫באספקת הדם לאזור‪.‬‬ ‫מיקום האוטם לפי כלי הדם החסום (חשוב לזכור)‬ ‫‪ ‬ב‪ 40%-50%-‬מהמקרים יש חסימה ב‪ LAD-‬שמספק דם לדופן הקדמית ולאפקס של הלב‪,‬‬ ‫ול‪ 2/3-‬הקדמי של הספטום‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 30%-40%-‬מהמקרים יש חסימה ב‪ ,right coronary artery-‬זה יגרום לאוטם ב‪1/3-‬‬ ‫האחורי של הספטום‪ ,‬בעלייה ובחדר ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ ,15%-25%-‬ב‪ LCA-‬לפני ההתפצלות ל‪ LAD-‬האוטם יהיה ב‪ 1/3-‬הקדמי של הספטום‬ ‫ובחלק האנטרולטרלי של חדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬חסימה ב‪ left circumflex-‬בלבד תיצור אוטם בדופן השמאלי הלטרלי של חדר שמאל‬ ‫שינויים מאקרוסקופיים ומיקרוסקופיים בשריר הלב‬ ‫‪ ‬זהו נמק קואגולטיבי (קרישתי)‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי נמק קרישתי יש תגובה דלקתית חריפה ואז ריפוי ע"י הצטלקות תוך שבועיים שלושה‪.‬‬ ‫‪ ‬ההצטלקות מופיעה מהפריפריה‪.‬‬ ‫‪ ‬מה שחשוב הוא שב‪ 12-‬השעות הראשונות לאחר האוטם‪ ,‬אין שום שינוי מאקרוסקופי‪ .‬עושים נתיחה לאחר המוות‬ ‫לחולה כזה ולא רואים שום שינוי בעין בלתי מזויינת‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 3-‬הימים הראשונים לאחר האוטם‪ ,‬השריר הופך לצהבהב בצבעו‪.‬‬ ‫‪ 3-10 ‬ימים ‪ -‬יש אזור צהוב ומסביבו פס אדום שהוא הגבול בין השריר הנמקי לתקין‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי ‪ 10-14‬ימים מתחיל הריפוי ומופיע אזור אפור צלקתי‬ ‫‪ ‬אחרי למעלה משבועיים‪-‬שלושה כבר אי אפשר לדעת מתי חל האוטם‪.‬‬ ‫מבחינה היסטולוגית‬ ‫‪ ‬השינויים מתחילים אחרי ‪ 6-12‬שעות‬ ‫‪ o‬נמק קואגולטיבי‪ ,‬אינפילטרציה של נויטרופילים באזור‪.‬‬ ‫‪ o‬נמק קואגולטיבי נראה כך שהשריר אאוזינופילי‪ ,‬הארכיטקטורה הרקמתית שמורה ואין גרעין בסיבי השריר‬ ‫המתים‪.‬‬ ‫‪ ‬בדר"כ עד יום ‪ 3-4‬הסיבים אאוזינופילים ללא גרעין עם תסנין דלקתי‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי כן הגרנולוציטים מוחלפים במאקרופאגים שבולעים את התאים הנקרוטיים והופכים את הרקמה ל‪granulation -‬‬ ‫‪ ,tissue‬רקמת גרעון‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי שבועיים‪ ,‬כל האזור הוא רקמת גרעון ללא סיבי שריר‪ .‬זו רקמה עשירה בכלי דם‪ ,‬מכילה הרבה פיברובלסטים‬ ‫שמייצרים קולגן‪ ,‬הרבה תאי דלקת כרוניית‪ .‬בסופו של דבר נוצרת רקמה פיברוטית דלקתית‪.‬‬ ‫‪ ‬משבוע ‪ ,3-4‬רקמת הגרעון הופכת לרקמת חיבור צלקתית עם מעט כלי דם‪.‬‬ ‫איך בכל זאת אפשר לזהות אוטם טרי מאוד‬ ‫‪ ‬צובעים את החתך ב‪ ,triphenyltetrazolium-‬שמזהה נוכחות של לקטט דהידרוגנאז‪ .‬במקום בו יש את האנזים‪ ,‬יש‬ ‫ריאקציה בין החומרים ונוצר צבע אדום‪ .‬היכן שאין ריאקציה כי השריר מת‪ ,‬האזור לא נצבע‪ ,‬אז אזור האוטם ייראה צהוב‪.‬‬ ‫‪ ‬סיבי הקולגן הולכים ומצטברים באזור עם הפיכת‬ ‫רקמת הגרעון לצלקת פיברוטית‪ ,‬יש פיברוזיס גם של‬ ‫האנדוקרד‪.‬‬ ‫‪ ‬שטף דם כי כלי הדם נפגעים‪,‬‬ ‫‪ ‬צלקת שנקראת ‪.replacement fibrosis‬‬ ‫‪ ‬כל הסיבים מסביב לצלקת עוברים ‪remodeling‬‬ ‫והיפרטרופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬הרקמה הצלקתית לא פונקציונאלית ומתרחבת‪ ,‬היא‬ ‫יכולה להוביל למפרצת בקיר הלב‪.‬‬ ‫‪ 4-10 ‬ימים לאחר האוטם‪ ,‬אפשר לראות אזור צלקתי‪-‬‬ ‫צהוב בספטום‪ ,‬זה אזור צהוב ורך‪ ,‬מסביב יש פס‬ ‫היפרמי ‪ -‬הגבול בין השריר התקין לנקרוטי‪.‬‬ ‫הצלת המיוקרדיום‬ ‫‪ ‬אפשר להציל את המיוקרדיום מהאיסכמיה אם מחזירים את‬ ‫זרימת הדם ב‪ 20-30-‬דקות הראשונות‪.‬‬ ‫‪ ‬זה מאפשר להציל את הסיבים שבשלב של פגיעה תאית‬ ‫הפיכה‪.‬‬ ‫‪ ‬עושים את זה בעזרת מתן תרופות תרומבוליטיות‬ ‫(‪ )plasminogen activator‬או צינתור ופתיחה של העורק‬ ‫החסום ע"י הכנסת סטנט‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים עושים ניתוח מעקפים ‪ -‬עוקפים את החסימה ע"י‬ ‫חיבור כלי דם אחר מסביב‪ .‬את זה צריך לעשות במהירות‬ ‫האפשרית כי אפשר להציל רק את הסיבים בשלב ההפיך‪.‬‬ ‫‪reperfusion‬‬ ‫‪ Reperfusion ‬יכול להקטין את גודל האוטם‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי ‪ ,reperfusion‬המראה המקרוסקופי של אוטם בשריר הלב משתנה‪:‬‬ ‫‪ o‬הקפילרות נפגעו‪ ,‬חידשנו את זרימת הדם לאזור אז יש זרימת דם לאזור והאוטם הופך להמורגי‪.‬‬ ‫‪ ‬אחר כך הנקרוזיס משתנה‪:‬‬ ‫‪ o‬בתאים הנקרוטיים יש ‪ bands‬אאוזינופיליים = ‪ = necrosis with contraction bands‬פסי רוחב‬ ‫אאוזינופיליים‪.‬‬ ‫‪ o‬ממברנת התאים פגועה‪,‬‬ ‫‪ o‬סידן בכמות גדולה נכנס לתאים‬ ‫‪ o‬יש ‪ hypercontracted sarcomeres‬שיוצרים את הפסים הללו‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ 25% ‬ממקרי האוטם קטלניים‪,‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 60%-‬יש סיבוכים‪ :‬הפרעות בקונטרקטיליות‪ ,‬אי ספיקת לב שמאל‪ ,‬הלם קרדיוגני‪ ,‬הפרעות קצב (הסיבוך הכי נפוץ ‪-‬‬ ‫‪.)75%-95%‬‬ ‫‪ ‬בין הימים ‪ 4-10‬כשיש אזור רך וצהוב בנקרוזיס נוצר קרע בלב‪ ,‬זה סיבוך קשה וקטלני‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכן שתיווצר פריקרדיטיס בימים הראשונים בגלל שיש אוטם טרנסמוראלי שפוגע בפריקרד (‪,)fibrinous pericarditis‬‬ ‫‪ ‬אבל הוא יכול להופיע ‪ 3-4‬שבועות אחרי האוטם ‪ ,Dressler's syndrome -‬זו דלקת אוטואימונית‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי זמן יכולה להופיע מפרצת בחדר‪ ,‬שינויים בתפקוד השריר הפפילרי‪ ,‬אי ספיקת לב‪.‬‬ ‫קרע בדופן הלב באזור האוטם‬ ‫‪ ‬הקרע יכול להיות בדופן חדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬אם זה קורה‪ ,‬שק הפריקרד מתמלא בכמות גדולה של דם‪ ,‬הלב נדחס והחולה מת מטמפונדה לבבית‪.‬‬ ‫‪ ‬הקרע יכול להיות בספטום‪ ,‬בשריר הפפילרי‪.‬‬ ‫‪ ‬זה גורם להפרעות במסתמים‪ ,‬למשל ‪.mitral regurgitation‬‬ ‫מפרצת בדופן הלב‬ ‫‪ ‬מופיעה אחרי זמן בגלל היחלשות רקמת הצלקת והתרחבותה‪.‬‬ ‫‪ ‬האזור הצלקתי לא פונקציונאלי‪ ,‬מתרחב ויש ‪ ,aneurysm‬יש סטזיס של הדם ותרומבוס‪ ,‬זה כמובן יוצר תסחיפים‪.‬‬ ‫הפרוגנוזה תלויה בחומרת האוטם‬ ‫‪ ‬אוטם טרנסמוראלי גדול ‪ -‬הלם קרדיוגני‪ ,‬הפרעות קצב‪ ,‬אס"ל‪.‬‬ ‫‪ ‬אוטם טרנסמוראלי בקיר הקדמי ‪ -‬קרע‪ ,‬תרומבוס‪ ,‬מפרצת‪.‬‬ ‫‪ ‬אוטם טרנסמוראלי בקיר האחורי ‪ -‬הפרעות הולכה‪.‬‬ ‫‪ ‬אוטם סאבאנדוקרדיאלי ‪ -‬תרומבי מוראליים‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬יש היפרטרופיה ו‪ remodelling-‬של השריר באזור הסובב את‬ ‫הצלקת וזה גם משפיע על הפרוגנוזה‪.‬‬ ‫בדיקות מעבדה‬ ‫‪ ‬כשתא עובר נמק‪ ,‬האנזימים והחלבונים שבתוכו נשפכים לזרם הדם‪,‬‬ ‫ובהם משתמשים כדי לגלות נזק תאי לבבי‪.‬‬ ‫‪ ‬משתמשים ב‪ troponin-‬שממלא תפקיד בבקרת ההתכווצות‪ ,‬רמתו‬ ‫גבוהה בדם עד ‪ 10‬ימים לאחר האוטם‪.‬‬ ‫מחלות לב מסתמיות‪ ,‬אנדוקרדיטיס זיהומי וקדחת שיגרון – ד"ר קרן מאיר (שיעורים ‪)3-4‬‬ ‫מחלת לב מסתמית‬ ‫‪ - Stenosis‬היצרות‪.‬‬ ‫‪ ‬סטנוזיס של מסתם היא מצב בו המסתם אינו נפתח לגמרי‪ ,‬הזרימה דרכו חסומה‪.‬‬ ‫‪ ‬לפעמים יש מצבים מולדים שמובילים לכך‪ ,‬למשל ‪( congenital bicuspid aortic valve‬שלמסתם יש ‪ 2‬צניפים במקום ‪,)3‬‬ ‫אבל ברוב האנשים הסובלים מסטנוזיס הסיבה היא הסתיידות במסתם‪.‬‬ ‫‪ ‬אם ההיצרות היא במסתם המיטראלי‪ ,‬הדם יצטבר בעלייה שמאל ועלולה להיווצר בצקת ריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬אם ההיצרות במסתם האאורטלי‪ ,‬האדם יחוש חולשה‪ .‬החדר צריך להתמודד עם ‪.pressure overload‬‬ ‫‪ - Regurgitation‬אי ספיקה של המסתם‪ ,‬המסתם לא נסגר לגמרי‪.‬‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים במחלה מסתמית מתקדמת לאנשים יש גם וגם‪.‬‬ ‫‪ ‬יש זרימה לאחור‪ ,‬הזרימה כבר לא חד‪-‬כיוונית‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש ‪ ,mitral incompetence‬דם חוזר לעלייה בעת הסיסטולה ושוב מגיעים לבצקת ריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬אם המסתם האאורטי מצוי באי ספיקה‪ ,‬דם חוזר מהעורק לחדר‪ ,‬החדר מתרחב בגלל ‪.volume overload‬‬ ‫‪ Pressure overload & volume overload ‬מובילים לאי ספיקת לב‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמים‬ ‫‪ o‬למשל ‪ Marfan's‬היא סיבה מובילה לבעיות של אי ספיקה במסתם האאורטלי‪ ,‬יש יותר גורמים ולכן אפשר לחלקם‬ ‫לגורמים שמשפיעים על הצניפים‪ ,‬על הגידים המותחים או על השריר שמשפיע על ה‪ annulus-‬שמחזיק את‬ ‫המסתם‪.‬‬ ‫‪ ‬השלכות הפגיעה המסתמית תלויות במסתם הנפגע‪ ,‬בחומרת הנזק‪ ,‬במהירות התפתחות הנזק (אם אדם עובר אוטם‪,‬‬ ‫נקרע לו שריר פפילרי‪ ,‬מהר מאוד תהיה לו אי ספיקה של המסתם המיטראלי ובצקת ריאות)‪ .‬אם המצב מתפתח לאט‪ ,‬יש‬ ‫למנגנונים מפצים זמן לעבוד ואיכות הפיצוי תשפיע על הפרוגנוזה‪ .‬בטווח הארוך‪ ,‬פגיעה מסתמית גורמת לאס"ל‪.‬‬ ‫הסיבות השכיחות לפגיעות במסתמים‬ ‫‪ Chronic rheumatic heart disease ‬היא הסיבה לסטנוזיס מיטראלי‪.‬‬ ‫‪ Aortic stenosis ‬יכול להיגרם מאותה סיבה אך גם מהסתיידות או‬ ‫מ‪.congenital bicuspid-‬‬ ‫‪Calcific Aortic Stenosis‬‬ ‫‪ ‬מחלת המסתמים הנפוצה ביותר בעולם‪.‬‬ ‫‪ ‬זה יכול לקרות במסתם תקין או במסתם דו‪-‬עלי (‪ 2%‬מהמקרים)‪.‬‬ ‫‪ ‬ברוב המקרים זה היה מסתם תקין‪.‬‬ ‫‪ ‬השכיחות עולה עם הגיל‪ ,‬בדר"כ בגילאי ‪.60-80‬‬ ‫הפתופיזיולוגיה לא מובנת‬ ‫‪ ‬חלק מהפקטורים הם היפרליפידמיה‪ ,‬יתר ל"ד‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מרכיב של דלקת‪ ,‬ופקטורים נוספים לא ידועים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש פגיעה כרונית באנדותל‪,‬‬ ‫‪ ‬יש הפעלה של תאים דמויי אוסטאובלסטים שגורמים לשקיעה‬ ‫של סידן במסתם ‪ <-‬המסתם מסויד‪ ,‬העלים נוקשים ולכן הוא‬ ‫מתקשה להיפתח‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מפל לחץ מאוד גבוה בין חדר שמאל לבין האאורטה‪ ,‬זה כמו ביתר ל"ד‪,‬‬ ‫החדר השמאלי מתמודד עם ‪ afterload‬גבוה מאוד ויש היפרטרופיה‪ .‬פתח המסתם קטן מ‪1-‬‬ ‫סמ"ר ומפל הלחץ הוא של ‪ 75-100‬מ"מ כספית‪ ,‬ההפירטרופיה קונצנטרית וזה מוביל לאיסכמיה של חדר שמאל‪:‬‬ ‫‪ o‬לחדר יש דרישות חמצן מוגברות כי החדר היפרטרופי‪ ,‬אבל היצע הדם קטן במקביל‪.‬‬ ‫‪ o‬לא הרבה נכנס לעורקים הכליליים כי פחות דם יוצא מהלב בכל סיסטולה‪.‬‬ ‫‪ o‬התוצאה היא איסכמיה‪ ,‬האדם עייף‪ ,‬יש לו קוצר נשימה וכאבים בחזה והוא עלול להתעלף‪.‬‬ ‫‪ o‬יש לאנשים אלו ‪ .SAD - Syncope, Angina, Dyspnea‬זו מחלה עצובה‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגית‪ ,‬יש נודולות מסויידות במסתם‪ ,‬אין איחוי של העלים‪.‬‬ ‫ההשלכות‬ ‫‪ ‬אי ספיקת לב‪ ,‬זו מחלה שמתקדמת כי חדר שמאל לא יכול לתפקד תחת לחץ‪ ,‬הפתח הולך ומוצר‪ ,‬החדר צריך לעבוד יותר‬ ‫ויותר קשה עד שהוא כושל‪.‬‬ ‫‪ ‬לדם אין לאן ללכת‪ ,‬יש לחצים מאוד גבוהים בחדר והוא נוטה ללכת אחורה אז יש מידה של רגורגיטציה מיטראלית‪ ,‬עלייה‬ ‫שמאל מתרחבת ואז יש ‪ Atrial Fibrillation‬כי יש פגיעה בהולכה‪ .‬גם לזה יש סיבוכים‪ ,‬כמו היפרקואגולציה ותסחיפים‪ .‬יש‬ ‫‪‬‬ ‫אנגינה‪ ,‬כאבים שיכולים להגיע עד אוטם בשריר הלב‪ .‬סיבוך נוסף הוא ‪ ,infective endocarditis‬בד"כ הוא חיידקי‪ ,‬וזה‬ ‫בגלל שהמסתם פגוע‪ ,‬האנדותל על המסתם אינו תקין וזה מעודד זריעת צברי טסיות וקולוניזציה ע"י חיידקים‪.‬‬ ‫הטיפול הוא החלפת מסתם‪.‬‬ ‫‪ - Mitral Valve Prolapse‬עלה‪/‬ים רפוי‪/‬ים‪.‬‬ ‫‪ ‬העלים לא נוקשים מספיק‪.‬‬ ‫‪ ‬הם מתבלטים לאחור לתוך עלייה שמאל בכל סיסטולה‪ ,‬זה כמו בלון שנכנס לתוך עלייה שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬מדובר בכ‪ 3%-‬מהאוכלוסיה‪ ,‬בד"כ בנשים צעירות‪ ,‬הרבה פעמים זה אסימפטומטי לחלוטין‪.‬‬ ‫‪ ‬הפתולוגיה היא ניוון מיקסואידי‪ ,‬הרקמה נעשית ג'לטינית ומנוונת‪.‬‬ ‫‪ ‬העלים הם גדולים‪ ,‬עבים‪ ,‬גמישים‪ ,‬החוטים הגידיים מאורכים דקים וקרועים וה‪ annulus-‬מורחב‪.‬‬ ‫‪ ‬החוטים הגידיים עלולים להיקרע ואז יש סיכון של בצקת ריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬בצביעה מיוחדת ל‪ ECM-‬ג'לטיני (‪ )mucin‬אפשר לראות שיש הרבה‪.‬‬ ‫‪ ‬האתיולוגיה אינה ידועה‪ ,‬הדבר היחיד שמוכר הוא פגיעה גנטית ב‪ fibrillin 1-‬אצל חולי מרפן‪ .‬זה גורם לאיתות יתר של‬ ‫‪ TGFβ‬ולפגיעה ב‪ .satellite cells-‬הרקמה לא יכולה להיבנות מחדש במסגרת הבלאי הנורמלי‪.‬‬ ‫‪ ‬שומעים אוושה סיסטולית כמו ב‪ ,aortic stenosis-‬כאבים בחזה‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬עייפות‪.‬‬ ‫‪ ‬רק ב‪ 3%-‬מהמקרים יש סיבוכים‪ :‬אנדוקרדיטיס זיהומי בגלל הפגיעה במסתם‪ ,‬אי ספיקה מיטראלית‪ ,‬אירוע מוחי או אוטם‬ ‫באיבר אחר ‪ -‬קרישים ותסחיפים נוצרים בגלל הפגיעה במסתם‪ .‬פגיעה מסתמית =< ‪ .endocarditis, emboli‬וכמובן‪,‬‬ ‫עלולות להיווצר הפרעות קצב‪.‬‬ ‫‪Infective Endocarditis‬‬ ‫עלי מסתם עם ווגטציות‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קולוניזציה‪/‬חדירה של מיקרואורגניזמים לתוך רקמת המסתם‪ ,‬זה יכול להיות על פני‬ ‫השטח או ממש בתוך הרקמה‪ ,‬זה לאו דווקא על המסתם‪ ,‬זה יכול להיות גם על הדופן‬ ‫של החדר ‪.mural endocarditis -‬‬ ‫אינה מחלה נפוצה מאוד‪ 6:100,000 ,‬לכל היותר‪ ,‬אבל אסור לפספס אותה‪.‬‬ ‫בד"כ מופיעה באנשים יותר מבוגרים ‪ -‬או שיש להם מסתם מלאכותי‪ ,‬או יתר ל"ד שפוגע במסתם‪.‬‬ ‫זה יוצר קרקע פוריה לזיהומים‪.‬‬ ‫כל הקליניקה נובעת מנוכחות הווגטציה שהורסת את הרקמה שמתחתיה‪.‬‬ ‫הגורם הוא חיידק‪ ,‬הפתוגנזה היא תוצאה של אינטראקציה בין ‪ host factors‬שגורמים ל‪ transient bacteremia-‬ולגורמי‬ ‫‪ vireulence‬של הבקטריה‪.‬‬ ‫קלינית אפשר לחלק את המחלה לאנדוקרדיטיס (בקטריאלית) אקוטית (‪ )ABE‬ול‪)SBE( subacute endocarditis-‬‬ ‫‪ - ABE ‬מצב חירום‪ ,‬אלו בד"כ חיידקים וירולנטיים מאוד כמו ‪ .Staph aureus‬בד"כ המסתמים תקינים במקור וזה זיהום‬ ‫שמתקדם מאוד מהר‪ ,‬הווגטציות אוכלות את המסתם‪.‬‬ ‫‪ - SBE ‬חיידקים פחות ווירולנטיים‪ ,‬כמו ‪ strep viridans‬שקיים בפה‪ .‬זו מחלה שמתקדמת יותר לאט אבל חייבת טיפול‪.‬‬ ‫ברקע יש מסתמים לא תקינים‪ ,‬סטטיסטית החיידקים פחות אלימים והמחלה מתקדמת מעט יותר לאט‪.‬‬ ‫פקטורי מארח‬ ‫‪ ‬בעיות לבביות שיכולות אגב להיות משניות לקדחת שיגרון‪.‬‬ ‫‪ ‬כל דבר שפוגע באנדוקרד‪ ,‬בד"כ בעיות מסתמיות אבל גם מומים מולדים‪.‬‬ ‫‪ ‬מסתם מלאכותי‪.‬‬ ‫‪ ‬אנשים שמזריקים סמים‪ ,‬אלו אנשים צעירים עם מסתמים תקינים ובד"כ ה‪ tricuspid valve-‬נפגע כי עלייה ימין היא‬ ‫התחנה הראשונה אחרי שמזריקים לווריד‪ ,‬לשם מגיעים החיידקים ממחטים לא סטריליות‪ .‬זו מחלה מאוד חריפה על‬ ‫מסתמים תקינים מצד ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף‪ :‬נויטרופניה‪ ,‬דיכוי חיסוני‪ ,‬כימותרפיה‪ ,‬אלכוהוליסטים‪ ,‬סוכרתיים‪ ,‬אנשים שיש להם קטטר בכל מקום שהוא‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬רוב המקרים (‪ )50%-60%‬של ‪ infective endocarditis‬למזלנו הם ‪ SBE‬והם נגרמים ע"י ‪,strep viridans‬‬ ‫‪ <- Staph aureus ‬במיוחד במזריקי סמים‪ ,‬גורם ‪ 10%-20%‬מהמקרים (חיידק אלים ויכול לתקוף מסתמים פגועים‪,‬‬ ‫מלאכותיים או תקינים לגמרי)‪.‬‬ ‫‪ <- enterococci ‬קטטר‪,‬‬ ‫‪ <- Staph epidermidis ‬יושב על העור וגם הוא נפוץ במשתמשי סמים‪,‬‬ ‫‪ ‬פטריות ‪ Candida albicans -‬השכיחה אבל תיתכן גם ‪.Aspergillus‬‬ ‫‪ ‬אם המסתם מלכתחילה קצת לא בסדר‪ ,‬החיידק שהכי אוהב אותו הוא ‪.Strep. Viridans‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬מתחילים עם מסתם תקין‪ ,‬נניח‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המסתם עובר איזשהו נזק לאנדותל מכל הפקטורים האפשריים ‪ -‬יתר ל"ד‪ ,‬היפרליפידמיה‪ ,‬עישון‪.‬‬ ‫כשיש פגיעה באנדותל‪ ,‬נוצרים צברי טסיות ויושבים שם וסותמים את הנזק‪.‬‬ ‫חיידקים נמצאים בדם בגלל אירוע של ‪ - transient bacteremia‬עקירת שן‪ ,‬בדיקה רקטלית אפילו יכולה לשלוח חיידקים‬ ‫לדם‪ ,‬או כמובן הזרקת סמים‪.‬‬ ‫קולוניזציה של הטסיות (‪ )NBTE‬ונוצר ‪.Bacterial thrombotic endicaditis -BTE‬‬ ‫סיכום‪ :‬נזק ‪ >-‬טסיות ופיברין ‪ >-‬היצמדות חיידקים ‪ >-‬התפתחות ווגטציות‪.‬‬ ‫במיקרוסקופ רואים ווגטציות ואפשר לצבוע בצביעת גראם‪.‬‬ ‫המסתמים האאורטליים והמיטראליים הכי פגיעים כי עליהם יש יותר בלאי‪.‬‬ ‫מימין למעלה יש מסתם מיטראלי שנאכל לגמרי‪ ,‬הווגטציות אכלו את העלה‪ .‬משמאל יש מסתם מיטראלי פגוע‪ .‬אפשר לראות‬ ‫משמאל למטה תסנין דלקתי חריף‪.‬‬ ‫הסכנה בדלקת של המסתם האאורטלי היא‬ ‫חסימה של העורקים הקורונריים והיווצרות‬ ‫אוטם‪ ,‬תסחיפים ופרפורציות‪ .‬ב‪ ,ABE-‬אפשר‬ ‫לראות מושבות חיידקים על המסתם במצגת‪.‬‬ ‫‪ SBE‬קצת יותר קטן מבחינת גודל הווגטציות‬ ‫אבל כיום קשה להבדיל כי מתן האנטיביוטיקה‬ ‫משנה את המראה של הדברים‪ .‬יש אזור של‬ ‫רקמת גרעון על המסתם הפגוע‪ ,‬זה מעיד על‬ ‫כרוניות של התהליך‪ ,‬הוא נמשך די זמן כדי‬ ‫שיתחיל ניסיון ריפוי‪ .‬יש שם כלי דם קטנים‪,‬‬ ‫מורפולוגית זה מתאים ל‪ ,SBE-‬אבל זה לא‬ ‫אומר שבאמת קלינית זה התנהג כך‪ .‬יש‬ ‫הסתיידויות קטנות‪ ,‬זה מעיד על תהליך‬ ‫ממושך יותר‪.‬‬ ‫סימפטומים‪ :‬חום‪ ,‬הזעות‪ ,‬כאבי פרקים‬ ‫ושרירים‪ ,‬ירידה במשקל‪ .‬זה מאוד לא ספציפי! אם במקביל יש תסמינים קרדיאליים‪ ,‬זה מאוד עוזר‪ :‬למשל‪ ,‬אם יש אירוע של‬ ‫תסחיף כלשהו‪.‬‬ ‫‪ - Supporative Complications‬אבצסים על המסתם שאוכלים אותו ועושים אי ספיקה של המסתם‪.‬‬ ‫יש עניין של תגובה אימונולוגית‪ ,‬אנשים יכולים להופיע עם גלומרולונפריטיס משנית לשקיעה של קומפלקסים אימוניים עקב‬ ‫‪ ,molecular mimicry‬תיתכן תופעה אוטואימונית כסיבוך של אנדוקרדיטיס זיהומי‪.‬‬ ‫הסיבוכים הקרדיאליים יכולים להיות כל דבר ‪ -‬אי ספיקת מסתם‪ ,‬אבצסים מסביב למסתם שמחייבים החלפתו המיידית‪ ,‬אוטם‬ ‫בשריר הלב אם חתיכה מהווגטציה חוסמת את העורק הקורונרי‪ ,‬ייתכן אבצס גם במיוקרד‪ ,‬מיוקרדיטיס כללית‪ ,‬תיתכן‬ ‫התפשטות של הזיהום לפריקרד והתפתחות ‪ constrictive pericarditis‬שתפריע ללב לפעום‪.‬‬ ‫אנדוקרדיטיס זיהומי – תסמינים‬ ‫‪ ‬הם מאפשרים להבין מה הקורלציה בין הקליניקה לפתולוגיה‪ ,‬אם זה ‪ ABE‬או ‪.SBE‬‬ ‫‪ ‬אם זה מתחיל כאנדוקרדיטיס עדיין הזיהום יכול להתפשט לכל שכבות הלב‪ :‬ליצור מורסות‪ ,‬מיוקרדיטיס ולהגיע אפילו‬ ‫לפריקרד ושם לגרום ל‪( supporative pericarditis-‬דלקת מוגלתית של הפריקרד)‪.‬‬ ‫‪ ‬התסמינים הלבביים הם של האזור בו פגעה הדלקת ‪ -‬פגיעה במסתמים‪ ,‬מורסות‪ ,‬מיוקרדיטיס וכיו"ב‪.‬‬ ‫‪ ‬תיתכן גם היווצרות תסחיפים לכל מיני איברים ‪ -‬טחול‪ ,‬מוח ואפילו לעורקים הכליליים מה שעלול ליצור אוטם איסכמי ללא‬ ‫אתרוסקלרוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכנו סיבוכים ‪ , supporative‬כלומר אבצס במקום מרוחק שיוצר תופעות סיסטמיות‪ :‬חום‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬חולשה‪ ,‬עייפות‪,‬‬ ‫זיהומים שהתפשטו למקומות אחרים כמו אוסטאומיילטיס‪ ,‬ותסמיני מחלה לא ספציפים‪.‬‬ ‫‪ ‬תופעות אימונולוגיות של שקיעת קומפלקסים אימוניים ‪ -‬גלומרולונפריטיס כמו ב‪.polyarthritis ,sterile meningitis ,SLE-‬‬ ‫סימנים עוריים נראים לעין בחולה‬ ‫‪ - Clubbing ‬תגובה של העצמות בפלנקס הדיסטלי‪ ,‬התרחבות של העצמות‪ ,‬זה סימן לבעיה מתמשכת‪ .‬זה לא ספציפי‪ ,‬זה‬ ‫קיים ב‪ ,CF-‬מומי לב‪ ,‬מחלות ריאה כרוניות‪ ,‬כל מיני בעיות לאורך חודשים ושנים‪ .‬זה מופיע ב‪ ,SBE-‬כי ב‪ ABE-‬אין זמן‬ ‫לפתח ‪.clubbing‬‬ ‫‪ - Splinter haemorrhages ‬דימומים בצורת קו מתחת לאצבעות‪ ,‬זה תסחיף שמגיע מתחת לציפורן ויוצר דימום נראה לעין‬ ‫‪ - Janeway Lesions ‬אותו הדבר רק בעור ולא בציפורניים‬ ‫‪ - Osler's Nodes ‬משהו סולידי שאפשר למשש וזה כואב‪ ,‬גם עקב תסחיף תת עורי או מעט יותר עמוק‪ .‬זו כנראה תוצאה‬ ‫של נמק שומני‪.‬‬ ‫‪ - Roth spots ‬תופעה שניתן לראות ברשתית‪ ,‬אלו שטפי דם‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪ ‬אוטם בשריר הלב ייגרם אם ווגטציה נקרעת ונסחפת לעורק כלילי וחוסמת אותו‪ .‬ייתכנו גנגרנות ואוטמים בכל מיני מקומות‬ ‫אחרים בגלל תסחיפים‪.‬‬ ‫‪ ‬קשה מאוד לעשות אבחנה‪ ,‬במיוחד אם מדובר ב‪ SBE-‬כי הרבה פעמים לא חושבים על זה מיד‪ .‬זו אבחנה שאסור לפספס‬ ‫ולעתים קשה כי הסימנים לא מאוד ספציפיים‪ .‬כדי לאבחן‪ ,‬צריך הוכחה מיקרוביולוגית או פתולוגית‪ .‬אפשר לעתים לראות‬ ‫היסטולוגית את הווגטציה על המסתם‪ ,‬לאחר שמוציאים את המסתם‪ .‬עדיף לאבחן ולטפל באנטיביוטיקה ‪ IV‬לטווח ארוך‬ ‫לפני שמגיעים למצב של החלפת מסתם‪.‬‬ ‫‪Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease‬‬ ‫קדחת שיגרון = ‪Rheumatic Fever‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Immune Mediated‬זו לא ממש מחלה אוטואימונית למרות שהמנגנון הוא ‪ .molecular mimicry‬הסיבה שזו לא מחלה‬ ‫אוטואימונית היא שהמחלה חולפת‪ .‬זו מחלה חריפה שבאה בעקבות זיהום ב‪ GAS-‬בגרון‪ ,‬לאחר כמה שבועות כי לוקח זמן‬ ‫לפתח נוגדנים‪ .‬זו לא מחלה שתופיע בעת הזיהום עצמו‪ .‬אין לחולה כבר ‪ Strep. pyogenes‬בגוף כשקדחת השיגרון‬ ‫מתפרצת‪.‬‬ ‫מחלה חריפה‪,‬‬ ‫‪,self-limited‬‬ ‫רב מערכתית‪,‬‬ ‫דלקתית‪,‬‬ ‫המחלה חשובה בעיקר כי יש מעורבות של הלב‪ ,‬ומובילה לעתים למחלת לב ראומטית כרונית‪.‬‬ ‫היום נותנים אנטיביוטיקה וזה מונע את התפתחות המצב‪.‬‬ ‫כאמור ‪ -‬כמה שבועות לאחר זיהום (שיכול להיות תת קליני!) ב‪ ,GAS-‬לרוב כן מרגישים משהו‪ .‬אלו רק זנים‬ ‫ראומטוגניים של החיידק‪ ,‬לא כל ‪ strep throat‬יוביל לפיתוח מחלת לב ראומטית‪.‬‬ ‫אבל זו אחת הסיבות לכך שנותנים אנטיביוטיקה כשיש ‪ ,strep throat‬כדי למנוע התפתחות מחלה שגרונית‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ ‬לא שכיחה כיום בארץ‪ ,‬למרות שבעבר הייתה שכיחה‪.‬‬ ‫‪ ‬כיום אנשים חיים יותר טוב והחיידק פחות ווירולנטי‪.‬‬ ‫‪ ‬השכיחות הגבוהה ביותר בגיל ‪ ,5-15‬מופיע ‪ 10‬ימים עד ‪ 6‬שבועות לאחר הזיהום‪ ,‬רק בקרב ‪ 3%‬מהחולים המזוהמים‬ ‫שאינם מקבלים טיפול אנטיביוטי‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬פרינגיטיס כתוצאה מזיהום ב‪-‬‬ ‫‪,rheumatogenic GAS‬‬ ‫‪ ‬תגובה אימונית בגלל ‪molecular mimicry‬‬ ‫‪ ‬תקיפה של‪ :‬לב‪ ,‬מוח‪ ,‬מפרקים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה – מחלה חריפה‬ ‫‪ ‬שינויים דלקתיים לא ספציפיים בהרבה איברים‪,‬‬ ‫‪ ‬נמק פיברינואידי בכל מיני מקומות‪.‬‬ ‫‪ ‬הממצא הספציפי ביותר במחלה החריפה הוא בלב‪ ,‬במיוחד במיוקרד‪.‬‬ ‫מחלת הלב ‪ ,pan-carditis -‬דלקת בכל שכבות הלב‪.‬‬ ‫באנדוקרד נראה ווגטציות מאוד קטנות‪ ,‬עם פיברין וטסיות בלבד‪.‬‬ ‫ניתן לראות ‪( bread&butter pericarditis‬תתקין שמופיע במבחנים!)‪,‬‬ ‫התופעה הכי אינדיקטיבית ל‪ acute rheumatoid fever-‬במיוקרד היא הופעת ‪.Aschoff Bodies‬‬ ‫זהו נמק פיברינוא ידי סביב כלי דם בלב‪ ,‬אוסף של לימפוציטים‪ ,‬תאי פלזמה וסוג מיוחד של מקרופאגים שנקראים‬ ‫תאי ‪ Anitschkow‬או תאי זחל‪ .‬יש קצת נמק‪ ,‬לימפוציטים‪ ,‬תאי פלזמה ומקרופאגים‪ ,‬זה למעשה סוג של‬ ‫גרנולומה‪ .‬כשהגופיף עובר ריפוי‪ ,‬הוא מצטלק ‪ -‬יש פיחברוזיס‪.‬‬ ‫אבחנה – מחלה חריפה‬ ‫‪ ‬מיוקרד‬ ‫זיהוי ‪ <- Aschoff bodies‬כדי לזהותו צריך לזהות תאי זחל! (למבחן)‬ ‫יש להם גרעין מיוחד עם גרעינון מוארך‪ ,‬במיוקרד‪.‬‬ ‫‪ ‬אנדוקרד‬ ‫‪ - Verrucous Endocarditis‬ווגטציות מאוד קטנות על עלי המסתם‪ ,‬ממש‬ ‫על קווי הסגירה בניגוד לסוגי האנדוקרדיטיס האחרים עליהם דיברנו ‪ -‬פיברין‬ ‫מאוד דביק שייצבע אדום ב‪ .H&E-‬אין כאן חיידקים‪ ,‬זו תופעה אימונולגית‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ זה במסתם המיטראלי‪ ,‬אבל תיתכן מעורבות גם של המסתם המיטראלי וגם של‬ ‫המסתם האאורטלי‪ .‬זה כמעט לא קורה רק במסתם האאורטלי או בצד ימין‪.‬‬ ‫מורפולוגיה – מחלה כרונית‬ ‫‪ ‬שינוי בלתי הפיך כתוצאה מהתגובה הדלקתית החריפה‪.‬‬ ‫‪ ‬זהו סיבוך של ה‪.acute rheumatoid fever-‬‬ ‫‪ ‬עיוות של מסתם לבבי אחד או יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬יודעים שזה כרוני כי על פני המסתם אפשר לראות‬ ‫‪ .neovascularization‬זה מאפיין היסטולוגי של דלקות מתמשכות‬ ‫למשל ב‪.SBE-‬‬ ‫תוצאה‬ ‫‪.regurgitation <- mitral stenosis ‬‬ ‫‪ ‬הפיברין הדביק מדביק את העלים יחד זה לזה בשלב האקוטי‪.‬‬ ‫‪ ‬לוקח זמן‪ ,‬אבל יש הצטלקות ואז יש איחוי של עלי המסתם‪.‬‬ ‫‪ ‬לאורך זמן יתכן שהצלקת מתכווצת‪ ,‬וזה יגרום לאי ספיקה מסתמית‪.‬‬ ‫‪ ‬יכול להיות מצב משולב של סטנוזיס ואי ספיקה וזה כמובן מוביל‬ ‫לאס"ל שמאל ולבצקת ריאות‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ 99% ‬מהמקרים של ‪ mitral stenosis‬הם עקב ‪.RHF‬‬ ‫‪ ‬יש ל‪ mitral stenosis-‬כינוי ‪ "fishmouth stenosis" -‬כי המסתם דומה לפה של דג‪.‬‬ ‫‪ ‬הסיבוכים הם הרחבה של חדר שמאל‪ ,‬היפרטרופיה של החדר‪ ,‬בצקת ריאות‪ ,‬בגלל לחץ אחורי אפשר אפילו להגיע עד‬ ‫היפרטרופיה ודילטציה של לב ימין בגלל שהלחץ הולך אחורה‪ .‬כמו בכל בעיה‬ ‫מסתמית‪ ,‬ייתכנו סיבוכי תרומבוזיס ותסחיפים‪.‬‬ ‫‪Jones Criteria‬‬ ‫‪Major Criteria ‬‬ ‫קרדיטיס‪,‬‬ ‫פוליוארטריטיס‪,‬‬ ‫‪ Sydenham's Chorea‬בגלל פגיעה ב‪,basal ganglia-‬‬ ‫‪,subcutaneous nodules‬‬ ‫‪,Erythema marginatum‬‬ ‫פריחה אופיינית‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Minor Criteria‬‬ ‫חום‪,‬‬ ‫כאבים בפרקים‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬בדיקות מעבדה תומכות לא ספציפיות ‪ ,elevated CRP -‬משהו ספציפי יותר הוא ‪ prolonged PR interval‬באק"ג‪.‬‬ ‫‪ ‬לצורך אבחנה נדרשים‬ ‫‪ 2‬קריטריונים ‪,major‬‬ ‫או קריטריון אחד ‪ major‬ושניים ‪ + minor‬הוכחה שהיה זיהום סטרפטוקוקלי‪.‬‬ ‫עוד דברים חשובים‬ ‫‪ ‬המחלה היא ‪,self-limited‬‬ ‫‪ ‬לרוב החולים יש פאן‪-‬קרדיטיס (לא רק מחלה וולוולרית‪ ,‬לא לשכוח!) ו‪ ,migratory polyarthritis-‬התסמינים האחרים יותר‬ ‫נדירים‪.‬‬ ‫‪ - Migratory polyarthritis ‬יכול להיות עד כדי כך שהחולה לא יכול לזוז‪ ,‬פוגע בפרקים גדולים‪ ,‬בד"כ חולף תוך ‪3‬‬ ‫שבועות‪ .‬הכוריאה יותר נדירה (‪ ,)10%-15%‬אבל יכולה להימשך חודשים‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב לא להתבלבל עם )‪!juvenile rheumatoid arthritis (JRA‬‬ ‫‪ - Erythema Marginatum ‬אזורים שתחומים בקווים אדומים‪ ,‬וזה זז‪.‬‬ ‫‪ ‬למי שהיה ‪ ARF‬יש נטיה לפתח רהאקטיבציה של המחלה‪ .‬הקרדיטיס הולכת ומחמירה בכל אפיזודה חוזרת‪ .‬וכמובן פגיעה‬ ‫מסתמית גורמת לתרומבוזיס ותסחיפים‪ .‬אם יש רהאקטיבציה במצב של מחלה כרונית‪ ,‬נוכל בכל זאת לראות ‪Aschoff‬‬ ‫‪ bodies‬למרות שהם מופיעים רק בשלב אקוטי‪.‬‬ ‫סוגים שונים של אנדוקרדיטיס‬ ‫‪ Infective ‬היא הכי חמורה‪,‬‬ ‫‪ verrucous ‬זה ב‪,ARF-‬‬ ‫‪ – non-bacterial thrombotic endocarditis ‬בחולי סרטן‪ .‬הצטברויות פיברין על המסתם שבד"כ לא יהיו מה שיהרוג‬ ‫את החולה‪.‬‬ ‫‪ - Liebmann-Sachs Endocarditis ‬ב‪ ,SLE-‬הווגטציות יכולות להופיע בכל מקום במסתם‪ ,‬בצד החיצוני והפנימי גם יחד‪.‬‬ ‫‪ ‬זה בגלל שבלופוס יש כל מיני סוגים של נוגדנים שיכולים לשקוע‪ ,‬לופוס עושה כל מה שאפשר לעשות‪ .‬לכן ווגטציות משני‬ ‫צידי המסתם אינדיקטיביות ללופוס‪.‬‬ ‫פתולוגיה של הריאה – פרופ' גייל אמיר (שיעורים ‪)5-7‬‬ ‫התפקיד העיקרי של הריאה הוא שחלוף גזים‪ .‬יש כמה מערכות שחיוניות לתפקוד זה‬ ‫‪ ‬בית חזה תקין עם שרירי נשימה תקינים לצורך נשיפה ושאיפה‪.‬‬ ‫‪" ‬צנרת" ‪ -‬סימפונות שהם דרכי הולכת האוויר‪.‬‬ ‫‪ ‬נאדיות בהן מתרחש חילוף החומרים‪.‬‬ ‫הסימפונות מובילים את הגזים עד לנאדיות‪ ,‬ושם מתרחש חילוף הגזים על פני הדופן‪.‬‬ ‫לכן על הדופן להיות דק כדי לאפשר דיפוזיה‪ ,‬ועל הדופן להכיל הרבה כלי דם‪.‬‬ ‫היסטולוגיה בסיסית של הריאה‬ ‫‪ - Bronchus ‬צינור גדול מכיל סחוס שמחזיק אותו פתוח‪.‬‬ ‫‪Bronchiole ‬‬ ‫‪Respiratory Bronchiole‬‬ ‫‪ ‬דרגת הפיצול האחרונה‪,‬‬ ‫‪ ‬מצוי בממשק בין הולכת האוויר לשחלוף הגזים ‪ -‬הוא קצת סימפון וקצת ‪.alveolus‬‬ ‫‪ ‬אין בו סחוס‪,‬‬ ‫‪ ‬מצופה חלקית ע"י אפיתל רספירטורי אבל בחלק מהדופן יש נאדיות‪ ,‬הוא חצי‪-‬חצי‪.‬‬ ‫‪ ‬זה מאוד חשוב כי בשאיפה אוויר נכנס מה‪ RB-‬של ה‪ alveolar duct-‬ומשם ל‪ <- alveolar sac-‬נוצר‬ ‫ואקום עקב התרחבות בית החזה ‪ <-‬אוויר נכנס וממלא את כל האזור‪.‬‬ ‫בנשיפה‪ ,‬אוויר צריך לצאת ממערכת הנאדיות לפני שה‪ respiratory bronchiole-‬חסר הסחוס יעבור‬ ‫תמט‪ .‬בסופו של דבר הוא נסגר בעת הנשיפה בגלל שהלחצים החיצוניים עליו גדולים מהלחץ שבתוכו‪.‬‬ ‫אם הוא נסגר לפני שהאוויר הספיק לצאת‪ ,‬יש ‪ ,Trapping‬אוויר נלכד בפנים וזה הבסיס לאמפיזמה‪.‬‬ ‫בנורמה‪ ,‬הרקמה האלסטית של הנאדיות היא שמחזיקה את ה‪ RB-‬ומעכבת את התמט שלו‪.‬‬ ‫‪ – Acinus ‬אוסף נאדיות המורכב מ‪ ,alveolar duct ,alveolar sac ,RB-‬כאן מתבצע חילוף הגזים‪.‬‬ ‫‪ - Lobule ‬אונית של הריאה‪ ,‬מכילה ‪.acini 3-5‬‬ ‫מסביב ל‪ lobule-‬רצים ‪.pulmonary veins‬‬ ‫העורקים הפולמונריים נכנסים ל‪ lobule-‬יחד עם הסימפונות‪ ,‬הוורידים מתנקזים בהיקף של האונית‪.‬‬ ‫גם כאן‪ ,‬כמו בכבד‪ ,‬יש אספקת דם כפולה‪ :‬דם לא מחומצן שמגיע מעורקי הריאה‪ ,‬ודם מחומצן שמגיע מה‪-‬‬ ‫‪ .bronchiolar arteries‬זה חשוב כי האספקה הכפולה יכולה למנוע ‪ infarction‬במקרה של חסימה בכלי דם‪,‬‬ ‫למשל עקב ‪.pulmonary emboli‬‬ ‫גם ענפי ה‪ pulmonary artery-‬וגם ענפי ה‪ bronchiolar artery-‬נכנסים עם הסימפון‪ ,‬הוורידים מתנקזים דרך‬ ‫הספטות שבין האוניות‪.‬‬ ‫‪ ‬דופן הנאדית‬ ‫מבנה דק ועדין‪ ,‬מצופה אפיתל‪.‬‬ ‫רוב האפיתל הוא ‪ ,pneumocyte type I‬הם מאוד דקים ומאפשרים דיפוזיה של גזים‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬יש ‪ pneumocyte type II‬ויש להם שני תפקידים‪:‬‬ ‫‪ ‬הפרשת ‪ Surfactant‬שמקטין את מתח הפנים ב‪ alveoli-‬ולפיכך את נטייתן להתמוטט‪ .‬דבר נוסף‬ ‫שמסייע למניעת תמט היא הכנסת האוויר לריאה‪ .‬לפגים אין ‪ surfactant‬ולכן הם בבעיה נשימתית‪.‬‬ ‫‪ ‬הם בעלי יכולת לשגשג מהר‪ ,‬מהווים את תאי הגזע לחידוש הדופן אם הוא ניזוק‪.‬‬ ‫בדופן יש גם את אנדותל הקפילרות‪ ,‬והם (יחד עם ה‪ pneumocytes type 1-‬וה‪ )BM-‬מהווים את מחסום דם‪-‬אוויר‪.‬‬ ‫נשימה יעילה מחייבת הכנסה והוצאה של אוויר לריאות‪ ,‬דיפוזיה של גזים על פני מחסום דם‪-‬אוויר ו‪ perfusion-‬מתאים‬ ‫של דם‪ .‬כל מחלות הריאה נובעות מפגיעה באחד מהפרמטרים‪.‬‬ ‫‪Atelectasis‬‬ ‫תמט או התרחבות לא שלמה של הריאה‪ :‬אמרנו שהסורפקטנט ‪ +‬הכנסת אוויר (כמו ניפוח בלון) הם שמונעים תמט של‬ ‫הנאדיות‪ .‬כל דבר שימנע כניסת אוויר לריאה יגרום לתמט‪:‬‬ ‫‪ - Resorption .1‬גידול‪ ,‬ריר‪ ,‬גוף זר חוסם את הסימפון‪.‬‬ ‫אוויר לא נכנס‪ ,‬האוויר שנמצא ב‪ alveoli-‬נספג בדם כי הדם ממשיך לזרום‪ .‬נוצר‬ ‫ואקום ויש תמט‪.‬‬ ‫הסיבה הנפוצה לחסימה היא בגלל פקקי ריר‪.‬‬ ‫זה קורה בחולים לאחר ניתוח‪ ,‬במיוחד אם זה ניתוח בבית החזה ובבטן‪ ,‬יש כאבים‬ ‫קשים ולא משתעלים‪ .‬אנחנו כל הזמן משתעלים בלי לשים לב ופולטים ריר‪ ,‬הריסים‬ ‫על אפיתל דרכי הנשימה מאפשרים להניע את הריר מעלה והשיעול מסייע‪.‬‬ ‫בגלל זה פיזיוטרפיסטים באים ומכריחים את החולים להשתעל כדי למנוע הצטברות‬ ‫ריר בסימפונות ותמט‪.‬‬ ‫תמט נרחב מספיק גורם להיפוקסיה מפני שדם עובר את המקום ולא מתחמצן‪.‬‬ ‫אם לא מטפלים בזה‪ ,‬זה עלול לגרום לזיהום ‪ -‬בריאה‪ ,‬היכן שיש סטזיס‪ ,‬יש זיהום‪.‬‬ ‫זה נכון לא רק בריאה‪ .‬אם יש דלקת ריאות‪ ,‬עלול להיווצר פיברוזיס ואז יש פגיעה‬ ‫קבועה ברקמת הריאה‪.‬‬ ‫סיבות נוספת לחסימה הן ‪ ,bronchiectasis ,chronic bronchitis ,CF‬גופים זרים‬ ‫(בעיקר אצל ילדים קטנים)‪.‬‬ ‫במצב של תמט‪ ,‬הטרכיאה תוסט בכיוון הריאה שעברה תמט אם התמט משמעותי מספיק‪ ,‬כי יש תת‪-‬לחץ באזור‪ .‬זה‬ ‫סימן קליני לתמט בגלל חסימה‪.‬‬ ‫‪ - Compression .2‬דחיסה‪ ,‬לחץ על הריאה מבחוץ ובפרט מהפלאורה‪.‬‬ ‫יכול להצטבר בחלל האינטרפלאורלי אוויר‪ ,‬דם‪ ,‬תפליט‪.‬‬ ‫אם יש תפליט (‪ )effusion‬דמי צריך לחפש גידול בעיקר במי שמעל גיל ‪.40‬‬ ‫התפליט לוחץ מבחוץ על הריאה‪ ,‬אז הקנה מוסט לכיוון ההפוך מכיוון התמט‪.‬‬ ‫‪ - Contraction .3‬אם יש אזור של צלקת‪ ,‬פיברוזיס‪ ,‬הנאדיות מסביבו לא יכולות להתרחב‪ .‬בד"כ זה לא משמעותי אלא אם‬ ‫מדובר בפיברוזיס דיפוזי‪.‬‬ ‫‪ - Patchy .4‬נקודתי‪.‬‬ ‫זה מה שקורה כשאין סורפקטנט‪ ,‬בעיקר אצל פגים‪.‬‬ ‫הריאה לא בשלה ליצור סורפקטנט ואז יש לפגים בעיה להרחיב את הנאדיות כי הן שואפות להתכווץ ולהתמוטט‪.‬‬ ‫מטפלים בפגים ע"י מתן סטרואידים לפני הלידה וזה גורם להבשלת המנגנון‪.‬‬ ‫זה מופיע גם ב‪ respiratory distress syndrome of adults-‬שם עקב פגיעה באפיתל הריאה אין ייצור מספיק של‬ ‫סורפקטנט‪.‬‬ ‫תמט יכול להיות הפיך בעיקר אם זה בגלל ריר או גוף זר‪ .‬גם אוויר שלוחץ על הריאה אפשר להוציא אבל חשוב לטפל מהר כדי‬ ‫למנוע סיבוכים‪ :‬היפוקסיה‪ ,‬זיהום‪ ,‬פיברוזיס‪.‬‬ ‫‪Adult Respiratory Distress Syndrome - ARDS‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב של מצוקה נשימתית חריפה והחולים זקוקים להנשמה‪.‬‬ ‫שם אחר (פתולוגי) הוא ‪.DAD - Diffuse Alveolar Damage‬‬ ‫זו מחלה כללית של הריאה ולא נקודתית‪ ,‬שנגרמת כתוצאה מנזק לנאדיות‪ ,‬מכל מיני סיבות‪.‬‬ ‫פוגעת בראש ובראשונה באנדותל וגורמת לדליפה של נוזל הדם מהקפילרות אל הנאדיות‪.‬‬ ‫נוצרת בצקת בדפנות הנאדיות וזה מפריע לדיפוזיה על פני מחסום אוויר גז שהופך למעובה‪.‬‬ ‫פגיעה ב‪ type I-‬ה עדין‪ ,‬באפיתל הנאדיות‪ .‬הוא הראשון ש"הולך" בנזק‪ .‬הנזק לאפיתל גורם לו לנשור‪ ,‬התאים שנשרו‬ ‫מתערבבים עם פיברין ונוצר קרום היאליני (‪ )hyaline membrane‬שנדבק לדופן הנאדית‪.‬‬ ‫לעתים יש נזק ל‪ type II-‬ולפעמים נראה גם אובדן של סורפקטנט שגורם לתמט של נאדיות‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬מצוקה נשימתית שמופיעה במהירות והעשרה בחמצן לא עוזרת‪ .‬חייבים להנשים את החולים שבועות רבים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬ה‪ onset-‬מאוד מהיר‪ ,‬ובתצלום רנטגן יש "‪ ,"white lung‬אין אוויר בריאות והן נראות לבנות‪.‬‬ ‫‪ ‬בצקת אינטרסטיציאלית בגלל הדליפה מהקפילרות‪.‬‬ ‫‪ ‬קרום הייאליני בגלל נשירת האפיתל‪ ,‬וכתגובה לכל זה‪ Type II pneumocytes ,‬ששרדו מתחילים לשגשג ולנסות לכסות‬ ‫את החסר ב‪ ,alveoli-‬זה מופיע אחרי כמה ימים‪.‬‬ ‫‪ ‬אם החולה שורד‪ ,‬יש התארגנות בתוך הספטום של ה‪ alveoli-‬ויכול להיות פיברוזיס‪ .‬אפשר לראות קרום הייאליני‪ ,‬רווחים‬ ‫לבנים בין התאים בספטות המעובות בגלל הבצקת‪.‬‬ ‫‪ ‬בנתיחה לאחר המוות ‪ -‬הריאות גדולות כבדות ואדומות‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬דלקת ריאות (ויראלית)‬ ‫‪ ‬סיבוך של ספסיס ‪ <-‬גורם ל‪ <- ARDS-‬גורם ל‪multiorgan failure-‬‬ ‫‪ ‬טראומה מסיבית‪ ,‬הלם‪ - O2 therapy ,‬זה פרדוקס כי חייבים לתת חמצן לחולים האלה‪ ,‬הם‬ ‫בהיפוקסיה חריפה‪ .‬אבל החמצן עצמו טוקסי לריאה בכמויות שחייבים לתת‪.‬‬ ‫‪ ‬אידיופתי ‪ -‬לא תמיד מגלים את הסיבה ואז קוראים לזה ‪.acute interstitial pneumonia‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬המנגנון המדויק לא ידוע אבל ה‪ final common pathway-‬הוא כנראה הפעלת מדיאטורים‬ ‫פרואינפלמטוריים ע"י נויטרופילים‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬התמותה סביב ‪.60%‬‬ ‫‪ ‬החולים מתים מספסיס ומ‪ :multiorgan failure-‬או שהספסיס גרם ל‪ ,ARDS-‬או שה‪ ARDS-‬גורם לספסיס‪ .‬יש ‪multi‬‬ ‫‪ organ failure‬בגלל ההיפוקסיה‪.‬‬ ‫‪Pulmonary Infections‬‬ ‫‪ ‬דלקות של הריאה‪ ,‬זה מצב נפוץ‪.‬‬ ‫‪ ‬גורם נפוץ למוות מיידי באנשים שיש להם מחלות כרוניות ומנגנוני ההגנה שלהם פגועים‪.‬‬ ‫‪ ‬חומרת הדלקת תלויה בפתוגניות של האורגניזם לעומת מנגנוני ההגנה של החולה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם המנגנונים מוחלשים מסיבה כלשהי‪ ,‬יש לחולה בעיה‪ .‬יש לו נטייה לפתח דלקות ריאה ואף למות מהם‪.‬‬ ‫‪ ‬רואים את זה אצל חולים עם סרטן סופני‪ ,‬אס"ל סופנית‪ ,‬זה "החבר של הזקן"‪ :‬האירוע הסופי שגואל אותו מסבלו‪.‬‬ ‫‪ ‬חולה סרטן יכול לחיות שנים לפעמים אפילו עם גרורות‪ .‬בסופו של דבר הרבה פעמים מה שהורג את החולים הללו הוא‬ ‫דלקת ריאות שמתפתחת כי הסרטן החליש אותם‪.‬‬ ‫חולה סרטן יכול לחיות שנים לפעמים אפילו עם גרורות‪ .‬בסופו של דבר הרבה פעמים מה שהורג את החולים הללו הוא דלקת‬ ‫ריאות שמתפתחת כי הסרטן החליש אותם‪.‬‬ ‫מנגנוני הגנה בריאה ‪ -‬פגיעה בכל אחד מהם תגביר את הנטייה לפתח דלקת ריאות‬ ‫‪ .1‬רפלקס השיעול ‪ -‬אחרי ניתוח החולה לא משתעל‪ ,‬מצטבר ריר‪ ,‬יש תמט‪ ,‬זיהום‪ .‬גם חולים במצב הכרתי ירוד לא ישתעלו כי‬ ‫הרפלקס מדוכא‪.‬‬ ‫‪ - Mucociliary Reaction .2‬הציליה הם מבנה חשוב‪ ,‬מצפים את הסימפונות ונעים בגלים מתואמים מעלה (באף התנועה‬ ‫היא מטה אל עבר הלוע)‪ .‬הם גורמים לריר לצאת מדרכי האוויר ולהיבלע‪ .‬כל דבר שפוגע במנגנון הזה עלול לגרום לדלקת‬ ‫ריאות‪ ,‬למשל עישון פוגע בתנועת ה‪ .cilia-‬ווירוסים שפוגעים בריאות פוגעים בעיקר ברירית הסימפונות ורק אז נכנסים‬ ‫פנימה לריאה‪ ,‬הם פוגעים בעיקר בתאים נושאי ‪ .cilia‬יש מחלות גנטיות של ‪ ,primary ciliary dyskinesia‬יש בעיה‬ ‫במבנה האנטומי של הציליה והן לא עובדות‪.‬‬ ‫‪ - Phagocytic cells .3‬הריר הוא מעין דבק שכולא פתוגנים‪ ,‬אבק‪ ,‬לכלוך ואז הוא יוצא החוצה בסיוע הציליה‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש‬ ‫מקרופאגים שיכולים לבלוע את מה שנשאר‪ .‬פגיעה במקרופאגים שנגרמת מאנוקסיה‪( O2 toxicity ,‬יותר מדי או פחות‬ ‫מדי חמצן)‪ ,‬עישון‪ ,‬אלכוהול‪.‬‬ ‫‪ .4‬הצטברות הפרשות ‪ ,bronchiectasis ,CF -‬אחרי ניתוח‪ .‬זה הכי גרוע ב‪ CF-‬כי הריר כל כך צמיג שהציליה לא יכולה‬ ‫להוציא את הריר והחולה צריך לעשות הרבה פיזיוטרפיה ולהשתעל כדי להוציאו‪ .‬בנוסף להצטברות הריר‪ ,‬אפיתל הריאה‬ ‫עובר מטפלזיה קשקשית כך שאין יותר ציליה בכלל‪.‬‬ ‫‪ .5‬גודש‪/‬בצקת ריאות ‪ -‬מפריע באופן כללי ליכולת הריאה להתמודד עם חיידקים‬ ‫‪ .6‬מערכת החיסון ‪ -‬אם יש בעיה ב‪ humoral immunity-‬יהיו דלקות חיידקיות‪ ,‬אם יש בעיה ב‪ cell mediated-‬יהיו זיהומים‬ ‫ב‪ intracellular organisms-‬וגם זיהומים באורגניזמים שלרוב אינם ווירולנטיים‪.‬‬ ‫צריך לזכור שמחלה ויראלית של הריאה יכולה להסתבך עם מחלה בקטריאלית‪.‬‬ ‫‪Chronic Bronchitis‬‬ ‫‪ ‬לא מחלה דלקתית למרות שמה‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלה של גירוי לסימפון שגורם ליתר הפרשה של ריר ‪ -‬הגירוי הוא בד"כ עישון‪.‬‬ ‫‪ ‬אחד המנגנונים להפרשת ריר הוא דרך תאי גביע באיפתל הרספירטורי ויש היפרפלזיה שלהם‪ ,‬האפיתל מכיל הרבה יותר‬ ‫מדי תאי ריר‪ .‬יש גם בלוטות מפרישות ריר ונרחיב עליהן כשנדבר על ברונכיטיס כרוני‪.‬‬ ‫‪Pneumonia‬‬ ‫רפואה טובה היא לקחת דגימת ליחה‪ ,‬אבל זה לא תמיד מתאפשר‪.‬‬ ‫סיווג אחר של דלקת ריאות אם לא יודעים מה הגורם‪:‬‬ ‫‪Community acquired Acute Bacterial Pneumonia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תגובה דלקתית חריפה ‪ -‬נויטרופילים בריאה‪.‬‬ ‫יש תפליט (‪ )exudate‬דלקתי בחללים האלוואולרים‪ ,‬ולא בספטות ‪.‬‬ ‫האיזור הדלקתי מוצק יותר ‪ Consolidation-‬של האזור‪.‬‬ ‫סוגים שונים (משחק בין אגרסיביות החיידק ומצב ההגנה של החולה)‬ ‫‪2‬‬ ‫‪Bronchopneumonia‬‬ ‫הדלקת מתחילה בסימפונות הקטנים ומתפשטת לנאדיות‪.‬‬ ‫זה ‪ patchy‬כי נראה קונסולידציה באלוואולי ומוגלה בתוך הסימפון‪,‬‬ ‫בד"כ באונות התחתונות‪.‬‬ ‫קורה אצל ‪ ,vulnerable host‬חולה שיש לו נטייה לפתח דלקות ריאה‪.‬‬ ‫לאו דווקא יהיה חיידק אלים‪ ,‬זה יכול להיות גם חיידק בניגני באדם רגיל‪.‬‬ ‫בעיקר ב‪ lower lobes-‬כי שם מצטבר יותר ריר‪.‬‬ ‫אין מעורבות פלאורלית‪.‬‬ ‫זה ‪ patchy‬בגלל המוגלה בברונכיולות ‪. patchy consolidation -‬‬ ‫הדלקת לא דיפוזית‪ ,‬הריאה נראית מגורגרת‪.‬‬ ‫‪Lobar pneumonia‬‬ ‫פוגע באונה שלמה וגם בפלאורה‪ ,‬זה לא ‪ ,patchy‬יכול להיות בכל אונה‪.‬‬ ‫‪ - Pleuritis‬פוגע בכל האונה כולה‪.‬‬ ‫אפשר לראות הבדל חד בין האונה הפגועה לאונה התקינה‪.‬‬ ‫פחות שכיח כיום‪ ,‬פוגע בעיקר באנשים צעירים ובריאים‪.‬‬ ‫המחולל הוא חיידק תוקפני יותר‪.‬‬ ‫יש ‪ consolidation‬של אונה שלמה ‪.pleurisy +‬‬ ‫יש ‪ heavy load‬של חיידק‪ ,‬הגורם הנפוץ הוא ‪.Strep. Pneumonia‬‬ ‫היסטולוגית‪ ,‬אפשר לראות ספטות‪ ,‬הן בסדר‪ ,‬אבל החללים מלאים במוגלה‪.‬‬ ‫ההופעה פתאומית‪ ,‬יש חום גבוה‪ ,‬שיעול‪pleuritic chest ,dyspnea ,blood stained (rusty) sputum ,‬‬ ‫‪ . pain‬החולה פתאום מקבל צמרמורת‪ ,‬החום עולה‪ ,‬הוא מתחיל להשתעל‪ ,‬יש דם בליחה‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬הכאב‬ ‫הוא כששואפים או כשמשתעלים‪ ,‬זה כאב דוקר‪.‬‬ ‫יש ‪ 4‬שלבים שפחות רואים כיום בגלל האנטיביוטיקה‪:‬‬ ‫‪ - Congestion ‬בצקת וגודש בריאות‪ .‬יש גודש דם בספטות‪ ,‬הן לא עבות אבל רואים הרבה דם‪ .‬יש נוזל‬ ‫בחלל‪ ,‬ובתוכה יש הרבה בקטריות שרואים רק בצביעת גראם‪.‬‬ ‫‪ - Red Hepatization ‬הקונסולידציה גורמת לריאה להיראות מאקרוסקופית כמו כבד‪ .‬יש הרבה‬ ‫אריתרוציטים בחלל‪ ,‬יש גם נויטרופילים כי זו דלקת חריפה‪ ,‬וגם פיברין‪ .‬יש תפליט דלקתי עם הרבה דם‪.‬‬ ‫‪ - White Hepatization ‬תאי הדם האדומים עוברים ליזיס ונספגים‪ .‬אנחנו נשארים עם לויקוציטים‬ ‫ופיברין בחללים‪ ,‬מאקרוסקופית זה נראה לבן‪ .‬הספטות של ה‪ alveoli-‬דקות ועדינות אבל עדיין גדושות‬ ‫דם‪ ,‬הספטות לא נפגעות בדלקת‪ ,‬כל החלל מלא מוגלה‪.‬‬ ‫‪ - Resolution ‬מגיעים מקרופאגים ומנקים את כל הבלגן‪ .‬אם הרזולוציה לא מוצלחת יכול להיווצר‬ ‫פיברוזיס‪ ,‬זה אחד הסיבוכים‪.‬‬ ‫אלו שלבים דומים במידת מה לריפוי פצע‪.‬‬ ‫‪2‬‬ ‫בווירוסים ‪ -‬הדלקת בספטות‪ ,‬כאן ‪ -‬הדלקת בחלל‪.‬‬ ‫‪Community acquired atypical pneumonia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגרמת ע"י ווירוס‪ ,‬מיקופלזמה‪.‬‬ ‫הדלקת בספטות ולא בחללי הנאדיות‪.‬‬ ‫מיקופלזמה היא חצי ווירוס חצי חיידק‪.‬‬ ‫בד"כ זה סיבוך של דלקת בדרכי הנשימה העליונות‪ ,‬למשל נזלת‪.‬‬ ‫קרויה "‪ "atypical‬מכמה סיבות‪:‬‬ ‫אין מוגלה ‪ -‬ומפני שאין מוגלה‪ ,‬אין הרבה ליחה‪.‬‬ ‫אין ‪ – consolidation‬בצילום‪.‬‬ ‫אין לויקוציטוזיס או שיש לויקוציטוזיס קל בלב‪.‬‬ ‫יש תסנינים לימפופלזמציטאריים (‪ )lymphoplasmacytic‬בספטות של הנאדיות‪ ,‬לא בחללים‪.‬‬ ‫לרוב הדלקת היא ‪ ,self-limiting‬אין כל כך טיפול אבל זה עובר‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫התפתחות דלקת חיידקית ‪ -‬לא טוב לתת אנטיביוטיקה בדלקת כי היא עוברת לבד ומתן אנטיביוטיקה עלול לגרום‬ ‫להופעת דלקת חיידקית עם חיידק העמיד לסוג האנטיביוטיקה שנתנו‪.‬‬ ‫באחוז קטן‪ ,‬מופיע ‪ ARDS‬והם מתים‪.‬‬ ‫למשל‪ SARS ,‬הוא נגיף שהגדיל את הנטיה לפתח ‪ .ARDS‬הגורמים‪influenza, human metapneumovirus, resp. :‬‬ ‫‪.syncytial virus‬‬ ‫היסטולוגית‪ ,‬יש התעבות רבה של הספטות והחללים נקיים‪ .‬אם יש סיבוך עם ‪ ARDS‬נראה את ה‪.hyaline membrane-‬‬ ‫‪Nosocomial pneumonia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נרכש בבי"ח בד"כ ע"י חולים עם מחלות כרוניות‪.‬‬ ‫בסיכון מוגבר נמצאים חולים שמונשמים לזמן ממושך‪.‬‬ ‫החיידקים עמידים‪ ,‬יש תמותה גבוהה ‪ -‬למשל ‪ MRSA‬ומתגים גראם‪-‬שליליים ‪.enterobacteriaceae ,pseudomonas‬‬ ‫‪Aspiration pneumonia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קורה בעיקר אצל ‪ debilitated/unconscious patients‬שאין להם רפלקס שיעול תקין‪ ,‬אצל שיכורים שמקיאים במצב‬ ‫הכרתי ירוד ושואפים את הקיא‪ ,‬או אצל אנשים עם הקאות חוזרות מסיבות אחרות‪.reflux/‬‬ ‫בחומר מהפה יש חיידקים לא סימפטיים כלל‪ ,‬ה‪ oral flora-‬עושים אבצסים‪.‬‬ ‫יש גם חומצה מהקיבה שמגיעה לריאה‪.‬‬ ‫זה גורם ל‪.necrotizing pneumonia-‬‬ ‫התמותה מכך גבוהה‪.‬‬ ‫‪Lung Abscess‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מורסה = אזור ממוקם של נמק ‪ - supporative‬אזור שמכיל מוגלה ונמק‪ ,‬זה הרס בלתי הפיך של הרקמה‪ ,‬תמיד תיווצר‬ ‫צלקת אח"כ‪ ,‬זה אחד מסיבוכי דלקת הריאות‪.‬‬ ‫הגורם מספר ‪ 1‬הוא אספירציה ‪ -‬כתוצאה מסיבוך של דלקת ריאות‪ ,‬גידול יכול לגרום לאבצס כי הוא חוסם סימפונות‪ ,‬יש‬ ‫תמט‪ ,‬סטזיס וזיהום‪.‬‬ ‫חולה מעל גיל ‪ 40‬שמגיע עם דלקת ריאות‪/‬אבצס‪/‬תמט‪ ,‬חייבים לשלול קרצינומה של הריאה‪ ,‬בעיקר אם החולה מעשן‪.‬‬ ‫אנדוקרדיטיס יכול לשלוח ‪ emboli‬של חיידקים לריאה‪.‬‬ ‫‪ - Local spread‬מורסה מתחת לסרעפת שפורצת לריאה‪ - direct spread ,‬דקירה למשל‪ - pyemic spread ,‬חיידקים‬ ‫מגיעים בדם לריאה‪ - Cryptogenic .‬לא יודעים‪.‬‬ ‫למה יש אבצס יותר בריאה ימין‬ ‫הסימפון אנכי יותר‪ ,‬ואם יש אספירציה החומר ייכנס יותר לצד זה‪ .‬אבצס משני לאספירציה בד"כ יהיה בצד ימין‪.‬‬ ‫חולה שעושה אספירציה בד"כ שוכב על הגב‪ .‬לכן‪ ,‬האבצס יהיה בעיקר בחלק הפוסטריורי של ריאה ימין‪posterior .‬‬ ‫‪ ,segment of upper lobe‬וב‪ superior segment of lower lobe-‬בריאה ימין‪ .‬המיקום נותן מידע על הגורם‬ ‫קלינית‪ ,‬יש שיעול‪ ,‬חום‪ ,‬ליחה מאוד מסריחה כי חיידקי הפה נכנסים לשם‪( Clubbing ,‬פחות רואים כיום)‪ .‬יש המון סיבות‬ ‫לכך‪ ,‬זה מנגנון נוירולוגי שגורם להרחבת קצות האצבעות ואחת הסיבות היא דלקות כרוניות‪ .‬הציפורן והעור מתרחבים‪.‬‬ ‫אפשר לאבחן את האבצס בצילום‪.‬‬ ‫אם המוגלה פורצת לסימפון‪ ,‬זו לא רק דרך יציאה למוגלה אלא גם דרך כניסה לאוויר‪ .‬זה חשוב בצילום רנטגן כי זה מייצר‬ ‫מפלס אוויר‪-‬נוזל ומאפשר להגיע לאבחנה‪.‬‬ ‫סיבוכים של אבצס‪:‬‬ ‫אזור של נמק ממוקם‪ ,‬אבל לעתים רחוקות בהיעדר טיפול אנטיביוטי הנמק יכול להתפשט על פני כל האונה‪/‬הריאה ‪-‬‬ ‫גנגרנה של הריאה‪ .‬התמותה מאוד גבוהה‪.‬‬ ‫האבצס יכול לפרוץ לפלאורה ואז נוצרת ‪ fistula‬בין הברונכוס לפלאורה‪ ,‬המוגלה מתנקזת לחלל הפלאורלי ויש‬ ‫‪.empyema‬‬ ‫האבצס יכול לפגוע בכלי דם ולגרום לדימום‬ ‫‪ - Septic emboli‬החיידקים יכולים להיסחף בדם למקומות אחרים‬ ‫‪ - Amyloidosis‬סיבוך של דלקת כרונית ממושכת‪.‬‬ ‫סיבוכים של דלקת ריאות‬ ‫‪ - Abscess ‬אזור ממוקם של נמק סופורטיבי‪.‬‬ ‫‪ - Empyema ‬הדלקת מתפשטת לחלל הפלאורלי‪ ,‬יש לא רק לויקוציטים וקצת פיברין על פני הפלאורה‬ ‫‪ - Bacteremic Spread ‬החיידקים יכולים להגיע לפריקרד‪ ,‬ללב‪ ,‬למוח‪.‬‬ ‫יש במצגת רשימה של חלק מהחיידקים הנפוצים יותר‪ .‬חשוב מאוד לזהות את הגורם! ‪ Staph aureus‬יוצר מורסות קטנות‬ ‫אצל ילדים‪ Pseudomonas .‬עושה ‪ nosocomial infection‬מאוד קשה‪ .‬אותו חיידק יכול ליצור ‪ lobar‬או‬ ‫‪ ,bronchopneumonia‬תלוי במנגנוני ההגנה של החולה‪.‬‬ ‫משחק בין ווירולנטיות החיידק ומנגנוני ההגנה של החולה‪.‬‬ ‫‪ ‬זה קיצוני בחולים עם דיכוי חיסוני‪ ,‬שמקבלים כימותרפיה וכיו"ב‪ ,‬משום שיש אצלם זיהומים אופורטוניסטיים‪ ,‬למשל‪:‬‬ ‫‪CMV o‬‬ ‫‪Herpes o‬‬ ‫‪Pneumocystis jirovecii o‬‬ ‫‪Aspergillus o‬‬ ‫‪Candida o‬‬ ‫‪ ‬חשוב לדעת אם חולה לאחר השתלת ריאה שפיתח חום ותסנינים האם הסיבה היא דחייה ואז צריך להמשיך דיכוי‬ ‫חיסוני‪ ,‬או דלקת ואז חייבים להפסיק את הדיכוי אחרת החולה ימות‪ .‬עושים ביופסיה ‪ lavage -‬של הריאה ומוציאים‬ ‫נוזל‪ ,‬ומחפשים כל מיני פתוגנים אופורטוניסטיים‪ Pneumocystis .‬הכי נפוץ‪ ,‬גם ‪ CMV‬אספרגילוס וקנדידה‪ .‬אבל‬ ‫דלקת בקטריאלית עדיין יותר נפוצה גם אצל חולים אלו‪ .‬פשוט יש אצלם אפשרות לקבל דלקות מכל מיני דברים שלא‬ ‫היו פוגעים באדם בריא‪ ,‬אבל זה לא אומר‪.‬‬ ‫‪ ‬בדלקת ריאות של ‪ CMV‬יש ‪ cytomegalic inclusion‬שמגדילה את התא‪ .‬זה ב‪ type II pneumocyte-‬בתמונה‬ ‫במצגת‪ - Pneumocystis jirovecii .‬טפיל‪/‬פטרייה‪ .‬באספרגילוס אפשר לראות ‪ hyphae‬שמסתעפים ב‪ 45-‬מעלות‪.‬‬ ‫תסחיף ריאתי‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מקורו כמעט תמיד ב‪ DVT-‬ברגל‪ ,‬אם התסחיף מגיע לריאה גודלו קובע‪.‬‬ ‫‪ Saddle Embolus‬שחוסם את עורקי הריאה בשני הצדדים ‪ <-‬אחת הסיבות המעטות למוות פתאומי‪.‬‬ ‫תסחיף בגודל בינוני בד"כ לא גורם לאוטם אך זה תלוי במצב הלב‪.‬‬ ‫לריאה יש אספקת דם כפולה ואם העורקים הברונכיאליים יכולים לפצות על הפסקת אספקת הדם מעורקי הריאה‪ ,‬לא‬ ‫יהיה אוטם‪ ,‬אך אם יש בעיה בלב‪ ,‬יהיה אוטם‪.‬‬ ‫במצב בו החולה "זורק" תסחיפים מרובים‪ ,‬בתחילה החולה לא יודע‪ .‬אבל אז‪ ,‬עם התארגנות התסחיפים יש היצרות‬ ‫בעורקים בריאה ואז עלול להיווצר יתר ל"ד ריאתי‪ .‬לעתים‪ ,‬זה לא יקרה ויהיה ריפוי מלא של התסחיף‪.‬‬ ‫האוטם כמעט תמיד נמצא ליד הפלאורה‪ ,‬זה אוטם אדום המורגי בגלל אספקת הדם הכפולה‪ .‬לא נכנס דם מעורקי‬ ‫הריאה אבל כן מהעורקים הברונכיאליים אך זה לא מספיק למנוע מוות של התאים‪.‬‬ ‫‪Pulmonary Hypertension‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לחץ הדם הריאתי נמוך בהרבה מלחץ הדם הסיסטמי ( ‪. )Pa = CO * TPR‬‬ ‫אם יש עלייה בזרם או בהתנגדות‪ ,‬תחול עלייה בלחץ‪.‬‬ ‫הריאה מטבעה היא איבר עם זרם דם יותר גבוה מאיברים סיסטמיים כי היא מקבלת את מלוא תפוקת הלב לבדה (כי‬ ‫תפוקת לב ימין שווה לתפוקת לב שמאל)‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬ההתנגדות בריאה נמוכה בהרבה מההתנגדות של כלי הדם הסיסטמיים‪.‬‬ ‫לעורק הפולמונרי יש דופן דק ולומן גדול ‪ -‬מה שמאפשר לריאות לשמור על ל"ד נמוך‪.‬‬ ‫כל מה שיעלה את ההתנגדות ‪ <-‬יעלה את לחץ הדם הריאתי‪ ,‬ומה שיגדיל את זרם הדם לריאה ‪ <-‬יעלה את לחץ הדם‬ ‫הריאתי‪.‬‬ ‫הגדלת זרם הדם לריאה‬ ‫‪ - left to right shunt ‬מעלה עוד יותר את זרם הדם אל הריאות‪.‬‬ ‫הגדלת ההתנגדות‬ ‫‪ ‬אי ספיקת לב שמאל ‪ -‬מעלה את הלחץ הוורידי בריאה ואח"כ את העורקי‬ ‫‪ ‬היצרות של העורקים הפולמונריים ‪ -‬לעלייה בל"ד הריאתי‪.‬‬ ‫‪Cor Pulmonale‬‬ ‫‪ ‬כשיש עלייה ממושכת בלח"ד ‪ <-‬לב ימין עובד מול ‪ afterload‬מוגבר ועובר היפרטרופיה כתוצאה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם ההיפרטרופיה משנית ליתר ל"ד ריאתי שנגרם מסיבה ריאתית‪ ,‬היא נקראת כך‪.‬‬ ‫‪ ‬אם העלייה בל"ד ריאתי נובעת מאי ספיקת לב‪ ,‬לא קוראים להיפרטרופיה בצד ימין כך‪ .‬נוצרת אי ספיקת לב ימנית‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימן הקליני לאי ספיקת לב ימין היא ‪ pitting edema‬בגלל עלייה בלחץ דם וורידי סיסטמי ובצקות בכל הגוף‪.‬‬ ‫סיווג קליני של ‪ HTN‬ריאתי‬ ‫‪ ‬עורקי ‪ -‬יש מצבים של ‪ familial HT‬שגורמים לספזם והיפרטרופיה של העורקים הריאתיים‪ .‬בסיווג זה נכנס גם ‪left to‬‬ ‫‪ right shunt‬אף שמדובר בבעיית זרימה ולא התנגדות גדולה‪.‬‬ ‫‪ - Left heart disease ‬למשל סטנוזיס מיטראלי‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות ריאה ו‪/‬או היפוקסמיה ‪ ,COPD -‬מחלות ריאה אינטרסטיציאליות‪ .‬אלו ‪ 2‬קבוצות של מחלות שהמכנה המשותף‬ ‫שיש היפוקסיה שמצרה את עורקי הריאה‪ .‬זאת‪ ,‬בניגוד למה שקורה בעורקים סיסטמיים שם היפוקסיה מרחיבה עורקים‪.‬‬ ‫הסיבה לכך היא שאם לא נכנס אוויר‪ ,‬אין טעם שתהיה פרפוזיה לחלק ריאה‪ .‬יש ספזם בעורקים ואז שינויים בלתי הפיכים‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות תרומבוטיות או תסחיפיות ‪ -‬תסחיפים נפוצים בהרבה בריאה‪ ,‬תרומבוסים מאוד נדירים ויכולים להיות משניים‬ ‫ליתר ל"ד ריאתי‪.‬‬ ‫מורפולוגיה של ‪ HTN‬ריאתי‬ ‫‪ ‬היום לא עושים ביופסיות להערכת ‪ HTN‬ריאתי כי יש שיטות לא פולשניות‪.‬‬ ‫‪ ‬בביופסיה רואים בעיקר שינויים באינטימה ובמדיה‪:‬‬ ‫השריר החלק במדיה עובר היפרטרופיה‪.‬‬ ‫האינטימה של העורקים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬עוברת פיברוזיס ‪ <-‬כתוצאה יש היצרות של הלומן ועלייה בהתנגדות‪.‬‬ ‫‪Plexiform Arteriopathy‬‬ ‫‪ ‬מצב מאוד מתקדם של ‪ HTN‬ריאתי‪ .‬מצב בלתי הפיך בו יש שגשוג של נימיות בתוך הלומן‪ .‬גם אם יהיה ניתוח‪ ,‬זה כבר‬ ‫מאוחר מדי‪.‬‬ ‫‪ ‬פיברוזיס אינטימלי קשה‪ ,‬עם ‪.pinpoint lumen‬‬ ‫‪ ‬הדופן עבה מדי‪ ,‬הלומן קטן‪.‬‬ ‫‪ ‬בצביעה אלסטית במצגת אפשר לראות את העיבוי המסיבי של הדופן‬ ‫בצביעה אלסטית שמסמנת את גבול האינטימה ( ‪internal elastic‬‬ ‫‪.)lamina‬‬ ‫‪ ‬נוצרות קפילרות בתוך האינטימה שעברה פיברוזיס ‪plexiform -‬‬ ‫‪.arteriopathy‬‬ ‫‪ ‬החולה יסבול מציאנוזיס‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬כאבים בחזה והיפרטרופיה של‬ ‫לב ימין (‪ )cor pulmunale‬אם המצב ממושך‪.‬‬ ‫‪ ‬זה מגיע עד לאי ספיקת לב ימין‪ ,‬בצקות פריפריות‪.nutmeg liver ,‬‬ ‫‪ ‬אלה שמתים הרבה פעמים במ חלות ריאה שבהן יש בעיות בדיפוזיה של הריאה מתים מעליית ל"ד ריאתי‪ ,‬היפוקסיה ואי‬ ‫ספיקת לב ימין‪.‬‬ ‫‪Chronic Obstructive Pulmonary Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה חסימתית ‪ -‬הבעיה תמיד בנשיפה (גורם ל‪.)wheezing-‬‬ ‫סתימה כרונית או חוזרת (לעתים זה הפיך ולא קבוע) של דרכי אוויר‪.‬‬ ‫מאבחנים ע"י ‪.FEV1‬‬ ‫יש ‪ 4‬מחלות בקטגוריה‬ ‫ברונכיטיס כרוני (עישון)‬ ‫אמפיזמה (עישון)‬ ‫‪,bronchiectasis‬‬ ‫אסתמה‪.‬‬ ‫יש לאמפיזמה וברונכיטיס כרוני גם גורם משותף (עישון) ויש גם חפיפה ביניהן‪,‬‬ ‫לאותו חולה יהיו לרוב אלמנטים של שתי המחלות‪ .‬נדיר לראות מחלה‬ ‫"טהורה" בלי אלמנטים של השנייה‪ .‬השאלה היא מה דומיננטי יותר‪ .‬עישון‬ ‫גורם לשני המצבים‪ ,‬אבל נדבר על כל אחד בנפרד לשם ההבנה‪.‬‬ ‫‪Emphysema‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬ה‪ alveolar sacs-‬הן כמו בלונים מחוברים‪ ,‬וחלקם "נעלמו"‪.‬‬ ‫‪ ‬התרחבות אבנורמלית ובלתי הפיכה של דרכי אוויר דיסטאלית ל‪ terminal bronchionls-‬עם הרס של דופן הנאדיות ללא‬ ‫פיברוזיס‪ .‬מדובר כאן על ה‪ respiratory bronchioles-‬ודיסטאלית לו‪.alveolar duct & sac :‬‬ ‫‪ ‬אמפיזמה קיימת איפה שיש נאדיות‪ :‬הדפנות של הנאדיות נהרסות ונעלמות‪.‬‬ ‫‪ 3‬סוגים של אמפיזמה (למבחן)‬ ‫‪Centriacinar (Centrilobular) Emphysema .1‬‬ ‫פגיעה בחלק הפרוקסימאלי‪ ,‬בעיקר ב‪.respiratory bronchiole-‬‬ ‫נגרמת בעיקר מעישון‪,‬‬ ‫הפגיעה היא (לרב) בנאדיות בדופן ה‪ ,respiratory bronchiole-‬הפיך‪.‬‬ ‫פגיעה ב‪( upper lobes-‬העשן "עולה למעלה")‪.‬‬ ‫אובדן של פרנכימה של ריאה‪:‬‬ ‫על יד הספטות של האוניות הרקמה שמורה‪.‬‬ ‫תוך ה‪ lobule-‬יש ‪ acini 3-5‬ובכל ‪ acini‬יש ‪ + respiratory bronchiole‬מה שדיסטאלי לו‪.‬‬ ‫הפגיעה במרכז‪ ,‬יש חללים גדולים במרכז כל אציני‪.‬‬ ‫‪Panacinar .2‬‬ ‫פגיעה בכל האצינוס‬ ‫הפגיעה היא בכל הנאדיות‪ ,‬אבל לא בכל הריאה‪.‬‬ ‫על יד הספטות אין רקמה תקינה‪ ,‬הכול הרוס (בעיקר בחלק הריאה התחתון)‪.‬‬ ‫מחלה נדירה שבה יש מוות של כל האצינוס‪.‬‬ ‫לחולים יש ‪ alpha1-antitrypsin deficiency‬וזה רומז לנו על המנגנון‪.‬‬ ‫אפשר לראות את זה בצילום חזה ולנחש את מנגנון האמפיזמה לפי מיקומה‪.‬‬ ‫‪Paraseptal .3‬‬ ‫פגיעה בדפנות של נאדיות דיסטליות בסמוך לפלאורה‪ ,‬ועל יד הספטות של ה‪.lobule-‬‬ ‫מחלה ש ל בחורים צעירים גבוהים ורזים‪ ,‬מפני שאצלם יש יותר חמצן בחלק העליון של הריאה ויותר פרפוזיה‬ ‫בחלק הריאה התחתון‪ ,‬יש חוסר יחסי בפרפוזיה של חלק הריאה העליון‪.‬‬ ‫אם הם מעשנים‪ ,‬הם מפתחים ‪ paraseptal emphysema‬עם ‪ ,bullae‬אמפיזמה שקוטרם יותר מ‪ 1-‬ס"מ ויש‬ ‫להם נטייה להתפוצץ‪ ,‬זה גורם ל‪.spontaneous pneumothorax-‬‬ ‫יש נזק ליד הספטות‪ ,‬המרכז תקין‪.‬‬ ‫המנגנון להרס הדפנות‬ ‫‪ ‬חוסר איזון בין אנזים שמעכב ‪ Elastase‬לבין ה‪.Elastase-‬‬ ‫למשל‪ ,‬נויטרופילים מפרישים ‪ Elastase‬שמעכל סיבים אלסטיים‪ ,‬ו‪ alpha1 antitrypsin-‬הוא זה שמעכב אותו‪.‬‬ ‫אם אין את המעכב ‪ <-‬ייגרם הרס לסיבים האלסטיים בדופן הנאדיות‪ ,‬זה מה שנותן להן את התמיכה‪.‬‬ ‫זה משחק בין ריבוי ב‪ ,Elastase‬או העדר יחסי של ‪ ,alpha1 antitrypsin‬או שניהם‪.‬‬ ‫‪ ‬עישון גורם לריבוי של ‪.Elastase‬‬ ‫‪ ‬עישון גם גורם לירידה של ‪,alpha1 antitrypsin‬‬ ‫‪ ‬וכמובן יש בו חסר מולד כפי שראינו‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫אמפיזמה היא מחלה של הנאדיות אבל הבעיה היא שאין פרנכימה שתמתח ותחזיק את דרכי האוויר הקטנות פתוחות‬ ‫ותמנע תמט שלהן בעת הנשיפה‪ .‬בעת שאיפה‪ ,‬הנאדית מתמלאת באוויר‪ .‬בעת נשיפה‪ ,‬האוויר יוצא ובאופן נורמלי יש‬ ‫תמט אחרי שכל האוויר יצא‪ .‬האלסטיקה של הפרנכימה היא כמו חבלים של אוהל שמחזיקים אותו ומונעים ממנו להתמוטט‪,‬‬ ‫ואם זה נעלם יש תמט וסגירה של ה‪ respiratory bronchiole-‬לפני שהאוויר יצא ‪ -‬גורם ל‪.air trapping-‬‬ ‫זו אינה בעיה ב‪ paraseptal-‬שם הבעיה העיקרית היא התפוצצות ה‪ bullae-‬ופנאומותורקס‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬לא נפוץ למות מאמפיזמה‪.‬‬ ‫‪ ‬הייתה נפוצה יותר בגברים כי הם עישנו יותר אבל זה משתנה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש שינוי בהרגלי העישון של האוכלוסיה‪ ,‬מתחילים לראות את התוצאות ‪ 20‬שנה אחרי כן‪ ,‬למשל עלייה בקרצינומה של‬ ‫הריאה‪ ,‬וכיום נשים מעשנות יותר מגברים‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬אוכלוסיה מעשנת‪ ,‬משתעלת‪ ,‬עם ‪ wheezing‬שהוא הביטוי לחסימת דרכי האוויר‪.‬‬ ‫‪ ‬ירידה במשקל‬ ‫‪ ‬חזה חביתי ‪ -‬כאילו הם בשאיפה כל הזמן‪ ,‬החזה מלא אוויר כל הזמן (ניתן לראות חזה חביתי ברנטגן)‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים בעלי נטייה להיפרוונטילציה‪ ,‬וכך הם מצליחים לשמור על חמצון תקין של הדם‪.‬‬ ‫לא כל כך ברור למה‪ ,‬כי חולים עם ‪ chronic bronchitis‬עושים דווקא היפוונטילציה‪ ,‬חושבים שיש לזה מנגנון מוחי‬ ‫אבל זה לא ברור‪ .‬כנראה שזה קשור לירידה במשקל כי הם עובדים קשה מאוד על הירידה במשקל‪.‬‬ ‫‪ - Pink Puffer ‬החולים רזים‪ ,‬הם רכונים קדימה ונושפים עם פה סגור בלחץ כדי לשמור את הברונכיולים פתוחים‪.‬‬ ‫‪ ‬לא ציאנוטיים הודות להיפרוונטילציה אלא בשלבים סופניים בה הם מפתחים ‪.cor pulmunale‬‬ ‫‪ ‬מפתחים ‪ cor pulmunale‬בשלבי מחלה מאוחרים יותר מאשר חולים עם ברונכיטיס כרוני‪ ,‬אבל זה מה שהורג אותם‪ ,‬או‬ ‫כשל נשימתי‪ ,‬או פנאומותורקס מסיבי‪.‬‬ ‫‪ ‬הגורמים לעלייה בל"ד הריאתי הם ההיפוקסיה והרס של ה‪.capillary bed-‬‬ ‫‪Chronic Bronchitis‬‬ ‫‪ ‬ה"צד השני" של אמפיזמה‪.‬‬ ‫‪ ‬המנגנון זהה ‪ -‬שאיפה של משהו שמגרה את הסימפונות‪ ,‬ובעיקר עישון ‪ -‬הפרשת ליחה מוגברת עקב גירוי כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬זו אינה דלקת בברונכוס!‬ ‫‪ ‬המצב מוגדר כשיעול נמשך עם ליחה במשך לפחות ‪ 3‬חודשים בתקופה של שנתיים ברצף (הגדרה קלינית ולא פתולוגית)‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים מחמירים את המצב‪ ,‬או גורמים לאירועים חריפים‪ :‬דלקת ריאות היא סיבוך‪.‬‬ ‫מנגנון‬ ‫‪ ‬העישון גורם למטהפלזיה של תאי גובלט ‪ -‬האפיתל הריסני הופך לתאי גובלט‪.‬‬ ‫‪ ‬היפרפלזיה של הבלוטות מפרישות הריר שיש בדופן הברונכי‬ ‫‪ ‬החולים כל הזמן משתעלים (בגלל ‪ 2‬המקורות לליחה שהזכרנו)‪ ,‬הליחה מאוד צמיגה‪ ,‬הם סובלים מדלקות חוזרות‪.‬‬ ‫‪ - Blue Bloaters ‬החולים מפתחים כיחלון יותר מוקדם במהלך המחלה‪ ,‬משום שהם במצב של היפוונטילציה‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים מפתחים ‪ cor pulmunale‬בשלב מוקדם יותר ולכן הם כחולים ובצקתיים‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים הללו מפתחים מטפלזיה קשקשית ‪ <-‬דיספלזיה בגלל העישון ‪ <-‬קרצינומה של הריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬המנגנון כנראה מרכזי אך לא ידוע‪.‬‬ ‫‪ ‬התעבות של דופן הסימפון בגלל היפרפלזיה של בלוטות מפרישות ריר ‪ +‬ריר בלומן‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬לא מאבחנים ברונכיטיס כרוני בפתולוגיה‪ ,‬זו הגדרה קלינית‪.‬‬ ‫‪ ‬אם בכ"ז נראה ביופסיה מחולה אמפיזמה‪ ,‬הרבה פעמים רואים בסימפון מצב של ברונכיטיס כרוני‪ ,‬יש יותר בלוטות ריר‬ ‫בסאבמוקוזה‪ .‬זאת משום שלרוב החולים יש אלמנטים של שתי המחלות‪.‬‬ ‫‪ ‬באפיתל הרספירטורי נראה ריבוי של תאי גובלט ‪ -‬כמעט כל האפיתל יהיה תאי גביע‪ ,‬אז גם יש יותר ריר וגם יש פחות‬ ‫ציליה להניעו‬ ‫‪ ‬גם אמפיזמה וגם ברונכיטיס כרוני הם גורמים אפשריים אך לא הכרחיים ל‪.cor pulmonale-‬‬ ‫‪Reid Index‬‬ ‫‪ ‬מודדים את הפרקצייה של קוטר הבלוטות מרוחב הסאבמוקוזה‬ ‫הכולל‪.‬‬ ‫‪ ‬בנורמה‪ ,‬הבלוטות מהוות ‪ 50%‬מעובי הסאבמוקוזה‪.‬‬ ‫‪ ‬במצב של היפרטרופיה‪ ,‬היחס יהיה גדול יותר‪.‬‬ ‫‪Asthma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה חסימתית הפיכה‪ ,‬החסימה היא לסירוגין‪.‬‬ ‫מחלה אינפלמטורית של דרכי האוויר‪.‬‬ ‫המחלה גורמת לאירועים חוזרים של ‪ ,wheezing‬קוצר נשימה‪ chest tightness ,‬ושיעול‪ ,‬בעיקר בלילה ומוקדם בבוקר‪.‬‬ ‫מחלה מאוד נפוצה‪ 10% :‬מהילדים ו‪ 5%-‬מהמבוגרים (חולפת לפעמים עם ההתבגרות)‪.‬‬ ‫ההתקף בד"כ הפיך ספונטנית או עם טיפול‪.‬‬ ‫קיימת עלייה בתגובתיות דרכי האוויר‪ ,‬סף התגובה של דרכי האוויר לגירויים שונים יורד‪.‬‬ ‫חלוקה לסוגים‬ ‫אסתמה אטופית (אלרגית) ‪ -‬בילדים‪ ,‬יש נוגדני ‪ IgE‬על תאי ‪ ,MAST‬חשיפה לאלרגן גורמת לתא ה‪ mast-‬לשחרר היסטמין‬ ‫ומדיאטורים‪.‬‬ ‫אסתמה לא‪-‬אטופית (מבוגרים) ‪ -‬בהרבה מקרים‪ ,‬זה קשור למחלה ויראלית שגורמת להורדת סף הגירוי של רצפטורים‬ ‫לאצטילכולין ובתגובה יש היצרות של דופן הברונכי‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬ברונכוספזם‪,‬‬ ‫‪ ‬בצקת ודלקת בדופן הברונכוס‬ ‫‪ ‬פקקי ריר בלומן – פעם היו מתים מסטטוס אסתמטיקוס‪ ,‬היום כבר לא‪.‬‬ ‫‪ - Curschmann's Spirals ‬תבנית ריר בסימפונות דקים (כמו ‪ mucus plugs‬קטנים)‪ ,‬רואים את זה בליחה‪.‬‬ ‫‪ +Charcot-Leyden Chrystals ‬אאוזינופילים ‪ -‬כשיש הרבה אאוזינופילים נוצר גביש מחודד בשני הצדדים‪ .‬זה לא‬ ‫ספציפי לאסתמה אלא נוצר בכל תסנין אאוזינופלי מסיבי‬ ‫‪ ‬נשירת אפיתל‪ ,‬מטפלזיה של תאי גובלט‪ ,‬התעבות של ה‪ BM-‬בסימפונות‪ ,‬בצקת‪ ,‬היפרטרופיה של בלוטות ושריר חלק‬ ‫בדופן‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר לראות שהברונכוס מכווץ לפי קיפולי המוקוזה‪ ,‬ה‪ BM-‬מעובה כי האפיתל נושר ומוחלף וזה גורם גם לעיבוי של ה‪-‬‬ ‫‪BM‬‬ ‫‪Bronchiectasis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התרחבות של סימפונות‪.‬‬ ‫היום רואים אותה פחות בגלל טיפול אנטיביוטי מונע‬ ‫המנגנון‬ ‫‪ ‬בעיקר דלקת שמגיעה לסימפונות הקטנים וגורמת להיצרות שם ‪ -‬יש גם התרחבות וגם היצרות‪.‬‬ ‫‪ ‬הרחבה קבועה של סימפונות (הם ענקיים)‬ ‫נגרמת עקב הרס של שריר ורקמת חיבור אלסטית בדופן הסימפון כתוצאה מדלקות ‪.necrotizing‬‬ ‫הדלקת ‪ necrotizing‬כי היא יוצרת הרס בלתי הפיך של הסימפון‪.‬‬ ‫כאן יש הרס של דופן הסימפון‪ ,‬להבדיל מאמפיזמה בה ההרס הוא של דפנות הנאדיות‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרנכימה של הריאה סובלת מדלקות שונות בגלל ה‪ bronchiectasis-‬ואז יכול להיות פיברוזיס‪ ,‬אבל הבעיה הראשונית‬ ‫אינה בפרנכימה עצמה‪.‬‬ ‫‪ ‬המנגנון מורכב משילוב של דלקת וחסימה‬ ‫דלקת שהורסת את הדופן של הסימפון ‪ -‬בד"כ על רקע זיהום חיידקי‪ ,‬מאוד תוקפני ווירולנטי‪ .‬חיידק רגיל לא‬ ‫עושה את זה‪ ,‬שחפת יכולה לעשות את זה‪.‬‬ ‫חסימה שגורמת לתמט‪ ,‬סטזיס ‪ -‬חיידקים רגילים שלא היו פוגעים בסימפון בנורמה יכולים לעשות זאת‪ ,‬בעיקר אם‬ ‫המצב ממושך‪.‬‬ ‫‪ ‬החסימה נגרמת מסיבות שונות ‪ -‬גידול‪ ,‬גוף זר‪ ,‬ריר‪( Cystic Fibrosis ,‬פיזיותרפיה וטיפול מונע מקטינים‬ ‫את הסיכון למצב)‪ ,‬פיברוזיס‪.ciliary dyskinesia ,‬‬ ‫‪ ‬חסימות הפיכות לא יגרמו לברונכיאקטזיס‪ ,‬אבל אם החסימה ממושכת ונוצרת דלקת קשה התוצאה‬ ‫עלולה להיות ‪ .bronchiectasis‬המיקום הוא בד"כ ב‪ lower lobes-‬אלא אם זה מצב משני לגידול ואז‬ ‫המצב יהיה דיסטלי לגידול ובשחפת גם המצב יהיה ב‪ upper lobes-‬כי שם חי ה‪ Mycobacteria-‬הגורם‪.‬‬ ‫הגורמים‬ ‫‪ ‬פנאומוקוק‪,‬‬ ‫‪ ‬שחפת‪,‬‬ ‫‪( H. influenzae ‬יותר נדיר)‪,‬‬ ‫‪ ‬דלקת ויראלית‬ ‫‪ ‬דלקת פטרייתית‪.‬‬ ‫עוד‬ ‫‪ - Ciliary Dyskinesia ‬שינוי תורשתי במבנה הציליה שפוגע בתפקודן וגורם לחסימות ולסיבוכיהן‪.‬‬ ‫‪ Bronchiectasis ‬לא פוגע בסימפונות הגדולים כי יש שם סחוס‪ .‬הפגיעה העיקרית היא בסימפונות יותר קטנים‪ ,‬בד"כ זה‬ ‫דו‪-‬צדדי‪ ,‬ובאונות התחתונות (פרט למצבים שציינו לעיל)‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬אפשר לאבחן ב‪ CT-‬ברזולוציה גבוהה ‪ -‬רואים את הסימפונות המורחבים‪.‬‬ ‫‪ ‬אבחנה של ‪ bronchiectasis‬קלה כשאפשר להגיע עם מספריים קטנים ועדינים עד‬ ‫ל‪( pleura-‬יותר קשה להוציא ריר בחלקי הריאה התחתונים)‪.‬‬ ‫מורפולוגיה בביופסיה (אף שלא מאבחנים את המצב ע"י ביופסיה)‬ ‫‪ ‬הסימפון צריך להיות באותו סדר גודל כמו כלי הדם שמלווים אותו‪ ,‬אך יש הבדל‬ ‫עצום ‪ -‬הסימפון מורחב מאוד‪ ,‬מלא מוגלה‪.‬‬ ‫‪ ‬נשירה של אפיתל‪,‬‬ ‫‪ ‬מטהפלזיה קשקשית של אפיתל הדופן‪,‬‬ ‫‪ ‬דלקת בדופן והרס של הדופן‪.‬‬ ‫קלינית‬ ‫‪ ‬התסמינים דומים למורסה של הריאה‬ ‫שיעול עם ליחה מאוד מסריחה בגלל חיידקי הפה שעושים קולוניזציה‪,‬‬ ‫קוצר נשימה‪,‬‬ ‫‪ - clubbing‬זו מחלה דלקתית כרונית‪ ,‬דלקות חוזרות עם כל מיני חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה כי הם כל הזמן‬ ‫על טיפול מונע‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ - hemoptysis ‬שיעול דמי בגלל הרס דופן הסימפון‪ .‬רואים את זה בעיקר ב‪ bronchiectasis-‬משני לשחפת‪massive ,‬‬ ‫‪ hemoptysis‬הוא אחד מגורמי המוות בשחפת‪ .‬יש ‪ cor pulmonale‬בגלל ההיפוקסיה‪ ,‬כשל נשימתי‪ ,‬אבצס מטהסטטי‪,‬‬ ‫החיידקים יכולים להיכנס לדם ולהגיע למקומות אחרים‪ pyemic acscesses ,‬ועמילואידוזיס כי זה מצב דלקתי כרוני‪.‬‬ ‫‪Restrictive Lung Diseases‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קבוצה די גדולה של מחלות דיפוזיות קשות שמסתבכות בהיפוקסיה ו‪ cor pulmonale-‬בגלל בעיה של דיפוזיה‪.‬‬ ‫מחלה מגבלתית של הריאה‬ ‫ירידה ב‪ = compliance-‬היענות הריאה = היכולת להרחיב את הריאה מופחתת‪.‬‬ ‫יש ‪ 2‬סיבות עיקריות לכך‪:‬‬ ‫‪ ‬בעיה בדופן בית החזה ‪ -‬למשל עיוות קשה בבית החזה או מחלות של שיתוק או מיופתיות‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות ריאה אינטרסטיציאליות שמעבות את דופן הנאדיות ‪ -‬העבודה להרחבת הריאה קשה יותר וגם‬ ‫יש הפרעה בדיפוזיה‪ .‬במחלות האלה יש ירידה בנפח הריאה להבדיל מאמפיזמה שם יש עלייה בנפח‬ ‫הריאה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬קוצר נשימה ‪ <-‬היפוקסיה ‪ <-‬ציאנוזיס‪,‬‬ ‫‪ ‬יתר ל"ד ריאתי‬ ‫‪.cor pulmonale ‬‬ ‫זה המכנה המשותף של הרבה מחלות ריאה עם מנגנונים שונים מאוד‪ .‬זה מה שקורה בהתקדמות של מחלות ריאה שונות‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬במחלות דיפוזיות של הפרנכימה רואים תסנינים דיפוזיים דו‪-‬צדדיים בצילום רנטגן‪.‬‬ ‫‪ ‬במצבים סופניים נראה בצילום "‪ - "honeycomb lung‬ריאה במצב סופני‪.‬‬ ‫זה נראה כמו שחמת של הכבד יש כל מיני בליטות ואזורים פיברוטיים שקועים‪.‬‬ ‫זה נגרם כתוצאה מפיברוזיס אינטרסטיציאלי דיפוזי קשה שגורם ל‪ remodeling-‬של הריאה‪.‬‬ ‫נוצרות ציסטות מחד ואזורים פיברוטיים מאידך‪.‬‬ ‫במצב כזה כבר קשה לדעת מה היה הגורם כי זה המצב הסופי של הרבה מחלות מגבלתיות‪.‬‬ ‫‪ 3‬גורמים למחלת ריאות רסטריקטיבית‬ ‫‪ ‬בצקת – ‪ - ARDS‬יש בצקת אינטרסטיציאלית בגלל פגיעה באנדותל הקפילרות (‪.)acute restrictive lung disease‬‬ ‫‪ ‬פיברוזיס‬ ‫‪ ‬תאי דלקת‬ ‫מנגנון‬ ‫‪ ‬מחלות רסטריקטיביות כרוניות נגרמות מתסנין דלקתי‪ ,‬פיברוזיס‪ ,‬או שניהם גם יחד‪.‬‬ ‫‪ ‬מדובר ב‪ ,UIP-‬סרקוידוזיס‪ ,collagen vascular diseases ,‬תרופות מסוימות‪ ,‬הקרנה לריאה (גורמת לבצקת ואח"כ‬ ‫לפיברוזיס)‪.cryptogenic organizing pneumonia ,asbestosis ,‬‬ ‫‪ ‬המנגנון המדויק לא ידוע ‪ -‬ככלל חושבים שתאים דלקתיים ובעיקר נויטרופילים משחררים מדיאטורים שגורמים לדלקת ואז‬ ‫לפיברוזיס בדופן הנאדיות‪.‬‬ ‫‪ ‬זו מחלה אלוואולרית ולא ברונכיאלית ‪ <-‬כתוצאה‪ ,‬יש פגיעה בדיפוזיה של גזים‪.‬‬ ‫‪Usual Interstitial Pneumonia‬‬ ‫‪ ‬דלקת כללית ולא זיהום‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים בגילאי ‪.40-70‬‬ ‫‪ ‬מחלה מאוד קשה ולא הפיכה – אין טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה אידיופתית ‪ -‬אין לנו מושג מה גורם לזה‪.‬‬ ‫מנגנון‬ ‫‪ ‬כל הזמן נוצר פיברוזיס צעיר שהופך לקולגן‪ ,‬זו מחלה פרוגרסיבית‪.‬‬ ‫‪ - Temporal Heterogeneity ‬יש ‪ young fibrosis‬ו‪ ,colalgen fibrosis-‬וזהו הדבר העיקרי שמסייע באבחון‪.‬‬ ‫‪ ‬רואים את הפתולוגיה בעיקר מתחת לפלאורה (‪ )subpleural‬וב‪ ,lower lobes-‬להבדיל משחפת וסרקוידוזיס הן מחלות של‬ ‫ה‪ upper lobes-‬ושתיהן הן מחלות גרנולומטוטיות‪ ,‬בניגוד ל‪.UIP-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המצב הולך ומחמיר ומגיע למוות תוך ‪ 3-5‬שנים‪ .‬בד"כ כשמאבחנים‪ ,‬המחלה די קשה‪.‬‬ ‫המחלה איטית‪ ,‬החולה בתחילה לא שם לב והוא חושב שזה בגלל הזדקנות ולא מחלה ממש‪ .‬יש קומפנסציה וחיים עם זה‬ ‫עד שהמחלה מתקדמת יותר ואז מאבחנים‪.‬‬ ‫הריאות קטנות כי המחלה מגבלתית‪.‬‬ ‫בשלב הסופי יש ‪ ,honeycomb lung‬רוב המקרים שרואים של ‪ honeycomb lung‬הן של ‪ ,UIP‬גם ‪ asbestosis‬יכול‬ ‫לעשות את זה‪.‬‬ ‫במצב מתקדם יש קוצר נשימה‪ ,‬כיחלון‪ ,clubbing ,‬ריאות קטנות‪ ,‬סרעפת גבוהה‪ honeycomb lung ,‬ו‪.cor pulmonale-‬‬ ‫‪‬‬ ‫התעבות עצומה קולגנית של הספטות‪ ,‬יש פיברוזיס ובחללים שנשארים יש ‪ .remodeling‬ב‪ - honeycomb lung-‬החללים‬ ‫שנשארים עוברים מטהפלזיה ברונכיאלית ולא ב‪ ,pneumocytes-‬האפיתל מפריש ריר וזה מקשה עוד יותר על החולה‪.‬‬ ‫‪Fibroblastic Foci‬‬ ‫‪ ‬פיברוזיס צעיר ‪ -‬אין הרבה תאים והמשתית כחלחלה ובצקתית‪ ,‬יש פיברובלסטים כישוריים‪.‬‬ ‫‪ ‬בתוך הדופן ולא בחלל‪.‬‬ ‫‪ ‬במקומות אחרים כבר נראה ‪.collagenous fibrosis‬‬ ‫)‪Non-Specific Interstitial Pneumonia (NSIP‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כשדיברנו על ‪ UIP‬אמרנו שיש ‪ ,temporal heterogeneity‬כלומר יש פיברוזיס צעיר ופיברוזיס ישן‪ ,‬משמע הגורם הלא‬ ‫ידוע ממשיך לפגוע בריאה‪.‬‬ ‫לעומת ‪ ,UIP‬ב‪ NSIP-‬אין ‪:temporal heterogeneity‬‬ ‫זה אומר שהיה נזק‪ ,‬יש תגובה לנזק אבל זה לא נמשך‪.‬‬ ‫הגורם להתעבות הספטות (כמו בכל המחלות האינטרסטיציאליות)‬ ‫‪ ‬פיברוזיס כמו ב‪ UIP-‬או הסננה לימפופלזמציטארי‪.‬‬ ‫‪ ‬לא יהיה הבדל בין אזורים שונים ‪ <-‬זה לא יתקדם ל‪ <- "honeycomb lung"-‬הפרוגנוזה יותר טובה וזו הסיבה שמבדילים‬ ‫בין המחלות‪.‬‬ ‫גורמים‬ ‫‪ ‬אידיופתי ‪ -‬לא ידוע‬ ‫‪( Hypersensitivity pneumonitis ‬נדבר על זה בהמשך)‬ ‫‪ - Collagen Vascular Disease ‬דוגמת ‪ rheumatoid arthritis‬וגם ‪SLE‬‬ ‫‪ ‬תרופות‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ - Lymphoplasmacytic Variant ‬התעבות של הספטות והימצאות לימפוציטים ותאי פלזמה בתוך הספטות‪ .‬הפגיעה‬ ‫זהה בכל השדה ההיסטולוגי‪.‬‬ ‫‪ - Fibrotic Variant ‬יש פיברוזיס קולגני אחיד‪ ,‬אין אזורים של פיברוזיס חדש‪.‬‬ ‫‪Hypersensitivity Pneumonitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סוג של ‪.NSIP‬‬ ‫‪ - hypersensitivity‬סוגים ‪ )antigen-antibody complex( 3‬ו‪.)cell-mediated( 4-‬‬ ‫מחלה אינטרסטיציאלית אימונולוגית שנגרמת עקב אינהלציה ממושכת כרונית של אנטיגנים אורגניים‪.‬‬ ‫תגובה אימונולוגית לשאיפה הנמשכת שלהם‪.‬‬ ‫דוגמאות‪:‬‬ ‫‪ - Farmer's Lung‬האיכר הופך את הקש ויש בתוכו חיידקים תרמופיליים‪ ,‬ואז האיכר שואף אותם ומפתח קוצר‬ ‫נשימה אקוטי‪ ,‬ועם השנים הוא יפתח ‪.chronic hypersensitivity‬‬ ‫אנשים שמגדלים ציפורים ושואפים חלבונים שלהם‪.‬‬ ‫המחלה מחייבת נטייה גנטית‪.‬‬ ‫נצפית בעיקר מסביב לברונכיולים כי לשם מגיע החומר הנשאף‬ ‫תסנין לימפוציטארי בדופן הברונכיולות ובספטות האלוואולריות הסמוכות‪.‬‬ ‫יחד עם זה יש גרנולומות קטנות (‪ ,)ill-formed‬לא "יפות" כמו בסרקוידוזיס או בשחפת‪,‬‬ ‫‪.organizing pneumonia‬‬ ‫‪ - Brinchiolar centricity‬הבעיה ממוקדת מסביב לברונכיול‪ ,‬אפשר לראות גרנולומות‪ .‬יש התעבות של‬ ‫האינטרסטיציום‪.‬‬ ‫התסנינים הלימפוציטאריים יכולים עם השנים להפוך‬ ‫לפיברוזיס אינטרסטיציאלי‪.‬‬ ‫‪Pneumoconiosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קבוצה של מחלות שיכולות להוביל לפיברוזיס ולמחלת ריאה רסטרקטיבית‪.‬‬ ‫מחלת הריאה נגרמת כתוצאה של שאיפה כרונית של חלקיקים אורגנים ואיאורגניים‪ ,‬אדים של כימיקלים‪.‬‬ ‫יש כמה סוגים‬ ‫כתוצאה מפחם‪,‬‬ ‫כתוצאה מחשיפה ל‪ silicosis( silica-‬אנשים שעובדים עם שיש)‪,‬‬ ‫אסבסטוזיס‬ ‫אסבסט‬ ‫אסבסט הוא גביש של סיליקאט ששימש בעבר לבידוד –‬ ‫אסבסט גורם ל‪ 3-‬מחלות‬ ‫‪ - Asbestosis ‬מאוד דומה ל‪ .UIP-‬מה ששונה מ‪ UIP-‬היא שזה הולך לפעמים עם פיברוזיס של הפלאורה שלא קיים ב‪-‬‬ ‫‪ ,UIP‬ושנית יש גופיפי אסבסט (‪ .)asbestos bodies‬בכל מקרה של ‪ UIP‬צריך לחפש את הגופיפים הללו במיוחד אם יש‬ ‫חשיפה לאסבסט‪ ,‬יש לזה משמעות לפיצויים שהחולה יוכל לקבל מעבודתו‪ .‬הסיבוכים הם אחרים‪ ,‬בנוסף‪ .‬אלו סיבים‬ ‫ארוכים ודקים שמסוגלים להגיע לאורך הברונכיולות‪ ,‬ושם הם נתקעים או שהם ממשיכים ממש עד לפלאורה‪ .‬הנזק שלהם‬ ‫דיסטאלי‪ .‬יש פ יברוזיס של הספטות האלוואולריות וכמות עצומה של גופיפי אסבסטוס (בנורמה צריך לחפש שעות כדי‬ ‫לראותם)‪ .‬זה מקלון של אסבסט עם "חרוזים" עליו והוא מצופה ברזל ששוקע עליו ונצבע בצביעה לברזל‪ ,‬זה נותן לו צבע‬ ‫חום‪.‬‬ ‫אם יש פיברוזיס בפלאורה זו אינדיקציה לחפש גופיפי‬ ‫אסבסט‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה פלאורלית ‪ -‬לעתים יש פיברוזיס‪ ,‬אבל יותר נפוץ‬ ‫לראות ‪ ,plaque‬רובד של קולגן אצלולרי שדבוק לפלאורה‬ ‫הפרייטלית בחלקה התחתון ובחלקה שצמוד לסרעפת‪ .‬אלו‬ ‫פלאקים של קולגן ומאוד נדיר לראותם אצל מי שאין לו‬ ‫חשיפה לאסבסט‪ .‬זה לא מזיק לחולה‪ ,‬אבל אפשר לראות‬ ‫את זה בצילום ולפי זה לדעת שמחלת החולה כנראה‬ ‫קשורה לאסבסט‪ .‬אין לזה חשיבות אחרת פרט לסיוע‬ ‫באבחנה‪ .‬בחתך היסטולוגי יש שכבות קולגן עבות‬ ‫ואצלולריות‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Neoplasms‬גידולים‪ .‬יש קשר מובהק בין חשיפה‬ ‫לאסבסט לבין ‪ 2‬סוגי סרטן‪:‬‬ ‫‪ - Bronchogenic Carcinoma‬גידול נפוץ גם אצל‬ ‫אנשים שלא ח שופים לאסבסט‪ .‬זו הקרצינומה הקטלנית הכי נפוצה היום בעיקר אצל גברים‪ .‬אצל מעשנים‪ ,‬יש סיכון‬ ‫גדול פי ‪ 11‬לפתח אותה יחסית ללא‪-‬מעשנים‪ .‬אצל אנשים חשופים לאסבסט שלא מעשנים יש סיכוי גדול פי ‪ 5‬מאנשים‬ ‫לא חשופים ולא מעשנים‪ .‬מי שגם חשוף לאסבסט וגם מעשן נמצא בסיכון גדול פי ‪ 55‬לפתח את המחלה‪ .‬יש אפקט‬ ‫מצטבר של גורמי סיכון‪.‬‬ ‫‪ - Mesothelioma‬גידול של הפלאורה (בעיקר)‪ .‬יש קשר חזק מאוד עם חשיפה לאסבסט‪ ,‬זה מקיף את הפלאורה‬ ‫ומועך את הריאה‪ .‬החולה מת בד"כ מתוצאות מקומיות של המחלה ‪ -‬לחץ על הריאה‪ ,‬על הלב‪ ,‬על כלי דם‪ ,‬טרכיאה‪.‬‬ ‫זה שולח גרורות רק מאוחר במחלה‪ ,‬בד"כ זה מתקדם מקומית וגורם לנזק בבית החזה‪ .‬חשיפה לאסבסט מגדילה פי‬ ‫‪ 1000‬את הסיכון ללקות במזותליומה בלי קשר לעישון‪ ,‬עישון אינו מגדיל את הסיכון ללקות בסוג זה של סרטן‪.‬‬ ‫לא ידוע איך אסבסט גורם להתמרה סרטנית‪ ,‬חושבים שיש גירוי פיזי של סיבי האסבסט ויש נסיון של הגוף להתמודד עם‬ ‫זה‪ ,‬יש ציטוקינים‪ ,‬פיברוזיס וגירוי ממושך‪.‬‬ ‫‪Sarcoidosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה רב‪-‬מערכתית גרנולומטוטית‬ ‫עלייה בשכיחות המחלה בארץ וזו מחלה חשובה‪.‬‬ ‫חייב להיות אנטיגן שגורם לזה‪ ,‬ואולי יש כמה אנטיגנים‪ ,‬אבל הגורם המדויק לא ידוע‪.‬‬ ‫נוצרות גרנולומות‪ 3‬ללא ‪( caseation‬בניגוד לשחפת)‪ ,‬והן מתרפאות ע"י פיברוזיס‪.‬‬ ‫בשלב הריפוי נוצר קולגן קונצנטרי מסביב למקרופאגים שנכנס פנימה וכל הגוש הופך לפיברוטי ‪ -‬זו הסיבה להכללת‬ ‫המחלה בקטגוריה של מחלות ריאה פיברוטיות‪.‬‬ ‫בסרקוידוזיס חייבים לחשוב על מעורבות של ריאות ו‪ - bilateral hilar lymphadenopathy-‬יש מעורבות דו צדדית של‬ ‫ריאות ושל קשרי לימפה בהילום הריאה‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬לימופומות הן חד צדדיות‪.‬‬ ‫הגרנולומות מופיעות בדגם לימפטי‪ ,‬כנראה שהאנטיגן מתפשט דרך מע' הלימפה‪.‬‬ ‫בריאה יש קשרי לימפה בפלאורה‪ ,‬ב‪ interlobular septae-‬שם עוברים ורידי הריאה‪ ,‬ולאורך העץ הברונכווסקולרי‪ .‬אין‬ ‫קשרי לימפה באלוואולי‪.‬‬ ‫את המחלה אפשר לראות גם באיברים אחרים‪ :‬טחול‪ ,‬כבד‪ ,‬עיניים‪ ,‬עור‪ ,‬מח עצם‪ ,‬בלוטות רוק‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬התיאוריה באשר לגורם היא ‪ disordered immune regulation‬אצל אנשים עם נטיה גנטית‪ ,‬בתגובה לאיזה אנטיגן‬ ‫סביבתי‪.‬‬ ‫‪ ‬זה כנראה משהו ששואפים ‪ <-‬תגובה אימונולוגית מוגזמת‪.‬‬ ‫‪ ‬תיקונים לתמונה‪ :‬בילטרלי בריאות‪ ,‬גם ה‪ salivary glands‬מעורבות‪.‬‬ ‫‪" ‬תמונת פנדה" בסריקה של בלוטות בפנים כי זה מאיר את בלוטות הרוק והדמע‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ - bilateral lymphademopathy ‬הם כחלחלים‪-‬שחורים בגלל הפחם שבהם‪.‬‬ ‫‪ ‬סרקוידוזיס פוגעת בחלק העליון של הריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות גרנולומטוטיות בכלל מתמקדות בחלק העליון‪ ,‬כמו שחפת‪ ,‬וגם‬ ‫‪ .hypersensitivity‬חשוב לדעת את זה כי ‪ hypersensitivity‬וסרקוידוזיס לעתים‬ ‫רחוקות מסתיימים ב‪ honeycomb lung-‬ובשלב כזה כבר ממש קשה לדעת מה‬ ‫היה פעם הגורם כי הכול עבר ‪ .remodeling‬אבל אם רואים שה‪honeycomb-‬‬ ‫יותר בחלק העליון של הריאה כנראה שהגורם היה מחלה גרנולומטוטית ולא ‪UIP‬‬ ‫שמתמקד בחלק הריאה התחתון‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ alveoli-‬תקינים לפחות בתחילה כי הפיברוזיס נוצר בדגם לימפתי‪.‬‬ ‫‪ ‬גרנולומות אפיתליואידיות ללא נמק ויש תאי ענק רב גרעיניים ובתוכם יש סוגים‬ ‫שונים של ‪ bodies‬עליהם אוהבים לשאול במבחנים‪:‬‬ ‫‪ body - Schaumann Body‬מסויד עם פסים קונצנטריים‪.‬‬ ‫‪ - Asteroid Body‬דומה לכוכב‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬הגופים האלה אופייניים אך לא ייחודיים לסרקוידוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שהגורם לא ידוע‪ ,‬מאבחנים סרקוידוזיס על דרך השלילה‬ ‫צריך לשלול שחפת‬ ‫צריך לשלול פטריות בצביעות מיוחדות לחתך לפני שאפשר לאבחן‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬ה רבה חולים עם סרקוידוזיס אסימפטומטיים ומוצאים בצילום חזה לא קשור שיש להם‬ ‫‪ bilateral hilar lymphadenopathy‬עם או בלי שינויים בריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ CT-‬אפשר לראות גרנולומות קטנות שמפוזרות בכל הריאה‪ ,‬לא בהכרח תהיה‬ ‫מעורבות ריאתית!‬ ‫‪ ‬יש חולים עם סימפטומים ריאתיים בגלל הפיברוזיס‪ :‬למשל שיעול‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬כאבים‪,‬‬ ‫‪ ‬יכולים להיות סימפטומים סיסטמיים ‪ -‬חום‪ ,‬עייפות‪ ,‬ירידה במשקל ואפילו הזעות לילה‪.‬‬ ‫אלו סימפטומים שאופייניים מאוד ללימפומה‪.‬‬ ‫‪3‬‬ ‫גרנולומה ‪ -‬צבר קומפקטי של מקרופאגים אפיתליואידים‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬רוב החולים מתרפאים עם או בלי טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬אצל ‪ ,20%‬יש דרגה כזאת או אחרת של ירידה רספירטורית או ירידה בראייה‪.‬‬ ‫‪ ‬כ‪ 10%-‬מהחולים מתים מ‪ pulmonary fibrosis-‬שגורם ל‪ cor pulmonale-‬למרות הטיפול‪ ,‬יש חולים שלא מגיבים לטיפול‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫הטיפול הוא סטרואידים ודיכוי חיסוני ולפעמים הטיפול גרוע מהמחלה‪.‬‬ ‫ביופסיה‬ ‫‪ ‬אם רופא שולח ביופסיה וחושד בסרקוידוזיס כי יש ‪ ,bilateral lymphadenopathy‬בד"כ הוא צודק‪.‬‬ ‫‪ ‬ביופסיה לוקחת דופן של סימפון ושם יש בלוטות לימפה בנורמה ולכן לרוב כבר בביופסיה הראשונה יש גרנולומות‪.‬‬ ‫‪ ‬אז קל יחסית לאבחן אבל זו אבחנה של שלילה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש לחולה חום (אפשרי בסרקוידוזיס)‪ ,‬צריך לחשוב על מחלות זיהומיות‪.‬‬ ‫‪ ‬באיברים האחרים לרוב רק נראה גרנולומות‪ ,‬הנזק העיקרי הוא בריאות ובעיניים‪.‬‬ ‫)‪Cryptogenic Organizing Pneumonia (COP‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בעבר נקרא )‪ ,BOOP (bronchiolitis‬השם שונה כי המחלה היא ב‪ alveolar ducts & sacs-‬ופחות בברונכיולות‪.‬‬ ‫זהו דגם של מחלה ולא גורם‪ ,‬יש הרבה גורמים לזה‪ ,‬זו ‪.pattern of response‬‬ ‫‪ - Cryptogenic‬אם לא מצאנו סיבה‪.‬‬ ‫גורמים אפשריים לדגם‬ ‫‪ - Lobar pneumonia ‬אם אין ‪ resolution‬טוב‪ ,‬היא תהפוך ל‪organizing pneumonia-‬‬ ‫‪ ‬תרופות‬ ‫‪ ‬מחלות קולגן ווסקולריות כמו ‪ RA‬ו‪SLE-‬‬ ‫‪ ‬אידיופתי‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בצקת ובעיקר פקקים של רקמת גרעון דומים ל‪ fibroblastic foci-‬שרואים באינטרסטיציום ב‪ ,UIP-‬אבל כאן זה בחללים‬ ‫האלוואולריים וב‪ ducts-‬האלוואולריים‪.‬‬ ‫‪ ‬נוכחות פקקים בתוך החלל האלוואולרי שמורכבים מפיברובלסטים ומיופיברובלסטים‪ ,‬הרבה בצקת שמשווה מראה‬ ‫כחלחל‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מרחק בין התאים בגלל הבצקת הכחלחלה‪-‬וורדרדה‪.‬‬ ‫‪ ‬פחות אינטרסטיציאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬יש תסנינים ‪ patchy‬בתוך הריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬מגיב מצוין לסטרואידים‪.‬‬ ‫‪Lung Transplantation‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫עושים השתלת ריאה רק כשאין ברירה‪ ,‬זו פרוצדורה מג'ורית עם סיבוכים רציניים שנמשכים כל החיים‪.‬‬ ‫עושים את זה כשיש מחלת ריאה דו צדדית סופנית‪.‬‬ ‫חולה שמגיע למצב כזה מלכתחילה במצב רע כי יש לו היפוקסיה כרונית‪ ,cor pulmonale ,‬יתר ל"ד ריאתי‪.‬‬ ‫ההשתלה יכולה להיות ריאה אחת‪ ,‬או שתיים ולפעמים גם משתילים לב אם יש ‪ - cor pulmonale‬השתלת לב וריאות‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לחולים האלה אחרי ההשתלה הרבה פעמים יש חום‪.‬‬ ‫עושים צילום ויש ‪ patchy infiltrates‬ועולה השאלה אם זו דחייה ויש להגביר תרופות אימונוסופרסיביות או זיהום ואז‬ ‫צריך להפסיק את הטיפול האימונוסופרסיבי‪ .‬חשוב להחליט מהר כי החולה עלול להתדרדר מהר מאוד‪.‬‬ ‫איך מבדילים בין דחייה לזיהום‬ ‫זיהום‬ ‫‪ ‬בדלקת יש בד"כ תמונה של דלקת חריפה‪ ,‬רוב המקרים הם בקטריאליים למרות שכמובן שיש גם פתוגנים אופרטוניסטיים‬ ‫שצריך להיות מודעים אליהם‪ .‬למשל‪ ,‬רואים ‪ ,PCP‬אספרגילוס‪ .CMV ,‬אלו הנפוצים יותר‪.‬‬ ‫דחייה‬ ‫‪ - Acute ‬הפיך ‪ -‬תסנינים לימפוציטאריים מסביב לכלי דם קטנים בשלב ראשון של ‪ rejection‬קל‪ .‬כשהוא הופך לחריף יש‬ ‫תסנין לימפוציטראי אינטרסטיציאלי וזה יכול להגיע עד ‪(ARDS‬ממברנה היאלינית ובצקת של הספטות)‪ .‬לא רואים מצב‬ ‫כזה היום כי מצליחים לרוב למנוע זאת‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Chronic‬לא הפיך‪ ,‬אין הרבה מה לעשות‪ .‬יש ‪ ,obliterative bronchiolitis‬פיברוזיס והיצרות של הברונכיולים‬ ‫הקטנים‪ .‬זה גורם למחלת ריאות חסימתית‪ .‬נותנים מרחיבי סימפונות ודיכוי חיסוני‪ ,‬אבל אין הרבה מה להציע‪ .‬יש‬ ‫פיברוזיס מסיבי שמצר באופן ניכר את הסימפון‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש פיברוזיס באינטימה של כלי הדם‪.‬‬ ‫שחפת – ד"ר מוניקה הוסר (שיעור ‪)8‬‬ ‫רקע‬ ‫‪ ‬שחפת היא מחלה זיהומית מדבקת שנגרמת ע"י ‪.Mycobacterium tuberculosis‬‬ ‫‪ ‬החיידק יכול לפגוע בכל האיברים אבל בד"כ פוגע בריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬התגובה הרקמתית לנוכחות חיידקי שחפת היא דלקת כרונית גרנולומטוטית‪ ,‬בכל איבר בו נמצא החיידק‪.‬‬ ‫דלקת כרונית גרנולומטוטית היא צורה ייחודית של דלקת שמופיעה תמיד במצבים בהם הגרנולוציטים אינם‬ ‫יכולים לחסל את החיידק‪ ,‬ואז מופיעה ‪ T-cell mediated immunity‬וגרנולומות‪.‬‬ ‫‪ ‬שחפת שכיחה באסיה‪ ,‬אפריקה ודרום אמריקה‪.‬‬ ‫בשנות ה‪ '80-‬חלה עלייה מחודשת בשיעורי המחלה מכמה סיבות‬ ‫‪ ‬הופעת ‪ HIV‬ואצל חולי ‪ AIDS‬יש שכיחות גבוהה של מחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬הופיעו זנים עמידים לתרופות‪.‬‬ ‫‪ ‬חולים שמדוכאים חיסונית בגלל השתלה או כימותרפיה‪.‬‬ ‫‪ ‬הגירה ונדידת אוכלוסיות מאזורים בהם השחפת אנדמית‪.‬‬ ‫החיידק‬ ‫‪ ‬מאגר החיידק הוא באנשים חולים עם מחלה פעילה בריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬לחיידק יש גישה לסימפונות ולכן החיידקים מתפזרים בשיעול‪ ,‬עיטוש‪ ,‬וההדבקה היא בשאיפת ארוסול‪.‬‬ ‫‪ ‬אחת מהסכנות הגדולות להדבקה היא בעת טיסה כי שם נושמים אוויר ממוחזר‪.‬‬ ‫‪ ‬הזנים הפתוגניים לאדם‬ ‫‪ - M. tuberculosis hominis‬מועבר בטיפות‪.‬‬ ‫‪ - M. tuberculosis bovis‬מועבר מפרות בחלב מזוהם‪ ,‬שכיח בארצות בהן החלב אינו מפוסטר‪.‬‬ ‫‪ - M. Africans‬במערב אפריקה‪,‬‬ ‫‪ - M. kansasii‬דומה ל‪ hominis-‬מבחינת פתולוגיה‪.‬‬ ‫‪ ,M. intracellulare - M. avium‬הם קרויים ה‪ ,MAC complex-‬מצויים במים ובאדמה‪ ,‬מדביקים רק חולים‬ ‫עם בעיה במע' בחיסונים‪.‬‬ ‫‪Mycobacterium tuberculosis‬‬ ‫‪ ‬מתג אירובי‪,‬‬ ‫‪ ‬אינו מייצר נבגים או טוקסינים‪.‬‬ ‫‪ ‬דופן ייחודי שעוותי המכיל ‪ mycolic acids‬שמגרות את מע' החיסון‪.‬‬ ‫‪ ‬מייצר ‪ cord factor‬שמונע איחוי של פגוזום עם ליזוזום בתוך המקרופאג‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬יש כ‪ 2-‬מיליארד אנשים חשופים (לא חולים ‪ -‬שבאים במגע)‪ 8-10 ,‬מיליון מקרים חדשים בשנה‪ 1.6 ,‬מיליון מקרי מוות‬ ‫בשנה‪.‬‬ ‫‪ ‬תבחין מנטו חיובי ‪ -‬המשמעות שנחשף לחיידק או קיבל חיסון‪.‬‬ ‫‪ ‬כל מי שחולה ב‪ AIDS-‬הוא בסכנה להידבק בשחפת‪ 30% :‬מחולי ה‪ AIDS-‬מתים משחפת‪.‬‬ ‫‪ ‬במאות ה‪ 17-18-‬כל אוכולסיית אירופה היתה מודבקת בשחפת‪ ,‬זה היה גורם מוות מאוד משמעותי‪.‬‬ ‫גורמים ‪ predisposing‬להדבקה‬ ‫‪ ‬צפיפות‪ ,‬עוני‪ ,‬חסרי בית‪ ,‬תזונה לקויה‪ ,‬אלכוהוליזם‪ ,HIV ,‬שימוש סמים‪ ,‬דיכוי חיסוני‪ ,‬צוות בי"ח ועובדי מעבדה‪.‬‬ ‫‪ ‬גם מחלות כרוניות כמו סוכרת‪.Renal Failure ,Silicosis ,Hodgkin's ,‬‬ ‫יש להבדיל בין ‪ - Infection‬הדבקה‪/‬חשיפה לבין מחלה‬ ‫‪ ‬חשיפה ‪ -‬יש נוכחות של חיידק בתוך הגוף‪ ,‬תבחין מנטו (‪ )Mantaux‬יהיה חיובי‪ ,‬בצילום רנטגן אין שום ממצא‪ ,‬בליחה אין‬ ‫חיידק‪ ,‬אין שום סימפטומים של מחלה‪ .‬זה מה שקורה אצל רוב האנשים שנחשפים לחיידק ומפתחים ‪cell mediated‬‬ ‫‪.immunity‬‬ ‫‪ ‬מחלה ‪ -‬יש נוכחות של חיידק בתוך הגוף‪ ,‬תבחין מנטו חיובי‪ ,‬בצילום רנטגן יש ממצאים ‪ -‬מוקד של הצללה‪ ,‬בליחה יש‬ ‫חיידק‪ ,‬הסימפטומים הם שיעול‪ ,‬הזעה לילית‪ ,‬חולשה‪ ,‬ירידה במשקל‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ 3%-4% ‬מהנחשפים לחיידק בפעם הראשונה יפתחו מחלה‪ .‬אצל כל היתר ההדבקה חולפת באופן תת קליני‪.‬‬ ‫‪ ‬ההדבקה גורמת להתפתחות ‪( delayed hypersensitivity type IV‬ע"י שפעול לימפוציטים ‪.)T‬‬ ‫בודקים זאת בתבחין מנטו ‪ -‬מזריקים חלבון חיידקי ‪ .)purified protein derivative( PPD - S.C.‬אם יש‬ ‫הפעלה חיסונית קיימת ‪ <-‬מופיעה בליטה אדמומית ונוקשה ולפי הקוטר קובעים אם היתה חשיפה או לא‪.‬‬ ‫אם יש חשד שולחים את האדם לצילום חזה‪ ,‬אם זה גבולי נותנים טיפול מונע‪.‬‬ ‫‪ ‬התבחין לא מבדיל בין חשיפה לבין מחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬לאבחון מחלה פעילה צריך סימפטומים וצילום רנטגן עם ממצא‪ ,‬וצריך להוכיח נוכחות של ‪ M. tuberculosis‬בריאה‪.‬‬ ‫יש בדיקות ‪ PCR‬שעושות זאת‪.‬‬ ‫מנטו ייתן תוצאות שגויות‬ ‫‪ - False Negative ‬זיהומים ויראליים‪ ,‬סרקוידוזיס‪ ,Hodgkin's ,‬דיכוי חיסוני‪ ,‬תת תזונה‪.‬‬ ‫‪ - False Positive ‬זיהום במיקובקטריה אטיפית (למשל ‪ ,)MAC‬או אם אדם קיבל חיסון ‪ BCG‬בגיל ילדות‪.‬‬ ‫פתוגנזה ‪ -‬כיצד מתפתחת המחלה‬ ‫‪ .1‬שלב ראשון ‪ 3 -‬השבועות הראשונים‪ :‬חיידק השחפת מגיע לתוך הנאדיות וחודר לתוך המקרופאגים דרך רצפטור‬ ‫למנוז‪ .‬יש לו פקטור שמונע איחוי של פגוזום עם ליזוזום‪ ,‬אז הוא מתפתח ומתרבה בתוך המקרופאג‪ .‬בשבועות‬ ‫הראשונים יש תגובה חיסונית גרנולוציטארית‪ ,‬כמו דלקת ריאות‪ .‬לכל אדם יש תגובה אחרת‪ ,‬יש כאלו שיפתחו מחלה‬ ‫וכאלו שלא‪ .‬זה קורה בגלל פולימורפיזם בגן שנקרא ‪ NRAMP1‬שמקודד חלבון אשר מונע יציאת ברזל מהליזוזום‪ .‬אם‬ ‫יש את החלבון הזה‪ ,‬הוא מונע מהחיידקים לקבל את הברזל שהם זקוקים לו כדי להתרבות‪ ,‬אך יש הרבה ואריאביליות‬ ‫בגן ואם החלבון לא מתפקד כהלכה ‪ ,‬האדם יהיה פגיע למחלות אינטרצלולוריות של חיידקים שמתרבים במקרופאג‪.‬‬ ‫‪ .2‬שלב שני ‪ -‬אחרי ‪ 3‬שבועות‪ APC ,‬משופעלים ומייצרים ‪ ,IL-12‬זה גורם לשפעול תאי ‪ TH‬מסוג ‪ ,1‬הם מייצרים ‪IFN-‬‬ ‫‪ gamma‬שמשפעל מקרופאגים‪ .‬המקרופאגים הופכים בקטריצידאריים ומתחילים להרוס את החיידקים‪ .‬גם ‪TNF‬‬ ‫וכמוקינים נוספים מופרשים וזה גורם לגיוס מקרופאגים נוספים‪ ,‬שמסתדרים באגרגטים ואלו הן הגרנולומות‪ .‬ה‪-‬‬ ‫‪ activated macrophage‬משנה את המורופולוגיה שלו והופך לתא איפתליואידי‪ ,‬אלו התאים שמרכיבים את‬ ‫הגרנולומה‪.‬‬ ‫התאים האפיתליואידים מסתדרים באגרגטים‪ ,‬לפעמים הם מתאחים ויצרים ‪.)Langhans( multinucleated giant cells‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬יש מסביבם תאים לימפואידים ותאי פלזמה‪ ,‬והכי בפריפריה יש פיברובלסטים‪.‬‬ ‫‪ 2‬סוגי גרנולומות‬ ‫‪ - Hard Tubercle ‬מורכב ממקרופאגים‪ ,‬לימפוציטים‪ ,‬תאי פלזמה ותאי ענק‪.‬‬ ‫‪ - Soft Tubercle ‬יש ‪ caseous necrosis‬במרכז הגרנולומה‪ ,‬זה חומר נמקי מתפורר שמאקרוסקופית נראה כמו קוטג'‪.‬‬ ‫‪ - Langhans Giant Cells‬גרעיני התאים מסודרים בצורת פרסה‪.‬‬ ‫הנמק המרכזי הוא מגורגר וסביבו מסתדרים התאים האפיתליואידיים‪.‬‬ ‫מבחינה קלינית יש ‪ 2‬סוגי שחפת‬ ‫‪Primary TB‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מופיעה בחשיפה ראשונה לחיידק‪,‬‬ ‫מקור החיידק הוא אקסוגני‪,‬‬ ‫‪ 3%‬מהאנשים החשופים יפתחו מחלה קלינית‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ - Gohn Focus ‬חיידק מגיע לריאה ומופיעה לזיה‪ ,‬מתחת לפלאורה במיקום ייחודי ‪ -‬בחלק התחתון של האונה העליונה‬ ‫ובחלק העליון של האונה התחתונה‪ ,‬תהליך שקוטרו ‪ 1.5‬ס"מ‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 3-‬השבועות הראשונים זה תהליך שמפריש אקסודאט‪ ,‬גרנולוציטארי ואז הוא הופך לגרנולומטוטי כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬מאזור זה יש ניקוז של חיידקים לקשרי לימפה אזוריים וגם בהם מופיעה דלקת כרונית גרנולומטוטית‪.‬‬ ‫‪ + Gohn Focus ‬תהליך בקשרי לימפה נקראים יחד ‪.Gohn Complex‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬ביותר מ‪ 90%-‬מהחולים‪ ,‬יש הצטלקות פיברוטית‪-‬מסויידת שמרפאת אותו‪.‬‬ ‫‪ ‬החולה לא שם לב בכלל והתהליך חולף‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל‪ ,‬תמיד בהצטלקות יש שיירים של החיידק‪ ,‬הם נותרים רדומים באזור הפיברוטי‪ .‬יש אנוקסיה באזור‪ ,‬החיידקים רדומים‪,‬‬ ‫וזה המוקד שיכול לעבור רהאקטיבציה בגיל מאוחר‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 10%‬מהחולים עם שחפת ראשונית מפתחים ‪ ,Progressive primary TB‬ואז יש ‪ ,Empyema‬זיהום בפלאורה‪ ,‬מופיעים‬ ‫שינויים בריריות הסימפונות‪ ,‬החיידקים חודרים לכלי הדם‪ ,‬מתפזרים בגוף וגורמים להופעת ‪ .Myliary TB‬זה קורה בעיקר‬ ‫בילדים ובחולי איידס‪.‬‬ ‫‪Secondary TB‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מופיעה אצל אנשים שהיו חשופים פעם בעבר‪ ,‬ועקב דיכוי חיסוני‪/‬מחלות כרוניות יש רהאקטיבציה של הלזיה הישנה או‬ ‫‪ - reinfection‬הדבקה מחדש‪.‬‬ ‫התהליך גם כאן יכול לעבור הצטלקות פיברוקלציפית או לגרום למחלה באנדוברונכוס‪ ,‬בטרכיאה‪ ,‬בלרינקס‪ ,‬במעיים (בגללת‬ ‫בליעת כיח מזוהם)‪,‬‬ ‫‪ = miliary TB‬התפשטות דרך הדם לאיברים נוספים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬אין ‪ ,Gohn focus/complex‬הלזיה מופיעה במקום אחר ‪ -‬בפסגת הריאה (‪ ,)apex‬הלזיה יותר גדולה‪ ,‬בד"כ ‪ 2‬ס"מ קוטר‪.‬‬ ‫‪ ‬הלזיה מוגבלת היטב אבל היא ‪ - cavitary lesion‬יש בה נמק שמתנקז וגורם להיווצרות חלל‪.‬‬ ‫‪ ‬מה עוד יכול לגרום להיווצרות לזיה עם חלל‪ :‬קרצינומה או אבצס‪.‬‬ ‫‪ Gohn focus ‬מופיע ליד הפלאורה בגלל שזה האזור שבו מצטבר הכי הרבה חיידק בשאיפה‪ ,‬אבל כאן החיידק מופיע‬ ‫באזור עם לחץ החמצן החלקי הגבוה ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש ‪ ,cavitary lesion‬בד"כ הוא הורס את דופן הברונכוס‪ ,‬נפתח לסימפונות ולטרכיאה וכך גורם לפיזור חיידקים‪.‬‬ ‫‪Miliary TB‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫פיזור המטוגני או דרך הלימפה של החיידק לאיברים נוספים‪ ,‬יכול להופיע גם בשחפת ראשונית וגם בשחפת שניונית‪.‬‬ ‫אפשר לראות שכל הפרנכימה של הריאה הופכת למגורגרת‪ - "millet" ,‬דוחן‪ ,‬דגן גרגרי והריאה נראית כאילו פיזרו בתוכה‬ ‫גרגרים (זה מקור השם)‪.‬‬ ‫הפיזור יכול להיות לחלקי ריאה אחרים מהלזיה הראשונית (‪ )lung military TB‬או לאיברים אחרים‪ :‬מח עצם‪ ,‬עין‪ ,‬קשרי‬ ‫לימפה‪ ,‬טחול‪ ,‬כליות‪ ,‬אדרנל‪ ,‬פרוסטטה‪ ,‬אנדומטריום‪ ,‬חצוצרות ועוד‪.‬‬ ‫רואים גרנולומות באיברים שזוהמו‪.‬‬ ‫‪Isolated Organ TB‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כשיש בקטרמיה וה‪ TB-‬מופיעה באיבר אחד בלבד‪.‬‬ ‫זו דלקת ‪.fulminant‬‬ ‫‪ - scrofula‬כשהשחפת מופיעה בקשרי הלימפה הצוואריים‪.‬‬ ‫י כול להופיע בקרומי המוח‪ ,‬באדרנלים (גורם למחלת אדיסון)‪ ,‬במח העצם‪ ,‬בחוליות (הרס של חוליות ושבר ‪Potts -‬‬ ‫‪ ,)Disease‬באפידידימיס‪.‬‬ ‫ההבדל בין ה‪ miliary-‬ל‪isolated-‬‬ ‫‪ ‬ל‪ miliary-‬יש מראה מאקרוסקופי מיוחד‪ ,‬נראה מוקדים קטנים מרובים מאוד‪,‬‬ ‫בקוטר ‪ 2‬מ"מ‪ ,‬מאוד מפושט‪ .‬גם בחתך פתולוגי נראה גרנולומות מרובות‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ ,isolated-‬יש גוש‪ ,‬אזור נקרוטי אחד גדול (או כמה מוקדים גדולים‪ ,‬תלוי‬ ‫בהתקדמות המחלה) ולא הרבה מוקדים קטנטנים‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ milliary-‬יש בד"כ ‪ hard granuloma‬אבל לפעמים גם יופיע נמק מרכזי‪.‬‬ ‫סימפטומים של ‪TB‬‬ ‫‪ ‬חום‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬חולשה עקב התגובה הדלקתית‪.‬‬ ‫‪ ‬סימפטומים תלויי איבר‬ ‫‪ – pneumonia ‬שיעול‬ ‫‪ - Scrofula ‬נפיחות בקשרי הלימפה בצואור‬ ‫‪ pyuria - Genitourinary ‬סטרילית‪ ,‬כלומר מוגלה בשתן‪.‬‬ ‫‪ - Potts disease ‬הרס של החוליות שגורם לשברים ולגיבנת‪.‬‬ ‫‪ - Meningitis ‬כאבי ראש‪.‬‬ ‫אבחנה של ‪TB‬‬ ‫‪ ‬צריך להיות חשדן כדי לאבחן ‪ -‬קל לפספס אבחנה בקשישים ובמתבגרים‪.‬‬ ‫‪ ‬חייבים צילום רנטגן‪ ,‬סימפטומים‪ ,‬ביופסיה‪ ,‬תרבית‪ ,‬צילום‪ ,‬סימפטומים‪.‬‬ ‫‪ ‬הצביעה המסורתית היא ‪ Ziel Neelsen‬והיא בעייתית כי צריך הרבה מאוד חיידקים כדי שנוכל לראות חיידק צבוע‪.‬‬ ‫‪ ‬תרבית ‪ -‬למרות שזה לוקח הרבה זמן כדי לבדוק רגישות לתרופות‪.‬‬ ‫‪ - PCR ‬כדי להוכיח נוכחות חיידקים (גם במספר קטן)‪ ,‬מחייב שימוש ברקמה טרייה‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬אנטיביוטיקה‬ ‫‪ HIV‬ו‪ - TB-‬שילוב קטלני‪.‬‬ ‫‪ ‬בכל מהלך המחלה‪ ,‬החולים בסיכון הידבקות מוגבר‪ ,‬ברגע שמתחילה לרדת הספירה של ‪.T cells‬‬ ‫‪ ‬התגובה הרקמתית של חולי איידס לא תמיד גרנולומטוטית כי אין להם תאי ‪ ,T‬ואז הם לא יכולים ליצור גרנולומות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש להם תגובה אחרת לגמרי‪:‬‬ ‫הסננה בכמות גדולה‪ ,‬עם מקרופאגים‪ ,‬רואים משטחים של מקרופאגים בקשרי לימפה‪ ,‬כבד‪ ,‬טחול‪ ,‬ריאות‪.‬‬ ‫רואים אך ורק מקרופאגים שאינם מאורגנים בגרנולומות ובתוך המקרופאגים יש המון חיידקים‪ .‬אי אפשר לשפעל‬ ‫מקרופאגים שלא הופכים לפיכך לאפיתליואידיים ובקטריוצידיים‪.‬‬ ‫גידולי ריאה – ד"ר מוניקה הוסר (שיעור ‪)9‬‬ ‫חזרה על היסטולוגיה תקינה‬ ‫‪ ‬אפיתל דרכי הנשימה הוא אפיתל רספירטורי ‪ Pseudostratified‬עם ציליה‪.‬‬ ‫‪ ‬בין תאי האפיתל הרספירטורי‪ ,‬קיימים תאים נוירואנדוקריניים שאותם רואים רק בצביעות מיוחדות אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬ ‫יש להם תפקיד בהתפתחות העוברית‬ ‫בהמשך החיים הם מקור ל‪ ,small cell carcinoma-‬הגידול הכי אלים בריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬בנאדיות‪ ,‬יש ‪ 2‬סוגי תאים‬ ‫‪Pneumocytes Type 1‬‬ ‫‪ - Pneumocytes Type 2‬מייצר סורפקטנט ויש לו תפקיד בשגשוג ובריפוי נזק‪.‬‬ ‫גידולים בריאה בכלליות (‪ 2‬קבוצות גידולים)‬ ‫‪ ‬גרורות‬ ‫גרורות מגיעות לריאה דרך הדם‪ ,‬הלימפה או דרך גדילה רציפה (מהפלאורה‪ ,‬מהמדיאסטנום) לריאה‪.‬‬ ‫שכיחות יותר מאשר גידולים ראשוניים‪.‬‬ ‫‪ ‬גידולים ראשוניים‬ ‫קרויים גם ‪.Bronchogenic Carcinomas‬‬ ‫סרטן ריאה ראשוני הוא מחלה של מדינות מפותחות ‪ -‬לפני ‪ ,1900‬זו היתה מחלה נדירה מאוד ושכיחותה הולכת‬ ‫ועולה מאז‪ .‬בשנים האחרונות יש עלייה גדולה במספר הנשים הלוקות בו‪.‬‬ ‫הורג יותר אנשים מכל סוגי הסרטן האחרים‪.‬‬ ‫אבחנה ופרוגנוזה‬ ‫‪ ‬כשמאבחנים גידול בריאה‪ ,‬ב‪ 50%-‬מהמקרים כבר יש גרורות‪.‬‬ ‫‪ ‬רק ב‪ 25%-‬מהמקרים אפשר לנתח‪ ,‬וההישרדות ל‪ 5-‬שנים לא טובה (‪ )13%‬כי אין גילוי מוקדם‪ ,‬לא הצלחנו לשפר את‬ ‫ההישרדות ל‪ 5-‬שנים‪.‬‬ ‫‪ ‬הטרגדיה היא שניתן למנוע גידולים אלו‬ ‫‪ 4‬מתוך ‪ 5‬מקרים קשורים לעישון‪.‬‬ ‫הם שכיחים בגילאי ‪ ,40-70‬השיא בשנות ה‪.50-‬‬ ‫רק ‪ 2%‬מופיעים לפני גיל ‪.40‬‬ ‫שינויים שמופיעים באפיתל הרספירטורי עקב עישון‬ ‫‪ .1‬היפרפלזיה של התאים הבזאליים‪.‬‬ ‫‪ - Squamous Metaplasia .2‬אפיתל בוגר מוחלף ע"י אפיתל בוגר אחר בשל הגירוי‪.‬‬ ‫עד כאן אלו שינויים הפיכים‪ ,‬אם מפסיקים לעשן האפיתל יחזור לרספירטורי‬ ‫‪ - Dysplasia .3‬הגירוי ממשיך ויש שינוי לא הפיך‪ ,‬אי סדר באפיתל ותאים אטיפיים‪.‬‬ ‫יש דרגות דיספלזיה‪ :‬קלה‪ ,‬בינונית וקשה שהיא כבר ‪.insitu carcinoma‬‬ ‫כל השינויים הממאירים מצויים מעל הממברנה הבזלית‪ ,‬תאי הסרטן טרם חדרו אותה‪ ,‬אבל הם מהווים את כל‬ ‫העובי של האפיתל‪.‬‬ ‫גילוי בשלב הזה ניתן לפתירה ע"י כריתה כי הגידול לא מסוגל לשלוח גרורות‪ ,‬אין כלי דם שם‪.‬‬ ‫‪ - Invasive Carcinoma .4‬חודרת את הממברנה הבזלית ומתפשטת בפרנכימה‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫שינויים גנטיים שמצטברים כתוצאה מהשפעת גירויים קרצינוגניים (כמו בכל גידול ממאיר)‬ ‫‪4‬‬ ‫‪ ‬סיגריות‬ ‫בעשן סיגריות יש לפחות ‪ 1,200‬חומרים קרצינוגניים‪ ,‬חומרים רדיואקטיביים ועוד‪.‬‬ ‫העישון גורם גם לאמפיזמה‪ ,‬ברונכיטיס כרוני‪.‬‬ ‫‪ 20‬שנה אחרי שיש שינוי חברתי בהרגלי העישון נראה את התוצאות ‪ -‬גברים התחילו לעשן בשנות ה‪ '20-‬של‬ ‫המאה שעברה‪ ,‬נשים בשנות ה‪ ,'40-‬והיום אנחנו רואים את פירות השינוי הזה‪.‬‬ ‫‪ ‬חשיפה לכימיקלים בתעשייה‬ ‫‪ ‬נטייה גנטית‬ ‫כדי שתא אפיתל יעבור התמרה צריכות לקרות לפחות ‪ 20‬מוטציות שכוללות אקטיבציה של פרוטואונקוגים כמו ‪,RAS‬‬ ‫ואינאקטיבציה של ‪ TSG‬כמו ‪.P53‬‬ ‫סיבות נוספות לסרטן ריאה ראשוני‬ ‫‪ ‬קרצינוגנים בתעשייה‬ ‫חשיפה לארסן שנמצא במדבירי חרקים ובצבעים‬ ‫אסבסט ‪ -‬קרצינוגני גם בריאה וגם בפלאורה‪ ,‬גורם למזותליומה‪ .‬אסבסטוזיס ‪ +‬עישון = סיכון מוגבר לקרצינומה בריאה‬ ‫ניקל‪ ,‬כרום‬ ‫‪ ‬חומרים רדיואקטיביים ‪ -‬חשיפה לגז ראדון שהוא תוצר פירוק של אורניום‪ ,‬זה גז שנמצא בקרקע ויכול לחדור לבתים‪.‬‬ ‫‪ ‬צלקות שמופיעות אחרי ‪ interstitial lung disease‬או ריפוי של שחפת ‪ -‬צלקות לא רק בריאה יכולות לגרום להופעת‬ ‫קרצינומה‪ ,‬גם אנשים אחרי כוויות נרחבות מועדים ל‪ ,squamous cell carcinoma-‬גם אחד מסיבוכי פיברוזיס כבדי הוא‬ ‫‪ . hepatocellular carcinoma‬בצלקת יש תאים דלקתיים שמפרישים כל מיני ציטוקינים ופקטורי גדילה שמגרים תאי‬ ‫אפיתל‪.‬‬ ‫מיקום הגידולים‬ ‫‪ 70% ‬מגידולי הריאה מופיעים באזור ההילארי ‪ -‬בברונכוס הראשי ובפיצוליו ‪ -‬באזור זה מופיעה ה‪squamous cell -‬‬ ‫‪ carcinoma‬של אנשים מעשנים‪.‬‬ ‫‪ 30% ‬מהגידולים מופיעים בפרנכימה של הריאה‪ ,‬היסטולוגית נמצא שם אדנוקרצינומה או ‪.squamous cell carcinoma‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬מאוד חשוב לאבחן נכון את סוג הגידול משום שיש הבדלים בפרוגנוזה ובטיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬הקבוצות העיקריות הן‪large cell ,small cell carcinoma ,adenocarcinoma ,Squamous cell carcinoma :‬‬ ‫‪.carcinoma‬‬ ‫‪ ‬לא תמיד הגידול הוא טהור‪ ,‬הרבה פעמים יש תערובת של ‪ adeno‬ו‪ ,squamous-‬או של ‪ small cell‬ו‪.squamous-‬‬ ‫שכיחויות‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Adenocarcinoma (males 37%, females 47%‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Squamous cell carcinoma (males 32%, females 25%‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Small cell carcinoma (males 14%, females 18%‬‬ ‫‪‬‬ ‫)‪Large cell carcinoma (males 18%, females 10%‬‬ ‫כמעט לכל גידול יש ‪precursor lesion‬‬ ‫‪ ‬ל‪ squamous cell carcinoma-‬מדובר במטפלזיה שהופכת לדיספלזיה ואז ל‪ carcinoma in situ-‬שתיארנו‪.‬‬ ‫‪ ‬לאדנוקרצינומה‪ ,‬הפרקורסור הוא ‪ ,atypical adenomatous hyperplasia‬מוקד קטן של היפרפלזיה של בלוטות‪.‬‬ ‫‪ ‬לגידולים נוירואנדוקריניים גם יש שלב מקדים של היפרפלזיה‪ .‬הגידולים הנוירואנדוקריניים הם תחום דינמי‪ ,‬הטרמינולוגיה‬ ‫השתנתה בשנים האחרונות‪.‬‬ ‫הגידול מתחיל ברירית הברונכוס ומתפשט‪ .‬הוא גדל כלפי הלומן וגורם לחסימה חלקית או טוטאלית‪ .‬אם יש חסימה חלקית‪,‬‬ ‫יכולה להופיע אמפיזמה ‪ .air trapping -‬אם יש חסימה טוטאלית‪ ,‬יכול להופיע ‪( atelectasis‬תמט) וזיהום‪ ,‬דלקת ריאות‬ ‫כרונית‪ .‬בד"כ גידולים גדולים שחוסמים סימפונות אינם מסוג ‪ .small cell‬חייבים להוציא את הגידולים הללו בגלל השינויים שהם‬ ‫גורמים בריאה‪ .‬אפשר לראות צביעה אנתרקוטית‪-‬שחורה של הגידול לעתים‪.‬‬ ‫‪ 4‬עישון משפיע על אפיתל הריאה‪ 87% ,‬מהגידולים מופיעים במעשנים אקטיביים‪ .‬גם נשים מעשנות יותר ויותר‪ ,‬והן יותר‬ ‫רגישות לקרצינוגנים מגברים‪.‬‬ ‫‪Squamous cell carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התאים מייצרים קרטין ‪ <-‬יש ‪ ,keratin pearls‬התאים גדולים ואאוזינופילים‪.‬‬ ‫קרצינומה קשקשית נראית אותו דבר בכל איבר בו היא מופיעה‪.‬‬ ‫אדנוקרצינומה ‪ -‬התאים יוצרים בלוטות או מייצרים מוצין‪.‬‬ ‫‪ - Small cell carcinoma‬תאים קטנים ופוליכרומטיים‪ ,‬מקורם בתאים נוירואנדוקריניים‪.‬‬ ‫‪ - Large cell carcinoma‬תאים גדולים חסרי התמיינות לחלוטין‪ ,‬למעשה זוהי צורה ‪ poorly differntiated‬של‬ ‫אדנוקרצינומה או של ‪ squamous‬ואפשר לגלות זאת אם בודקים בבדיקות נוספות‪.‬‬ ‫‪ = Precursor Lesion‬מטפלזיה ‪ >-‬דיספלזיה ‪carcinoma in situ >-‬‬ ‫‪Small / non-Small Cell Carcinoma‬‬ ‫‪ ‬אם הביופסיה מאוד קטנה אי אפשר תמיד לסווג כהלכה את הסרטן ואז עושים חלוקה ל‪ small cell-‬או ל‪non-small cell-‬‬ ‫שהיא קלינית בעיקרה‪.‬‬ ‫מאבחנים ‪ small cell carcinoma‬כי יש הבדל בטיפול‪ ,‬לא מנתחים סוג סרטן זה אלא נותנים כימותרפיה‬ ‫ורדיותרפיה‪ .‬ה‪ small cell-‬יותר אלים‪ ,‬מאוד מליגננטי‪ .‬הרבה פעמים האבחנה שלו נעשית בכלל ממטסטזות במח‬ ‫העצם ובכבד‪...‬‬ ‫בכל יתר סוגי הקרצינומות‪ ,‬הטיפול הוא כירורגי‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ ‬סרטן הריאות הכי שכיח‪,‬‬ ‫‪ ‬יותר נפוץ בגברים‪,‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬קשר הדוק לעישון‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬י כול להופיע באזור ההילארי‪ ,‬בברונכים אבל עשוי להופיע גם בפריפריה של הריאה ושם הוא מופיע בצורה קביטרית‪ ,‬עם‬ ‫נמק מרכזי באמצע של הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים גדולים ופוליגונליים‪ ,‬אאוזינופיליים‪.‬‬ ‫‪ ‬בחתך היסטולוגי ‪ -‬אפשר לראות פניני קרטין‪ ,‬מבנים קונצנטריים שמרכזם עשוי מתאים שעברו קרטיניזציה ומתו‪.‬‬ ‫צריך לחפש קרטיניזציה = "פניני קרטין"‪ intercellular bridges ,‬בין התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך מתחיל ברירית ‪ <-‬צומח ללומן ‪ <-‬עובר את הדופן ‪ <-‬מגיע לפרנכימה ‪ <-‬מתפשט דרך כלי הלימפה לקשרי‬ ‫הלימפה האזוריים‪ ,‬שהם פאראטרכאליים ובקרינה (=פיצול הטרכיאה לסימפונות הראשיים)‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול נוטה לשלוח גרורות לאדרנל‪ ,‬למוח‪ ,‬לעצמות ולכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬מאקרוסקופית ‪ -‬נראה גידול שפולש ללומן‪ ,‬אין לו קפסולה‪.‬‬ ‫‪ ‬קיימות דלקות חוזרות באזור בגלל החסימה‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ sputum cytology ‬וע"י ‪.bronchial cytology‬‬ ‫‪ ‬מהכיח עושים משטח ציטולוגי ואפשר לראות תאים קשקשיים אטיפיים‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים לוקחים ביופסיה מהברונכוס כשעושים ברונכוסקופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬כשה‪ SSC-‬הוא בפריפריה של הריאה‪ ,‬יהיה חלל נקרוטי במרכז הגידול‪ .‬כשרואים חלל נקרוטי בצילום רנטגן‪ ,‬יש ‪ 3‬אבחנות‬ ‫אפשריות‪:‬‬ ‫‪ ,SSC‬אבצס או שחפת‪.‬‬ ‫‪ ‬גידול מסוג ‪ squamous cell‬יכול להפריש הורמונים שיגרמו לתופעות סיסטמיות שונות‪.‬‬ ‫‪Adenocarcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫יותר שכיחה בנשים מאשר בגברים‪.‬‬ ‫יכולה להופיע אצל מעשנים ואצל אנשים שלא מעשנים‪.‬‬ ‫מופיע בריאות עם צלקות או עם ‪.interstitial fibrosis‬‬ ‫גידול של "‪ ,pigmented ,peripheral - "P 3‬ויש ‪puckering of pleura‬‬ ‫בתוך הגידול יש הרבה רקמה פיברוטית ובגלל זה הוא מושך את הפלאורה פנימה‪.‬‬ ‫אבחנה ופרוגנוזה‬ ‫‪ ‬הסימפטומים מופיעים מאוחר ולכן האבחון מאוחר‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שהוא פריפרי‪ ,‬מגלים אותו די מאוחר‪.‬‬ ‫‪ ‬טכנית קל יותר לנתחו אבל הפרוגנוזה די גרועה‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר להגיע אליו בביופסיה פתוחה לריאה או ב‪.fine needle aspiration-‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‪ ,‬יש כל מיני ‪ patterns‬שונים אבל אין להן משמעות פרוגנוסטית‪ .‬הגידול בונה מבנים בלוטיים‪ ,‬הבלוטות שקועות‬ ‫ברקמה פיברוטית (‪.)desmoplastic‬‬ ‫‪ ‬בגידולים רגילים של אדנוקרצינומה‪ ,‬יש תאים אטיפיים עם גרעין ווזיקולרי היפרכרומטי שבונים בלוטות‪ ,‬אפשר לראות לומן‪.‬‬ ‫‪ ‬גם בגידול זה וגם ב‪ , SSC-‬מגדירים רמת דיפרנציאציה גבוהה‪ ,‬בינונית או נמוכה של הגידול לפי מידת שימור‬ ‫הארכיטקטורה הרקמתית‪ ,‬מראה התאים ועוד‪.‬‬ ‫‪Bronchioloalveolar Carcinoma‬‬ ‫‪ ‬סוג מיוחד של אדנוקרצינומה‪.‬‬ ‫‪ 1%-9% ‬מכל הגידולים‪.‬‬ ‫‪ ‬המקור יכול להיות תאי נאדית או ברונכוס‪.‬‬ ‫‪ ‬מופיע כגוש סולידי בודד בפריפריה‪ ,‬או כקשרים מרובים דמויי ‪.pneumonia‬‬ ‫‪ ‬בצילום רנטגן זה נראה כמו קונסולידציה של הריאה‪ ,‬כמו קשרים קטנים מרובים‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול הזה ייחודי כי הוא לא הורס את הפרנכימה של הריאה‪ ,‬הוא מתפשט דרך‬ ‫הספטות של הנאדיות‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול לא הורס את הדופן אלא מחליף את ה‪ pneumocytes-‬משני הסוגים (זה‬ ‫נקרא ‪.)lepidic growth‬‬ ‫‪ ‬אלו תאים גידוליים‪ ,‬קולומנריים‪ ,‬מפרישי מוצין‪.‬‬ ‫‪ ‬גידול זה גדל לאט ושולח גרורות יותר לאט מיתר הגידולים בריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים משתעלים כי יש להם המון ריר‪.‬‬ ‫‪ ‬אין שינוי בברונכי‪ ,‬הבעיה מתחילה ב‪.alveoli-‬‬ ‫‪ ‬האנשים הללו יסבלו מ‪ dyspnea-‬כי מחסום אוויר‪-‬דם מתעבה ואין חילופי גזים ‪ -‬מזה הם מתים‪.‬‬ ‫‪Large Cell Carcinoma‬‬ ‫‪ ‬גידול מליגני מאוד‪ ,‬בפריפריה של הריאה‪.‬‬ ‫‪ ‬שכיחות ‪,15% -‬‬ ‫‪ ‬האטיולוגיה‪ :‬עישון‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגיה‬ ‫התאים גדולים‪ ,‬אטיפיים‪ ,‬אין שום סימן לא לבלוטות ולא לקרטיניזציה ולא לכלום‪.‬‬ ‫מורכב מ‪ sheets-‬של תאים גדולים פליאומורפיים‪.‬‬ ‫אם בודקים אותם במיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬רואים שהם ‪ squamous ,poorly differentiated‬או אדנוקרצינומה‪.‬‬ ‫‪Small Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול של תאים נוירואנדוקריניים בריאה‬ ‫באופן נורמלי‪ ,‬אלו תאים עם ‪ - neurosecretory granules‬הם מייצרים הורמונים‪.‬‬ ‫יש להם חשיבות בעובר להתפתחות הריאה‪.‬‬ ‫בהתבגרות כבר נותר מספר מאוד קטן שלהם‪.‬‬ ‫התאים הללו יכולים לעבור היפרפלזיה אצל מעשנים‪ ,‬אצל אנשים שמצויים בגובה‪ ,‬בהיפוקסיה‪ ,‬או אצל אנשים שיש‬ ‫להם צלקות בריאה‪.‬‬ ‫אלו תאים ממקור ‪ ,neural crest‬יש אותם גם באיברים אחרים ‪.DNES/APUD -‬‬ ‫לכן ‪.neuroendocrine carcinoma = small cell carcinoma‬‬ ‫מאוד אלים‪ ,‬שולח גרורות מוקדם‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫מורפולוגיה נוירואנדוקרינית‪ :‬מוצאים טרבקולות‪ ,‬סידור של תאים באופן ‪.palisading‬‬ ‫צריך להוכיח את זה לא ב‪ H&E-‬אלא בצביעות אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬ ‫תאים היפרכרומטיים‪ ,‬יכולים להיות אובליים או כישוריים‪ ,‬יש מעט ציטופלזמה‪ ,‬הכרומטין בתבנית " ‪salt and‬‬ ‫‪ ,"pepper‬יש הרבה מיטוזות‪.‬‬ ‫במיקרוסקופ אלקטרונים אפשר לראות גרנולות‪.‬‬ ‫יש מרקרים כמו כרומוגרנין‪ ,‬סינפטופיזין חלבונים שנמצא בממברנת הווזיקולות ואפשר לצבוע בעזרת נוגדנים להם‪.‬‬ ‫מאקרו סקופית‪ ,‬הגידול נמצא מתחת לאפיתל‪ ,‬עוטף מסביב את דופן הברונכוס‪ .‬בשלב די מאוחר הוא לוחץ על הלומן‪,‬‬ ‫הוא לא מייצר גוש שבולט לתוך הלומן‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ ‬שכיחות של ‪12%‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬קשור לעישון‪,‬‬ ‫‪ ‬חשיפה לראדון‪..‬‬ ‫פרוגנוזה וטיפול‬ ‫‪ ‬הישרדות של ‪ small-cell‬ללא טיפול ‪ -‬עד ‪ 17‬שבועות מהגילוי‪,‬‬ ‫עם טיפול ‪ -‬שנה‪.‬‬ ‫‪ ‬הטיפול קשה‪ :‬לא מנתחים‪ 5‬אלא מטפלים בכימותרפיה ובהקרנות‪.‬‬ ‫הגידול מייצר מדיאטורים שגורמים לסימפטומים משניים (גם ‪ carcinoid‬וגם ‪ squamous cell carcinomas‬מייצרות‬ ‫הורמונים) ‪Paraneoplastic syndromes -‬‬ ‫‪ - ADH ‬היפונתרמיה‬ ‫‪Cushing's - ACTH ‬‬ ‫‪ - PTH ‬היפרקלצמיה‪,‬‬ ‫‪ ‬קלציטונין ‪ -‬היפוקלצמיה‬ ‫‪ ‬גונדוטרופינים ‪ -‬גינקומסטיה בגברים‪,‬‬ ‫‪ ‬סרוטונין ‪ -‬גורם ל‪( carcinoid syndrome-‬הסמקה‪ ,‬שלשולים ועוד)‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידולים עשויים לגרום ל‪ )myasthenic syndrome=( Lambert-Eaton syndrome -‬שבה מיוצרים נוגדנים‬ ‫אוטוריאקיטיביים נגד תעלות סידן בקצות עצבים‪.‬‬ ‫‪ ‬תיתכן הופעה של נוירופתיה פריפרית חישתית‪.‬‬ ‫הספקטרום בין ‪ SCC‬לבין ‪Carcinoid‬‬ ‫‪ ‬בצד אחד של הספקטרום ‪ -‬הגידול ‪,carcinoid‬‬ ‫‪ ‬בצד השני ‪ -‬הגידול ‪.small cell carcinoma‬‬ ‫‪ ‬זה אותו התא‪ ,‬אבל מידת הדיפרנציאציה אחרת‬ ‫ה‪ carcinoid-‬הוא ‪ ,well differentiated‬פחות אלים‪.‬‬ ‫‪ Small cell‬הוא פחות ‪ differentiated‬ומאוד אלים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪5‬‬ ‫ההיפרפלזיה של התאים נקראת ‪ <- Tumorlet‬אחרי זה יש ‪ <- carcinoid‬ואז יש ‪.small cell carcinoma‬‬ ‫בין לבין יש כל מיני דרגות של התמיינות הולכת ופוחתת‪.‬‬ ‫אין טעם לכרות לרוב כי כבר יש גרורות‪ .‬הגידול לא חוסם ברונכי אז אין שינויים בריאה‪.‬‬ ‫‪Tumorlet‬‬ ‫‪ ‬נראה כמו ‪ ,small cell carcinoma‬אבל הוא קטן מאוד ‪ -‬כמה מ"מ‪ ,‬נמצא בפריפריה‪.‬‬ ‫‪ ‬אלו קנים קטנים של תאים עם גרנולות נוירואנדוקריניות‪.‬‬ ‫‪Bronchial carcinoid‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬תמיד יופיע בברונכוס‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא נראה כמו בליטה‪ ,‬אדומה מאוד‪ ,‬חלקה‪ ,‬קשורה לדופן הברונכוס‪.‬‬ ‫‪ ‬יש לו יכולת לשלוח גרורות לקשרי לימפה‪ ,‬לכבד‪ ,‬לריאות‪ ,‬למוח‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ 1%-5% ‬מהגידולים‪.‬‬ ‫‪ ‬שיעור הישרדות הוא ‪.50%-90%‬‬ ‫‪ ‬מליגניות נמוכה‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים שווים בגודלם‪ ,‬גרעין עגול‪ ,‬יש ביניהם סטרומה ווסקולרית‪ ,‬הם מאורגנים ב"קנים" עם טרבקולות‪.‬‬ ‫‪ ‬מאוד לא אוהבים לעשות ביופסיה כי הוא מאוד ווסקולרי ומדמם‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫‪ ‬לא קשור לעישון‪ ,‬אך יכול להופיע גם אצל לא מעשנים‪...‬‬ ‫‪ ‬מייצר הורמונים‬ ‫‪Lymphangitis Carcinomatosa‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫חדירה של הגידול לרשת כלי הלימפה בריאה‪ ,‬להבדיל מחדירה לקשרי לימפה אזוריים‪.‬‬ ‫זה קטלני‪ ,‬גורם ל‪.dyspnea-‬‬ ‫הפלאורה של הריאה חלקה בד"כ‪ ,‬אך כאן רואים רשת של כלי לימפה מורחבים ובולטים‪ ,‬אין ניקוז לימפטי בריאה‪ ,‬יש‬ ‫בצקת ומוות‪.‬‬ ‫_____________________________________________________________________________________‬ ‫התפשטות גידולי הריאה‬ ‫‪ ‬מקומית ‪ -‬לקיר הריאה ומשם לפלאורה‪ .‬חדירה לפלאורה גורמת ל‪ effusion-‬פלאורלי (יציאת נוזל) ומתחילים לחפש תאי‬ ‫גידול‪.‬‬ ‫‪ ‬פיזור לימפטי ‪ -‬קשרי לימפה סביב הטרכיאה בקרינה‪ ,‬במדיאסטינום‪ ,‬בצוואר‪.‬‬ ‫‪ ‬פיזור המטוגני ‪ -‬לעצמות‪ ,‬מח עצם‪ ,‬אדרנל‪ ,‬כבד‪ ,‬מוח‪.‬‬ ‫‪ ‬התפשטות בתורקס ל‪ ,esophagus-‬עלול לגרום ל‪.vena cava syndrome-‬‬ ‫התפשטות הגידול בריאה ובאזור גורמת לשינויים קשים‬ ‫‪ ‬חסימת ברונכוס ‪-‬‬ ‫אטלקטזיס (‪ )atelectasis‬בחסימה מלאה‬ ‫אמפיזמה בחסימה חלקית‬ ‫זה יכול לגרום להתפתחות לדלקת כרונית ומורסות דיסטלית לחסימה‬ ‫החסימה יכולה לגרום ל‪bronchiectasis-‬‬ ‫גם ‪ Lipid pneumonia‬עלולה להתפתח דיסטלית לחסימה‪ .‬מאקרוסקופית רואים אזור צהוב‪ .‬היסטולוגית‪ ,‬רואים‬ ‫בתוך הנאדיות הצטברות של ‪ ,foam cells‬מקרופאגים כיוון שאין ניקוז והמקרופאגים בולעים את כל מה שיש באזור‪.‬‬ ‫‪ ‬התפשטות לפלאורה ‪ -‬גורמת להופעת ‪ ,pleural effusion‬נוזל פלאורלי‪.‬‬ ‫‪ ‬התפשטות לצד שמאל ‪ -‬עלולה לפגוע ב‪ - recurrent laryngeal nerve-‬צרידות בגלל פגיעה בעצבוב‪.‬‬ ‫‪ ‬חדירה לוושט‪/‬לחץ עליו ‪ -‬גורמת לדיספגיה‪ ,‬קשיי אוכל‪.‬‬ ‫‪ ‬התפשטות לאזור לווריד הנבוב העליון (‪ )superior vena cava syndrome‬ולחץ ‪ -‬בד"כ זו ‪.small cell carcinoma‬‬ ‫זה גורם לבעיות המודינמיות‪ .‬הגידול לוחץ על הווריד הנבוב או אפילו פולש אליו‪ .‬אין החזר דם מהראש‪ ,‬הצוואר‪ ,‬מהגפיים‬ ‫העליונות‪.‬‬ ‫‪ - Pancoast's tumor ‬אם הגידול אפיקלי הוא עשוי לחדור לגנגליה סימפתטיים צרויקאליים ולמבנים נויראליים נוספים‬ ‫באזור‪ squamous cell carcinoma( .‬באפקס הריאה‪ ,‬ב‪ )superior sulcus-‬והוא עלול לגרום לתופעות הבאות‪:‬‬ ‫‪ - Horner Syndrome‬יש ‪ ,enopthalms‬העין שקועה‪ .‬יש פטוזיס של העפעף‪ ,‬מיוזיס (כיווץ של האישון)‬ ‫ואנהידרוזיס בצד של הגידול‪ ,‬אין הזעה‪.‬‬ ‫כאב באזור העצב האולנרי אם יש חדירה ל‪.brachial plexus-‬‬ ‫‪ ‬חדירה לפריקרדיום תגרום לפריקרדיטיס‪.‬‬ ‫סימפטומים של גידולי ריאה‬ ‫‪( Hemoptysis ‬שיעול דמי)‪,‬‬ ‫‪( dyspnea ‬קוצר נשימה)‪,‬‬ ‫‪ ‬חום‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬סימנים של סינדרומים נלווים‪,‬‬ ‫‪ ‬גרורות באיברים נוספים‪,‬‬ ‫‪ ‬שינויים אנטומיים בריאה או באיברים סמוכים וכיו"ב לפי הפירוט לעיל‪ ,‬במידה וישנם‪.‬‬ ‫‪Tumor Staging‬‬ ‫‪ ‬קובעים את שלב הגידול לפי מידת ההתפשטות‪ ,‬מיקום הגידול הראשוני‪ ,‬סיבוכים נוספים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש שיטה ל‪ small cell-‬ול‪:non-small cell-‬‬ ‫‪ Non-small cell carcinoma Staging .1‬נעשה לפי שיטת ‪ - Tumor - TNM‬גודל הגידול הראשוני‪,Node - N ,‬‬ ‫האם יש התפשטות לקשר לימפה אזורי‪ ,Metastasis - M ,‬גרורות לאזורים מרוחקים יותר‪ .‬האונקולוג הוא שקובע‬ ‫את הסיווג גם על בסיס מידע מהפתולוג‪ .‬זה רלוונטי לכל הגידולים שעוברים כריתה כירורגית כדי לדעת מה צריך‬ ‫לחתוך‪.‬‬ ‫‪ - Small cell carcinoma Staging .2‬כאן משתמשים ב‪ 2-‬שלבים בלבד‪:‬‬ ‫‪ ‬שלב ראשון ‪ -‬הגידול מוגבל (‪ )limited‬רק לצד אחד של התורקס‬ ‫‪ ‬שלב שני ‪ -‬התפשטות מחוץ לתורקס‪.‬‬ ‫יש ‪ 15%-20%‬ריפוי אם הגידול התגלה כשהוא ‪ ,limited‬אבל לרוב לא מגלים אותו בשלב הזה‪.‬‬ ‫אבחנה ומניעה‬ ‫‪ ‬אבחנה של גידול בריאה נעשית ע"י‪ :‬צילום רנטגן‪ ,‬ציטולוגיה של כיח‪ ,‬ברונכוסקופיה‪ ,needle biopsy ,‬מדיאסטנוסקופיה ‪-‬‬ ‫בדיקת קשרי לימפה במדיאסטנום‪ ,‬ביופסיה פתוחה של התורקס אם צריך‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר למנוע סרטן ריאה‬ ‫‪ 80%‬מהמקרים קשורים לשנות עישון רבות ואפשר למנוע את זה‪.‬‬ ‫‪ 10%‬מהגידולים הם עקב חשיפה לקרצינוגנים בתעשייה וגם את זה אפשר למנוע‪.‬‬ ‫‪Metastatic Carcinoma of Lung‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים משניים של הריאה‪.‬‬ ‫הרבה גידולים שולחים גרורות לריאה כי זה איבר מאוד ווסקולרי ‪ -‬הסרטן מגיע דרך הדם‪ ,‬דרך הלימפה או ישירות אם זה‬ ‫גידול באזור (למשל בוושט)‪.‬‬ ‫יש מורפולוגיה אחרת לגרורות בריאה ‪ -‬מאוד נדיר שיהיה גוש אחד‪ ,‬בד"כ הגידולים הם ‪ ,multiple nodules‬מפוזרים‬ ‫בפרנכימה של הריאה‪ ,‬הגרורה יכולה להיות גם בברונכוס‪ ,‬בפלאורה‪ ,‬או בכל המקומות הללו‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כדי לשלול גרורות שמקורן מגידול ראשוני של הריאה‪ ,‬צריך לעשות ביופסיה ולזהות את המקור‪.‬‬ ‫האם זו אדנוקרצינומה ראשונית של הריאה‪ ,‬או אדנוקרצינומה שהגיעה ממקור אחר?‬ ‫משתמש ים בנוגדנים שונים כדי לזהות היסטוגנטית את הגידול ולדעת מה היה איבר המקור‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫כליה (שיעורים ‪) 11-15‬‬ ‫כליה תקינה‬ ‫‪ ‬רטרופריטוניאלית‬ ‫‪ ‬שוקלת יותר בגברים – כ‪ 150‬גרם בממוצע‬ ‫‪ ‬גודל הכליה בקורלציה לשטח הגוף‬ ‫אספקת דם‬ ‫‪ ‬אספקת הדם לכליה היא ‪ 25%‬מתפוקת הלב‪.‬‬ ‫‪ 90% ‬מהדם שמגיע לכליה מגיע לקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬רק ‪ 10%‬מהדם הכלייתי מגיע למדולה כך שהיא תמיד על גבול ההיפוקסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬הכלים העורקיים מתפצלים ל‪afferent <- interlobular arteries -< arcuate arteries <- interlobar arteries-‬‬ ‫‪ arterioles‬שהן קפילארות שנכנסות לגלומרולוס ויוצרות את רשת הקפילארות בתוכו‪.‬‬ ‫‪ ‬מתוך הגלומרולי יוצאות ‪ efferent arterioles‬שיוצרות רשת קפילארות בקורטקס הכליה‪ ,‬בעיקר סביב הצינוריות‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ efferent arteriole-‬באזור הקורטיקו‪-‬מדולארי לא יוצרת רשת אלא נכנסת למדולה בתור ‪ vasa recta‬וזוהי אספקת‬ ‫הדם למדולה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש חשיבות לעורקים ולעורקיקים של הכליה מכיוון שהם עורקים סופיים – אין קולטראלים‬ ‫כל חסימה בכלי הדם בכליה יוצרת אוטם‪.‬‬ ‫מכיוון שה‪ efferent arterioles-‬יוצאות מתוך הגלומרולי ‪ -‬כל פגיעה גלומרולארית גוררת פגיעה טובולארית‪ ,‬מכיוון‬ ‫שאם הגלומרולוס חסום ואין מעבר דם‪ ,‬כל החלקים הדיסטאליים נפגעים ומשפיעים על צינוריות הכליה‪.‬‬ ‫נפרון‬ ‫‪ ‬היחידה התפקודית והמורפולוגית של הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬מורכב מגלומרולוס ‪ proximal convoluted tubule < -‬ו‪ proximal straight tubule-‬שממנו יורד ה‪descending limb-‬‬ ‫ואז ה‪ ,ascending limb-‬ואח"כ ממשיך ה‪ distal tubule-‬שמתקשר ל‪ collecting duct-‬שפונה אל הפפילה ומשם יוצא‬ ‫השתן מהפירמידה‪.‬‬ ‫‪ ‬כל המערכת הזו בנויה לצורך כך שהשתן שעובר פילטרציה בתוך הגלומרולוס עובר עיבוד ויוצר שתן לפי הדרישה – לפי‬ ‫מאזן חומצה‪-‬בסיס ולפי ריכוז המלחים והמים‪.‬‬ ‫‪ ‬שני סוגים של נפרונים‬ ‫קצרים (‪ - )cortical‬מתחילים מתחת לקפסולה או מאוד קרוב אליה ונכנסים רק מעט למדולה‪.‬‬ ‫ארוכים (‪ – )juxta-medullary‬מתחילים באזור ה‪ )cortico-medullary junction( deep cortex-‬ויורדים עד‬ ‫הסוף‪.‬‬ ‫‪ ‬לכל כליה יש כ‪ 800,000-1,200,000-‬נפרונים‪.‬‬ ‫גלומרולוס‬ ‫‪ ‬פילטרציה של דם‪ ,‬כך שלא יעברו חלבונים ותאי דם אדומים אל התסנין‪.‬‬ ‫‪ ‬בצד הקפילארי יש דם ובצד השני יש שתן‪.‬‬ ‫‪ ‬פגיעה בגלומורולוס ‪ -‬מעבר של חלבונים ואריתרוציטים ‪ -‬זו דרך לאבחן בעיה כלייתית‪.‬‬ ‫‪ ‬קוטר הגלומרולוס הוא כ‪ 200-‬מיקרון‪.‬‬ ‫‪ ‬מורכב מרשת נימיות שתחילתן ב‪ afferent arteriole-‬וסופן ב‪.efferent arteriole-‬‬ ‫‪ ‬התאים הירוקים ‪ -‬תאים אפיתליאליים שמצפים את הגלומרולוס‪.‬‬ ‫‪ ‬הקו השחור ‪.BM -‬‬ ‫‪ ‬התאים הצהובים‪ ,‬בצד הפנימי של ה‪ - BM-‬אנדותל‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים הכחולים במרכז ‪ -‬תאים מזנגיאליים שתומכים במבנה רשת הקפילארות בגלומרולוס‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬ניתן לזהות את סוגי התאים לפי מיקומם‬ ‫התאים שפונים החוצה ‪ -‬תאים אפיתליאליים‪.‬‬ ‫התאים שפונים לפנים הקפילארה ‪ -‬תאים אנדותליאליים‪,‬‬ ‫התאים שממוקמים במרכז ‪ -‬תאים מזנגיאליים‪.‬‬ ‫כדי להבליט את זה קצת יותר‪ ,‬עושים צביעת כסף שצובעת את ה‪ BM-‬ואת ה‪-‬‬ ‫‪ mesangial matrix‬בשחור‪.‬‬ ‫דופן הקפילרה‬ ‫בצד האנדותליאלי ‪ -‬שכבה דקה של ציטופלזמה של התא האנדותליאלי‪.‬‬ ‫בתוך הציטופלזמה של התא האנדותליאלי – ‪ = slits‬מרווחים קטנים שהם בגודל של ‪ 70-100‬ננומטר‪.‬‬ ‫כל הדופן מכילה גליקופרוטאינים בעלי מטען שלילי‪.‬‬ ‫‪BM ‬‬ ‫מורכבת בעיקר מקולגן ‪ 4‬ומרכיבים נוספים‪,‬‬ ‫הפרוטיאוגליקאן העיקרי ‪ -‬הפראן סולפאט‪.‬‬ ‫‪ ‬פודוציט‬ ‫בצד הנגדי לאפיתל – בצד השתן‪.‬‬ ‫שלוחות ציטופלזמטיות = ‪ foot processes‬שמעוגנות בתוך ה‪ ,BM-‬בתוך השלוחות הללו יש ‪.slits‬‬ ‫‪ ‬האזור המזנגיאלי‬ ‫כמו אזור האבקנים בפרח‪ ,‬ועלי הכותרת הם חללי הקפילארות‪.‬‬ ‫בין אנדותל הקפילרה לתאים המזנגיאליים אין ‪ - BM‬הדם הוא במגע ישיר עם התא האנדותליאלי ומעבר לו יש תא‬ ‫מזנגיאלי‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬בקצה של כל עלה יש תא אנדותל‪ ,‬ומצידו השני תא אפיתל‪ ,‬וביניהם יש ‪. .BM‬‬ ‫‪ ‬תפקיד המזנגיום‬ ‫יכולת להתכווץ ‪ -‬אקטין ומיוזין‪.‬‬ ‫תכונות פאגוציטריות לשם פירוק של חומרים גדולים כמו קומפלקסים אימוניים שלא יכולים להמשיך מעבר‬ ‫למזנגיום‪.‬‬ ‫מופרשים אליו חומרים כמו ‪ PDGF‬וחומרים הדומים לו‪.‬‬ ‫המזנגיום מורכב מחומר דמוי ‪ ,BM‬כלומר הוא דומה ל‪ BM-‬אבל לא לחלוטין זהה‪.‬‬ ‫‪glomerular BM ‬‬ ‫מורכבת משלוש שכבות‬ ‫‪( lamina rara interna ‬אזור בהיר שפונה פנימה)‪,‬‬ ‫‪( lamina densa ‬האזור הכהה)‪,‬‬ ‫‪( lamina rara externa ‬אזור הפונה החוצה לכיוון התאים‬ ‫האפיתליאליים)‪.‬‬ ‫עובייה כ‪ 300-‬ננומטר והוא מורכב בעיקר מקולגן ‪ 4‬והפראן‬ ‫סולפאט‪.‬‬ ‫ההפראן סולפאט ‪ -‬נותן את המטען השלילי לדופן הקפילארות‪.‬‬ ‫ה‪ BM-‬מורכבת מיחידת בנייה שנקראת מונומר‪.‬‬ ‫‪ ‬מבנה הליקאלי שמורכב מ‪ 3-‬שרשראות אלפא‪ ,‬שיכולות להיות מסוגים ‪ ,1-6‬כאשר הקומבינציה הכי‬ ‫שכיחה היא של ‪.61-3-1‬‬ ‫‪ ‬מורכב מקצה אמיני ו‪ non-collagenous domain7-‬בצד הגלובולארי‪ .‬באמצע יש ‪ triple helix‬של‬ ‫שרשראות אלפא‪.‬‬ ‫‪ ‬המונומרים מתחברים זה לזה ליצירת שרשראות והשרשראות הללו בונות את הרשת של ה‪.BM-‬‬ ‫‪Slits ‬‬ ‫הממברנה שבין ה‪ slits-‬מורכבת מחלבון שנקרא נפרין (‪ )nephrin‬שחלקו הקטן בציטופלזמה וחלקו הגדול יותר‬ ‫בחוץ‪ ,‬ושתי הרגליות משתלבות זו בזו כמו ריץ' רץ'‪.‬‬ ‫הפרעה במבנה הזה מיד מאפשרת יציאה של חלבון‪.‬‬ ‫בנוסף לכך‪ ,‬יש חלבונים כמו פודוצין ו‪ CD2 associated protein-‬שכל פגיעה גנטית בכל אחת מהמולקולות‬ ‫האלה גורמת ליציאה של חלבון ואז יש פגיעה של המבנה הנכון בדופן‪.‬‬ ‫‪ ‬כל העסק הזה בסופו של דבר עטוף בקפסולה ע"ש באומן שמצופה באפיתל מאוד שטוח שנקרא אפיתל פריטאלי‪ ,‬ולתאים‬ ‫הפודוציטים אנחנו קוראים אפיתל ויסצראלי‪.‬‬ ‫‪6‬‬ ‫בספר דווקא כתוב ‪ .1-2-1‬מעניין‪...‬‬ ‫מכיל ‪ good-pasture antigen‬שיש מצבים פתולוגיים שבהם הוא הופך לאנטיגני ונוצרים נגדו נוגדנים‪ .‬זהו אחד המנגנונים‬ ‫להתפתחות מחלת כליה חמורה שעוד נדבר עליה‪.‬‬ ‫‪7‬‬ ‫כל המבנה המסובך הזה של הדופן הקפילארי‬ ‫א‪ .‬חדיר ביותר למים ומלחים אך אינו חדיר לחלבונים שגדולים מ‪ 70,000-‬דלטון‪.‬‬ ‫ב‪ .‬מונע יציאה של חלבונים לפי גודל ולפי מטען חשמלי –המחסום הגלומרולארי‪ .‬ככל שהחלבון יותר גדול כך הוא פחות‬ ‫עובר‪ .‬ככל שהחומר יותר שלילי כך הוא פחות עובר‪.‬‬ ‫‪Juxtaglomerular Apparatus‬‬ ‫‪ ‬ה‪ Juxtaglomerular cells-‬נמצאים ב‪ afferent arteriole-‬ומכילים רנין‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ macula densa-‬נמצאת ב‪ distal tubule-‬והיא קרובה ל‪ juxtaglomerular cells-‬ו‪ lacis cells-‬שהם תאים‬ ‫שמזכירים תאים מזנגיאליים והם נמצאים במשולש הזה‪.‬‬ ‫‪ ‬יחס מאוד אינטימי בין מה שקורה בתוך הצינוריות‪ ,‬מה שקורה בכלי דם ומה שקורה בתוך הגלומרולוס ‪ -‬כל שינוי בתסנין‬ ‫יכול להיות מועבר לכלי הדם‪ ,‬וכל שינוי בגלומרולוס יכול לעשות פידבק בחזרה בעזרת מערכת רנין‪-‬אנגיוטנסין‪.‬‬ ‫מחלקים את המחלות הכלייתיות לארבע קבוצות עיקריות‪ ,‬לפי הרכיבים המורפולוגיים שנפגעים‬ ‫‪ .1‬מחלות גלומרולאריות‪,‬‬ ‫‪ .2‬מחלות שפוגעות בצינוריות הכליה‪,‬‬ ‫‪ .3‬מחלות שפוגעות ב‪,interstitium-‬‬ ‫‪ .4‬מחלות שפוגעות בכלי הדם‪.‬‬ ‫מונחים והגדרות‬ ‫‪ – Azotemia ‬אבנורמליות ביוכימית שמצביעה על עלייה ברמות הקריאטינין וחנקן האוריאה בדם ( ‪Blood Urea‬‬ ‫‪ ,)Nitrogen – BUN‬והיא קשורה בעיקר לירידה משמעותית ב‪.GFR-‬‬ ‫‪ – Prerenal azotemia ‬אזותמיה שנובעת מאספקת דם מופחתת לכליה (עקב דימום‪ ,‬שוק היפו‪-‬וולמי‪ ,‬ירידה בנפח‬ ‫הדם מכל סיבה אחרת ואי ספיקת לב) אשר פוגעת בתפקוד הכליה ללא פגיעה בפרנכימה‪.‬‬ ‫‪ – Postrenal azotemia ‬אזותמיה שנגרמת עקב חסימה בדרכי השתן‪ ,‬דיסטאלית לכליות‪.‬‬ ‫‪ – Uremia ‬מצב שבו אזותמיה מלווה בסימנים קליניים‪ ,‬סימפטומים וחריגות ביוכימיות‪.‬‬ ‫‪ – Nephritic syndrome ‬מצב קליני שנובע ממחלה גלומרולארית ומאופיין בהופעה פתאומית של כמות גדולה של‬ ‫דם בשתן (‪ proteinuria ,)hematuria‬קלה עד בינונית ויתר לחץ דם‪.‬‬ ‫‪ – Rapidly progressive glomerulonephritis ‬זוהי ‪ nephritic syndrome‬עם ירידה מהירה ב‪.GFR-‬‬ ‫‪ – Nephrotic syndrome ‬מצב קליני שנובע ממחלה גלומרולארית ומאופיין ב‪ proteinuria-‬קשה (יותר מ‪ 3.5-‬גרם‬ ‫ליום)‪ ,‬היפו‪-‬אלבומינמיה‪ ,‬בצקת חריפה‪ ,‬היפר‪-‬ליפידמיה ושומן בשתן (‪.)lipiduria‬‬ ‫‪ – Acute renal failure ‬כשל כלייתי המאופיין באוליגוריה או אנוריה (מיעוט או היעדר מתן שתן‪ ,‬בהתאמה)‬ ‫ואזותמיה‪.‬‬ ‫‪ – Chronic renal failure ‬כשל כלייתי המאופיין בסימנים וסימפטומים ממושכים של אורמיה‪ .‬זוהי התוצאה הסופית‬ ‫של כל מחלות הפרנכימה הכלייתיות‪.‬‬ ‫השינויים ההיסטולוגיים בגלומרולי בכליה‬ ‫‪ - diffused ‬מערבים את כל הגלומרולי בכליה‪,‬‬ ‫‪ - global ‬מערבים את כל מרכיבי הגלומרולוס‪,‬‬ ‫‪ - focal ‬מערבים רק חלק מהגלומרולי‪,‬‬ ‫‪ - segmental ‬מערבים רק חלק מהגלומרולוס‪,‬‬ ‫‪ - capillary loop ‬מערבים פגיעה בקפילארות‬ ‫‪ - mesangial ‬מערבים פגיעה באזור המזנגיאלי‪.‬‬ ‫פתוגנזה על רקע מנגנונים אימוניים ‪ -‬רוב המחלות הגלומרולאריות נגרמות ע"י שלושה מנגנונים שונים‪:‬‬ ‫‪ .1‬מנגנון הומוראלי‪.‬‬ ‫‪ .2‬מנגנון תאי‪.‬‬ ‫‪ .3‬מנגנון של מערכת המשלים – די יוצא דופן בפתולוגיה של הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬המנגנונים שגורמים למחלות גלומרולאריות הם בעיקר כאלה המערבים יצירה של קומפלקסים אימוניים בתוך הגלומרולוס ‪-‬‬ ‫נוצר אנטיגן ונגדו נוצרים נוגדנים (‪.)in situ immune complex formation‬‬ ‫‪ ‬כתוצאה מהחיבור הזה יש שקיעה של מערכת המשלים וגיוס של מנגנון דלקתי שגורם לנזק לגלומרולוס‪.‬‬ ‫‪ ‬בעבר חשבו שמנגנון יצירת קומפלקסים אימוניים במחזור הדם הוא העיקרי – היום אין זה כך‪.‬‬ ‫אנטיגנים שגורמים ל ‪in situ immune complex formation‬‬ ‫‪‬‬ ‫אנטיגנים אינטרינזיים‬ ‫‪good-pasture antigen‬‬ ‫‪ ‬ה‪ non-collagenous domain-‬של קולגן ‪.4‬‬ ‫‪Heymann antigen‬‬ ‫‪ ‬נמצא בגלומרולוס ויש לו ‪ cross-reactivity‬עם אנטיגן אחר של הכליה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪planted antigens‬‬ ‫ממקור לא גלומרולרי‪,‬‬ ‫מולקולות קטיוניות שנדבקות למולקולות אניוניות‪,‬‬ ‫חלקי דנ"א (כמו בזאבת)‪,‬‬ ‫תוצרי חיידקים‪ ,‬וירוסים או פרזיטים‪,‬‬ ‫חלבונים‬ ‫הכי חשוב ‪ -‬תמיד המדגם האימונופלורסנטי גרנולארי‬ ‫‪‬‬ ‫‪circulating immune complex deposition‬‬ ‫אנדוגניים ‪ -‬במקרה של שחרור ‪ DNA‬במחלות סיסטמיות‪ ,‬כמו בזאבת‪ .‬נוצרים קומפלקסים אימוניים ושוקעים‬ ‫בכליה‪.‬‬ ‫אקסוגניים ‪ -‬בעיקר חלקיקי חיידקים שנמצאים במחזור הדם שוקעים וגורמים לנזק‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫נוגדנים ציטוטוקסיים‬ ‫נוגדנים נגד מרכיבי הגלומרולוס‬ ‫‪ ‬נוגדנים נגד התאים המזנגיאליים ואז תאים אלו עוברים מזנגיוליזיס‪.‬‬ ‫המזנגיום עובר פירוק ‪ <-‬אין תמיכה לגלומרולוס ‪ <-‬עובר תמט או ריפוי כתגובה של המטריצה‬ ‫המזנגיאלית‪.‬‬ ‫‪ ‬נוגדנים נגד התאים האנדותליאליים ‪ -‬מאותו רגע יש פגיעה בשלמות התא האנדותליאלי‪ ,‬ואז יש הפעלה‬ ‫של מערכת הקרישה ומקבלים ‪ microangiopathy‬או ‪.intra-vascular coagulation‬‬ ‫נוגדנים נגד התאים האפיתליאליים‬ ‫‪ ‬מחלה שבה נוצרים נוגדנים נגד התאים האפיתליאליים‪ ,‬גורמים להם נזק וכתוצאה מכך יש פרוטאינוריה‬ ‫קשה ורמות של ‪.nephritic syndrome‬‬ ‫בכל שלושת המצבים לא מוצאים קומפלקסים אימוניים‪ ,‬אלא רואים רק את הנזק‪ .‬אנחנו גם לא תמיד יודעים‬ ‫לבודד את הנוגדן כנגד התאים הללו‪ .‬המנגנון התאי הוא הכי פחות בולט במנגנונים הגלומרולאריים‪ .‬כנראה שיש‬ ‫לנו תאי ‪ T‬שהם מרוגשים ותפקידם העיקרי הוא בהתקדמות של מחלה כלייתית כרונית‪ .‬כלומר‪ ,‬היא גורמת‬ ‫להתפתחות מחלה כרונית‪ ,‬התפתחות של פיברוזיס ובסופו של דבר לאי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫הפעלת מערכת המשלים ‪ -‬גורמת למחלה ייחודית לכליה שנקראת ‪)DDD( dense deposit disease‬‬ ‫לסיכום‬ ‫ברוב המקרים הגורם האנטיגני הוא אנדוגני‪ ,‬כמו שחרור ‪ DNA‬בעת מחלה סיסטמית כגון זאבת‪ ,‬חלקים של חיידקים שיוצרים‬ ‫קומפלקסים אימוניים במחזור הדם‪ ,‬וכתוצאה מהמבנה הכלייתי ומהמבנה ההמודינאמי של הכליה‪ ,‬הקומפלקסים האלה נתקעים‬ ‫בתוך הגלומרולי‪ ,‬מפעילים את מערכת המשלים וגורמים נזק לכליה‪ .‬הכליות האלה הן ‪ innocent bystander‬ויש להן מבנה‬ ‫מיוחד שמאפשר את שקיעת הקומפלקסים האימוניים בכליה וגם כאן מקבלים מדגם אימונופלורסנטי גרנולארי‪.‬‬ ‫מיקום התיישבות הקומפלקסים האימוניים‬ ‫‪ ‬בעלי מטען חיובי ‪ -‬עוברים את ה‪ BM-‬ומתיישבים באזור הסאב‪-‬אפיתליאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬בעלי מטען שלילי ‪ -‬נדחים ע"י ה‪ BM-‬ונתקעים באזור הסאב‪-‬אנדותליאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬גדולים מדי – נכנסים ישירות לאזור המזנגיאלי ושם עוברים פירוק ע"י התהליכים הפאגוציטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬ניטרליים ‪ -‬נוטים להיכנס למזנגיום‪.‬‬ ‫‪ ‬מולקולות גדולות מאוד אינן נפריטוגניות והן עוברות פאגוציטוזה‪.‬‬ ‫ובנוסף‪:‬‬ ‫‪ .1‬המצב ההמודינאמי של הכליה‪.‬‬ ‫‪ .2‬היכולת המזנגיאלית – אם היא טובה‪ ,‬המזנגיום יכול לעבד את הקומפלקסים האימוניים‪ .‬אם היכולת המזנגיאלית‬ ‫אינה טובה‪ ,‬הקומפלקסים שוקעים וגורמים למחלה‪.‬‬ ‫‪ .3‬שלמות דופן הקפילארה – אם יש פגיעה קודמת בדופן אז כל המנגנונים הם פחות חשובים ומנגנונים אחרים מופיעים‬ ‫במקומם‪.‬‬ ‫מודל ניסויי ‪ Masugi nephritis :1#‬או ‪nephrotoxic nephritis‬‬ ‫‪ ‬השתיל לארנבות את הכליות של החולדות‪.‬‬ ‫‪ ‬כנגד הכליות של החולדות נוצרו נוגדנים‪ ,‬ואת הנוגדנים האלה הזריק בחזרה לחולדות‪.‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים פגעו ב‪ BM-‬ונוצרה ממחלה חמורה ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬בצביעה אימונופלורסנטית רואים צביעה ליניארית (‪.)linear pattern‬‬ ‫‪ ‬מגדירים את השלב הזה כשלב ההטרולוגי (‪ .)heterologous phase‬במילים אחרות‪ ,‬הנוגדן של החולדה עבד כנגד‬ ‫האנטיגן של החולדה‪ ,‬אבל מכיוון שהוא מסוג אימונוגלובולין שאינו שייך לחולדה‪ ,‬יש תגובה שניונית של מערכת החיסון של‬ ‫החולדה שנקראת ‪.autologous phase‬‬ ‫מודל ניסוי ‪Heymann nephritis -2#‬‬ ‫‪ ‬יצירת המחלה אצל חולדות ע"י בידוד ה‪ ,proximal convoluted tubule-‬בעיקר את ה‪ brush border-‬שלו והזרקה‬ ‫לחולדה אחרת‪.‬‬ ‫‪ ‬כנגד זה החולדה מייצרת נוגדנים שמגיבים עם אנטיגן נוסף שיש לו ‪ cross-reactivity‬בתוך ה‪ ,BM-‬בעיקר בצד‬ ‫האפיתליאלי או באזור שבו ה‪ foot processes-‬נוגעים ב‪ BM-‬ואז מקבלים תגובה גרנולארית (לעומת התגובה הליניארית)‬ ‫באימונופלורסנציה‪ .‬אם כן‪ ,‬הנוגדן עובר את ה‪.BM-‬‬ ‫‪ ‬תגובה עם אנטיגן שיושב בבסיס התא האפיתליאלי או של הרגלית האפיתליאלית‪ ,‬ושם הקומפלקס מתאחד ויוצר משקע‬ ‫אימוני בתא האפיתל‪.‬‬ ‫‪Megalin ‬‬ ‫האנטיגן הוא נוגדן בגודל ‪ 330‬קילו‪-‬דלטון שנקרא ‪ ,Megalin‬יושב בבסיס התאים האפיתליאליים‪.‬‬ ‫הוא מכיר את מערכת המשלים וכתוצאה מכך יש פגיעה בתאים האפיתליאליים‪.‬‬ ‫‪Good-pasture syndrome‬‬ ‫‪ ‬נוגדנים נגד אנטיגן אינטרינזי של ה‪ ,BM-‬ונוגדנים נגד ה‪ BM-‬הריאתי‪.‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים הם כנגד ה‪ - Good-pasture antigen-‬ה‪ non-collagenous domain-‬של שרשרת אלפא ‪ 3‬בקולגן ‪.4‬‬ ‫‪ ‬מחלת ריאה עם שטפי דם ועם הפרעה תפקודית ריאתית‪.‬‬ ‫פגיעה גלומרולארית תלויה בעיקר בכמה נקודות‪:‬‬ ‫‪ ‬כמה הפגיעה הראשונית הייתה חמורה‪.‬‬ ‫‪ ‬כמה האנטיגן נמצא ברקמה‪.‬‬ ‫‪ ‬המצב האימוני של הגוף‪.‬‬ ‫‪ ‬גיל‪.‬‬ ‫‪ ‬המצב הגנטי של הבן‪-‬אדם‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב לזכור שאם יורד התפקוד הכלייתי בין ‪ 30-50%‬מהנורמה המחלה הכלייתית מתקדמת ואי אפשר לעצור אותה‪.‬‬ ‫המחלה מתקדמת בקצב מסוים לעבר אי ספיקת כליה מבלי תלות בשום דבר‪ .‬זה בא לידי ביטוי בשתי תמונות‬ ‫מורפולוגיות‪:‬‬ ‫‪ .1‬פגיעה גלומרולארית שמתבטאת ב‪.focal segmental glomerulosclerosis-‬‬ ‫‪ .2‬הדבר השני הוא ה‪ .tubulointerstitial fibrosis-‬במילים אחרות‪ ,‬אטרופיה טובולארית ופיברוזיס‬ ‫אינטרסטיציאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב לזכור שברגע שהתפקוד הכלייתי יורד מתחת לרמה מסוימת‪ ,‬המחלה מתקדמת לאי ספיקה בקצב מסוים‪ ,‬ללא תלות‬ ‫בשום דבר‪.‬‬ ‫‪Focal segmental glomerulosclerosis‬‬ ‫‪ ‬מחלה אדפטיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬כשפוגעים בכליה וכמות מסוימת של גלומרולי הופכים פיברוטיים ולא מתפקדים‪ ,‬אז השאר צריכים להתמודד עם שאר‬ ‫העומס של הכליה ‪ <-‬גדלים ‪ <-‬זרם הדם דרכם גדל ‪ <-‬הלחץ בהם גדל ‪ <-‬עלייה בלחץ הדם בנימיות הגלומרולוס‬ ‫ובקופסית באומן ‪ <-‬פגיעה בתאים האנדותליאליים ובתאים האפיתליאליים מכיוון שיש מתיחה של ה‪.BM-‬‬ ‫‪ ‬התאים מתנתקים מה‪ >- BM-‬מעבר של חלבון ‪ <-‬פרוטאינוריה (משנית לפגיעה בפרנכימה הכלייתית)‪.‬‬ ‫‪ ‬כמו כן‪ ,‬כתוצאה מהפגיעה האנדותליאלית מתחילה פרוליפרציה של התאים המזנגיאליים וכתוצאה מכך יש יותר גלומרולי‬ ‫שכושלים‪ ,‬ואז שוב יש עומס רב יותר על הגלומרולי התקינים‪ .‬זהו ‪ vicious cycle‬שאי אפשר לצאת ממנו‪.‬‬ ‫‪TGF-β ‬‬ ‫משחק תפקיד מאוד חשוב בפגיעה הגלומרולארית הזו‬ ‫כנראה שטיפול ביתר לחץ דם ע"י עיכוב מערכת רנין‪-‬אנגיוטנסין קוטע את המצב הזה ומשפר את מצב החולים‬ ‫האלה‪.‬‬ ‫‪ ‬לתאים האפיתליאליים אין יכולת התחדשות ולכן פגיעה בהם אינה הפיכה ‪ <-‬המחלה הגלומרולארית מתקדמת וכמובן יש‬ ‫פגיעה בסינון של חלבונים ובצינוריות הכליה‪.‬‬ ‫‪ -Tubulointerstitial fibrosi ‬פיברוזיס אינטרסטיציאלי ואטרופיה טובולארית‪ .‬איבוד של הקפילארות הפרי‪-‬טובולריות‬ ‫כתוצאה מהתקדמות המחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוטאינוריה עצמה עושה אקטיבציה של התאים הטובולאריים והם יוצרים ציטוקינים ופקטורי גדילה שמגדילים את‬ ‫הפיברוזיס האינטרסטיציאלי וכמובן שיחד עם החלבונים יוצאים גם חומרים נוספים כמו מערכת משלים ואימונוגלובולין ויכול‬ ‫להיות שגם הם משתתפים בפגיעה הטובולארית‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ - acute nephritic syndrome = nephritis ‬הופעת דם בשתן (המטוריה) קלה או בינונית‪ ,‬ויתר לחץ דם‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות נפרוטיות = ‪– nephrotic syndrome‬פרוטאינוריה של מעל ל‪ 3.5-‬גרם ביום עם הופעה של בצקות‪ ,‬היפו‪-‬‬ ‫אלבומינמיה בדם‪ ,‬היפרליפידמיה והופעת טיפות שומן בשתן‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלת כליה א‪-‬סימפטומאטית‪.‬‬ ‫‪ ‬אי ספיקת כליה חריפה – אוליגוריה (אין מתן שתן)‪ ( ,‬יש להבחין בין אוליגוריה בשל בעיה כלייתית לבין אוליגוריה בשל‬ ‫חסימה בדרכי השתן‪ ,‬כמו עקב פרוסטאטה מוגדלת) או אנוריה‪.‬‬ ‫‪ ‬אי ספיקת כליה כרונית ‪ -‬הביטויים הם גם יתר לחץ דם‪ ,‬הצטברות של חומרי פסולת בדם ופגיעה טובולארית שמתבטאת‬ ‫בעיקר אי יכולת לרכז שתן‪ .‬זה מתבטא בפוליאוריה – הטלת שתן מוגברת ולעיתים קרובות‪.‬‬ ‫בדיקת כליה ע"י פתולוג‬ ‫‪ .1‬מיקרוסקופ אור‪.‬‬ ‫‪ .2‬אימונופלורסנציה‪.‬‬ ‫‪ .3‬בדיקה אלקטרו‪-‬מיקרוסקופית כדי לראות איפה הגלומרולי יושבים‪.‬‬ ‫האבחנה משלבת בסופו של דבר את ממצאי ‪ 3‬הבדיקות הללו‪ ,‬שנותנות את היחידה הקלינית הפתולוגית שהפתולוג מעביר‬ ‫לרופא בקליניקה‪.‬‬ ‫‪Acute Proliferative Glomerulonephritis = Acute Post-Infectious Glomerulonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המחולל העיקרי להתפתחות המחלה היה הסטרפטוקוקוס ולכן היא נקראה בעבר ‪ .post-streptococcal‬היום אנחנו‬ ‫יודעים שיש הרבה גורמים מזהמים אחרים שיכולים לתת בדיוק את אותה התמונה‪.‬‬ ‫הממצא המורפולוגי‬ ‫‪ - diffused‬כל הגלומרולי מעורבים‬ ‫‪proliferative‬‬ ‫‪ - exudative‬אקסודציה של פולימורפונוקלארים‬ ‫קליניקה‬ ‫המטוריה‪ ,‬פרוטאינוריה‪ ,‬יתר לחץ דם‪ ,‬אין מתן שתן‪ ,‬ו‪.urine red blood cell casts-‬‬ ‫הסיפור הקלאסי ‪ -‬ילד בגיל ‪ 6-10‬שצבע השתן שלו כהה (בצבע קוקה‪-‬קולה)‪ ,‬יש בצקת סביב העיניים ומאז הוא‬ ‫לא נתן שתן‪.‬‬ ‫דלקת גרון או דלקת עור לפני כשבועיים ‪ -‬כשבודקים מתברר שלילד היה זיהום ע"י ‪ GAS‬מסוגים ‪ 4 ,12‬או ‪,1‬‬ ‫בעיקר אלה שיש להם ‪ M‬פרוטאין בדופן‪.‬‬ ‫ירידה חריפה במערכת המשלים ‪ <-‬תיקון שלה לאחר מכן‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫סטרפטוקוקוס ‪ <-‬נגדו התפתחו נוגדנים במשך ‪ 1-4‬שבועות ‪ <-‬כתוצאה מיצירת הנוגדנים וההיקשרות לאנטיגן יש‬ ‫יצירה ושקיעה של קומפלקסים אימוניים ‪ <-‬באימונופלורסנציה רואים שקיעה גרנולרית בגלומרולי‪.‬‬ ‫אנטיגנים‬ ‫אנדוסטרפטוזין‬ ‫‪ - nephritic strain associated protein‬אנטיגן קטיוני שקשור לסטרפטוקינאז והוא מאוד טיפוסי לסטרפטוקוקים‬ ‫(שהם נפריטוגנים)‪.‬‬ ‫אפשר למצוא את האנטיגן בכליות‪ ,‬ועד היום אנחנו לא בטוחים אם האנטיגן הסטרפטוקוקלי הוא ‪ planted‬ששקע‬ ‫שם‪ ,‬או בשל קומפלקסים אימוניים‪.‬‬ ‫בעבר‪ ,‬מחלה זו הייתה הדוגמה הקלאסית לשקיעה של ‪( circulating complex‬לפני כ‪ 5-6-‬שנים)‪ .‬היום אנחנו‬ ‫פחות בטוחים בכך‪ ,‬אלא דווקא חושבים שהאנטיגן הוא דווקא ‪.planted‬‬ ‫היום כבר לא קוראים לזה ‪ post-streptococcal‬מפני שלא רק סטרפטוקוקוס גורם למחלה אלא גם גורמי זיהום אחרים‪,‬‬ ‫בעיקר חיידקים כמו סטפילוקוק‪ ,‬פנאומוקוק‪ ,‬וירוסים ופרזיטים שונים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הגלומרולוס היפר‪-‬צלולרי – יש בו יותר מדי תאים‪ .‬יש הסננה ע"י פולימורפונוקלארים בעיקר‪ ,‬יש ריבוי של תאים‬ ‫אנדותליאליים ומזנגיאליים‬ ‫‪ - crescent formation ‬במצבים חמורים ‪ -‬הצטברויות של תאים המורכבות מתאי אפיתל פריטאליים שעוברים‬ ‫פרוליפרציה ולויקוציטים שמסתננים לגלומרולוס‪.‬‬ ‫חושבים שהחלבון פיברין‪ ,‬אשר דולף אל חלל התסנין‪ ,‬הוא המעודד את יצירת ה‪.crescent-‬‬ ‫‪ ‬מולקולות חשובות אחרות שמשתתפות ביצירת ‪ crescents‬הן ‪ TNF ,IL1‬ו‪.IFγ-‬‬ ‫‪ ‬באימונופלורסנציה יש שקיעה של ‪ IGG‬ו‪,IGM-‬‬ ‫‪ ‬במיקרוסקופ אלקטרונים יש ‪ -humps‬משקעים סאב‪-‬אפיתליאליים שנראים כמו גיבנת‪.‬‬ ‫‪ ‬בתמונה זו רואים גלומרולוס הרבה יותר תאי מהרגיל‪ .‬יש גם תאים מרובים וגם פולימורפונוקלארים שמסננים את תוכן‬ ‫הגלומרולוס‪ .‬אי אפשר לזהות פה את החללים הגלומרולאריים‪ .‬הגלומרולוס מאוד צפוף‪.‬‬ ‫‪ ‬צביעה אימונופלורסנטית ‪:starry sky appearance -‬‬ ‫‪ ‬כשרואים דבר כזה ישירות חושדים ב‪post-infectious -‬‬ ‫‪.glomerulonephritis‬‬ ‫‪ ‬מה שמקביל לדפוס הזה של ‪ starry sky‬במיקרוסקופ אלקטרונים זה‬ ‫ה‪ .humps-‬זהו המשקע שיושב מתחת לתא האפיתליאלי‪ .‬כל ממצא‬ ‫כזה הוא אופייני ל‪.post-infectious glomerulonephritis-‬‬ ‫‪ ‬יש ירידה של ‪ C3‬ככל שהמחלה מתפתחת ומיד אחר כך הוא מתחיל‬ ‫לעלות‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬אצל ילדים היא מצוינת‪.‬‬ ‫ילדים לאחר טיפול תומך חוזרים לתפקוד כלייתי תקין‪.‬‬ ‫‪ 1%‬מהילדים מתקדמים ל‪rapidly progressive -‬‬ ‫‪glomerulonephritis‬‬ ‫‪ 1-2%‬מתקדמים לאי ספיקת כליות עקב ‪ GN‬כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬אצל מבוגרים ‪ 15-50%‬מהחולים מתקדמים ל‪chronic -‬‬ ‫‪.glomerulonephritis‬‬ ‫‪ ‬המחלה הזו אינה נפוצה בעולם המערבי ‪ -‬מקרה אחד או שניים‬ ‫בשנה‪.‬‬ ‫‪ ‬ביופסיות כאלו מגיעות לפתולוגים רק במקרים בהם ההתפתחות או‬ ‫מהלך המחלה אינם אופייניים‪ ,‬ואז לא מגלים בזמן‪.‬‬ ‫‪ ‬ברוב המקרים‪ ,‬המחלה מבחינה מורפולוגית היא די דומה‪.‬‬ ‫‪ ‬בעולם הפחות מפותח המחלה היא הרבה יותר שכיחה והיא יכולה להופיע לא רק אחרי דלקות גרון אלא גם אחרי דלקות‬ ‫עור שבאות לידי ביטוי בצורת גלדים בצבע דבש על העור‪ ,‬ודלקות נוספות‪.‬‬ ‫‪Rapidly Progressive Glomerulonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התפקוד הכלייתי מדרדר תוך זמן קצר ‪ -‬פעם ההגדרה הייתה תוך ‪ 3‬חודשים‪ ,‬והיום הורידו את הדרישה הזו אבל עדיין‬ ‫מדובר בתהליך מאוד מהיר עד לאי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫יש הרבה מחלות בסינדרום הזה‪.‬‬ ‫המחלה מאופיינת בסינדרום נפריטי ופרוטאינוריה קלה‪.‬‬ ‫מבחינה מורפולוגית המחלה מאופיינת ע"י הופעת ‪ crescents‬ברוב הגלומרולי‪.‬‬ ‫‪8‬‬ ‫זו קבוצה של מחלות‬ ‫‪anti-GBM antibody - Type 1 .1‬‬ ‫‪Good-pasture syndrome‬‬ ‫‪.anti-GBM antibody disease‬‬ ‫‪immune complex - Type 2 .2‬‬ ‫‪post-infectious glomerulonephritis‬‬ ‫סוגים אחרים של ‪ glomerulonephritis‬שהמהלך הקליני שלהם מהיר מאוד‬ ‫‪Pauci-immune - Type 3 .3‬‬ ‫מאופיינת בהיעדר נוגדני ‪anti-GBM‬‬ ‫או היעדר קומפלקסים אימוניים שאפשר לזהות אותם בשיטות שלנו‪.‬‬ ‫‪Good-pasture syndrome - Type 1‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נוגדנים נגד ה‪ non-collagenous domain-‬של שרשרת אלפא ‪ 3‬בקולגן ‪ <- 4‬אין מושג למה ‪.‬‬ ‫אפשר לבדוק אותה בסרום‪.‬‬ ‫באימונופלורסנציה ‪ -‬הצביעה לגמרי לינארית ולעיתים קרובות רואים שהנוגדנים הם נגד ה‪ BM-‬של הריאה‪ ,‬ואז מקבלים‬ ‫מחלה כלייתית משולבת עם מחלת ריאה (שטפי דם תוך‪-‬ריאתיים)‪.‬‬ ‫מחלה די נדירה ויש לה מהלך והתפתחות דרמטיים למדי‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ – Plasmapheresis‬הוצאת הנוגדנים מהפלזמה (ע"י החלפת נוזל הפלזמה)‪.‬‬ ‫‪Type 2‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫דוגמאות‬ ‫‪.Henoch-Schönlein‬‬ ‫פגיעת כליה כתוצאה ממחלה סיסטמית כמו ‪.Lupus‬‬ ‫קליניקה‬ ‫פרזנטציה של ‪ post-infectious glomerulonephritis‬אבל במקום שהמחלה תיסוג אחרי כמה ימים‪ ,‬מהלך‬ ‫המחלה הוא מאוד מהיר ותוך כמה חודשים החולים נכנסים לאי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫בחולים מוצאים מאפיינים של ‪ – post-infectious‬כמו ‪ starry sky ,humps‬וכו'‪.‬‬ ‫‪Type 3‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כשבודקים את הכליות לקומפלקסים אימוניים ‪ -‬לא מוצאים אותם כלל‪ ,‬או מוצאים רק מעט‪.‬‬ ‫לחולים הללו יש ‪ = Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies = ANCA‬נוגדנים כנגד התוכן הציטופלזמטי של‬ ‫הנויטרופילים‪.‬‬ ‫שני סוגים של נוגדנים‬ ‫‪ – C-ANCA‬נוגדן נגד פרוטאינאזות בתוך הנויטרופילים‪.‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪ – P-ANCA‬נוגדן נגד אמינו‪-‬פראוקסילאז והוא פרי‪-‬נוקלארי‪.‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ = Wegener granulomatosis‬מרכיבים נויטרופיליים בסרום ‪.C-ANCA +‬‬ ‫‪ = Vasculitis9‬מלווה ב‪ ,polyangitis-‬דלקת של כלי דם‪.‬‬ ‫‪ = Churg-Strauss syndrome‬היפר‪-‬אאוזינופיליה‪ ,‬פגיעה ריאתית וגרנולומות‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 8‬המאפיין המשותף לכל אלה הוא שהמחלה מתקדמת לאי ספיקת כליה בצורה מאוד מהירה‪.‬‬ ‫‪ 9‬לרוב החולים שיש להם ‪ glomerulonephritis‬יש להם גם ‪ vasculitis‬מכל סוג שהוא במסגרת ‪Wegener granulomatosis‬‬ ‫ו‪ ,Churg-Strauss syndrome-‬ואנחנו לא מבדילים בין מקרי ה‪ vasculitis-‬למקרים שבהם יש ‪rapidly progressive‬‬ ‫‪ glomerulonephritis‬בלי דלקת כלי דם ואז אנחנו מדברים על מחלה אידיופתית‪.‬‬ ‫מורפולוגיית ‪rapidly progressive glomerulonephritis‬‬ ‫‪ = crescents ‬סהרונים‪.‬‬ ‫התרבות של תאים אפיתליאליים‪ ,‬בעיקר של קופסית באומן‬ ‫הפריטאלית‪.‬‬ ‫הם מקיפים את ה‪( glomerular tuft-‬רשת הקפילארות שיוצרת את‬ ‫הגוש הקפילארי בגלומרולוס)‪ ,‬ובנוסף לתסנין דלקתי יכול להיות גם‬ ‫נמק בתוך הגלומרולי‪.‬‬ ‫בד"כ יכולה להתלוות לזה גם פרוליפרציה מזנגיאלית‪.‬‬ ‫אימונופלורסנציה מאוד חשובה במקרה זה‪ .‬במיקרוסקופ אלקטרונים‬ ‫ניתן למצוא משקעים‪ ,‬תלוי באיזו מחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬גלומרולי לא מתפקדים‬ ‫בגלומרולוס יש סקלרוזיס ובהיקף יש תאים‪.‬‬ ‫כשמגדילים אפשר לראות את הטאפט הגלומרולארי‪ ,‬והחלל‬ ‫הגלומרולארי מלא בסהרונים‪.‬‬ ‫ה‪ crescents-‬מקיפים את הטאפט הגלומרולארי‪.‬‬ ‫כדי להגדיר מצב פתולוגי כ‪rapidly progressive -‬‬ ‫‪ glomerulonephritis‬צריך שיהיו ‪ 50-80%‬מהגלומרולי שיהיו‬ ‫מוקפים בסהרונים‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬כדי להגדיר משהו כ‪ rapidly progressive-‬או כ‪ Good-pasture-‬צריך‬ ‫לחפש סימנים נוספים של ‪ ,rapidly progressive glomerulonephritis‬ולא להסתמך רק על הדפוס הליניארי‪.‬‬ ‫‪ ‬אם לא מוצאים את התמונה הזו ומוצאים תמונה גרנולארית פריפרית או ‪ ,starry sky‬כנראה שהמחלה התפתחה על רקע‬ ‫של ‪.post-infectious‬‬ ‫‪ ‬אם לא מוצאים בכלל שום משקע‪ ,‬אבל לחולה יש סימנים של פגיעת כליה או וסקוליטיס אז מגדירים זאת במסגרת ‪.type 3‬‬ ‫‪ ‬במיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬אם לא מוצאים אימונופלורסנציה חיובית‪ ,‬אז גם במיקרוסקופ אלקטרונים הבדיקה תצא תקינה‪,‬‬ ‫חוץ מממצא של שברים ב‪ . BM-‬בכל התאים האלה רואים את הטאפט הגלומרולארי ומחוצה לו יש פרוליפרציה של תאים‬ ‫אפיתליאליים שיוצרים את ה‪ crescents-‬שחונקים את הטאפט הגלומרולארי‪.‬‬ ‫בכל הצורות האלה המחלה מתבטאת במחלה נפריטית‬ ‫‪ ‬בשתן מופיע דם‪ ,‬גלילים של כדוריות אדומות‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ פרוטאינוריה‪ ,‬נדיר יותר לראות סימנים של ‪ ,nephrotic syndrome‬יתר לחץ דם ובצקת כי יש צבירה של נוזלים‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ Good-pasture-‬יש גם שטפי דם בריאות‪ ,‬שיכולים לסכן את חיי החולה לא פחות מאי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלות האלה נדרשות בטיפול ומטפלים בהן בצורה מאוד אגרסיבית‪ ,‬בסטרואידים‪ cytotoxica ,‬ו‪ ,plasmapheresis-‬ואז‬ ‫ניתן אולי לעצור את המחלה‪.‬‬ ‫‪Nephrotic Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Membranous glomerulopathy‬‬ ‫‪Minimal change disease‬‬ ‫‪Focal segmental glomerulosclerosis‬‬ ‫‪Mesangiocapillary (membranoproliferative) glomerulonephritis‬‬ ‫סוגים אחרים של ‪IgA nephropathy ,focal mesangial - proliferative glomerulonephritis‬‬ ‫קצת על ‪Nephrotic Syndrome‬‬ ‫‪ ‬מתבטאת בפרוטאינוריה מסיבית של מעל ‪ 3.5‬גרם‪ ,‬היפו‪-‬אלבומינמיה‪ ,‬בצקת‪ ,‬היפר‪-‬ליפידמיה וליפידוריה‪.‬‬ ‫‪ Nephrotic syndrome ‬זהו ביטוי להפרעה בדופן הקפילארה של ה‪ BM-‬והתאים האפיתליאליים וכתוצאה מכך יש‬ ‫הגברה של החדירות לחלבונים של הדם‪.‬‬ ‫‪ ‬כתוצאה מאיבוד האלבומין ‪ -‬היפו‪-‬אלבומינמיה‪ ,‬ירידה בלחץ הקולואיד‪-‬אוסמוטי והתפתחות של בצקת פריפרית‪.‬‬ ‫‪ ‬צבירה של נתרן ומים‪ ,‬בעיקר במקרים כאלה‪ ,‬כתוצאה מהפרשה של אלדוסטרון בתגובה לירידה בנפח הדם‪.‬‬ ‫סוגי פרוטאינוריה‬ ‫‪ - highly selective proteinuria .1‬בעיקר אלבומין וטרנספרין‪,‬‬ ‫‪ - poorly selective proteinuria .2‬אלבומין ומולקולות במשקל יותר גבוה‪ ,‬בעיקר גלובולין‪ ,‬ואז יש איבוד טוטאלי של‬ ‫חלבונים בשתן‪.‬‬ ‫סיבוכי ‪Nephrotic Syndrome‬‬ ‫‪ ‬זיהומים חוזרים כתוצאה מאיבוד של אימונוגלובולינים‪.‬‬ ‫‪ ‬קרישיות יתר כתוצאה מאיבוד של אנטי‪-‬קואגולנטים‪.‬‬ ‫‪ - renal thrombosis ‬טרומבוזיס של הווריד הכלייתי‪.‬‬ ‫‪Membranous Glomerulopathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מאופיינת בפגיעה בדופן הקפילארה הגלומרולארית‪.‬‬ ‫המחלה השכיחה ביותר שגורמת ל‪.nephrotic syndrome-‬‬ ‫‪ 85%‬מהמקרים אידיופתיים וב‪ 15%-‬יש התפתחות ‪ nephrotic syndrome‬כתוצאה מסיבה אחרת‪.‬‬ ‫מחלה שאינה פרוליפרטיבית‪ ,‬אלא יש התעבות של דופן הקפילרה‪.‬‬ ‫‪ nephrotic syndrome‬בגיל מבוגר ‪ -‬לחשוד ב‪ nephrotic syndrome-‬עקב תהליך ממאיר – קרצינומה של המעי‪,‬‬ ‫מלנומה וכד'‪.‬‬ ‫מקרים משניים של ‪membranous glomerulopathy‬‬ ‫כתוצאה מתרופות‪,‬‬ ‫מתהליכים ממאירים בכל מיני מקומות‪,‬‬ ‫מחלה סיסטמית כגון ‪,SLE‬‬ ‫זיהומים ומחלות מטבוליות‪ ,‬בעיקר סכרת ו‪ - thyroiditis-‬מצב נדיר מאוד‪.‬‬ ‫האנטיגן‬ ‫אינו ידוע‪,‬‬ ‫בבני אדם אנחנו יודעים שהוא יושב באזור הבזאלי של התאים האפיתליאליים‪.‬‬ ‫כנגד האנטיגנים יש נוגדנים ולכן מחלה זו מוגדרת מחלה אוטואימונית‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫יצירה של קומפלקסים אימוניים בצד האפיתליאלי של הממברנה הבזאלית ‪ <-‬הפעלה של ‪ C5-9‬שנקראת‬ ‫‪ <- C5-9 membrane attack complex‬לאקטיבציה של התאים המזנגיאליים ‪ <-‬משחררים חומרים שהם‬ ‫פרוטאזות שגורמות לנזק לתאים האפיתליאליים ומגדילים את החדירות של דופן הקפילארה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫התעבות דיפוזית של דפנות הקפילארות‬ ‫משקעים סאב‪-‬אפיתליאליים‬ ‫אימונופלורסנציה גרנולרית פריפרית‪.‬‬ ‫אין כלל ריבוי של תאים‪ ,‬אין הסננה של תאים פולימורפונוקליאריים‪.‬‬ ‫הדבר היחיד שבולט הוא שיש נוקשות של דפנות הקפילרות בשלב מאוד מוקדם של המחלה‪.‬‬ ‫ככל שמתקדמים יותר העובי בולט יותר‪.‬‬ ‫התעבות דפנות הקפילרות ‪ -‬כתוצאה משקיעה של משקעים או הימצאות של קומפלקסים אימוניים באזורים‬ ‫סאב‪-‬אפיתליאליים‪ .‬המשקעים האלה לא יכולים להישאר שם ללא תגובה‪ ,‬ה‪ BM-‬מגיבה והתגובה היא בצורת‬ ‫זיזים (‪ ) spikes‬בין שני משקעים‪ .‬אלו הם המבנים השחורים שנראים כמו מסרק בצד האפיתליאלי של‬ ‫הממברנה הבזאלית‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המחלה נקראת ‪ glomerulopathy‬ולא ‪ glomerulonephritis‬כי אין סימנים של דלקת‪ ,‬הדבר היחיד שרואים זה שינוי‬ ‫במראה ובמבנה של ה‪.BM-‬‬ ‫באימונופלורסנציה ‪ -‬רואים תמונה פריפרית גרנולארית ל‪ IgG-‬ו‪.C3-‬‬ ‫במיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬רואים את דופן הקפילארה‪ ,‬את השכבה הדקה של הציטופלזמה של התא האנדותליאלי‪.‬‬ ‫ניתן לראות תוספת משקעים של קומפלקסים אימוניים ב‪ ,BM-‬וביניהם יש חומר שמתחיל לעטוף את המשקעים ואלו‬ ‫הם ה‪ .spikes-‬את המשקעים אנחנו לא רואים במיקרוסקופ אור‪ ,‬אבל אפשר לראות את‬ ‫ה‪ spikes-‬אם עושים צביעה מיוחדת שצובעת את ה‪( BM-‬כמו בתמונה מימין למעלה)‪.‬‬ ‫המשקעים האלה גם נעטפים ע"י התגובה של ה‪ BM-‬ורואים שהיא נוצרת מחדש‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬יש גם השטחה של רגליות התאים האפיתליאליים וזו סיבה לפרוטאינוריה קשה‪.‬‬ ‫ככל שהמחלה מתקדמת יותר‪ ,‬העובי של ה‪ BM-‬גדול יותר (פי ‪ 4-5‬מהעובי הרגיל)‬ ‫‪ ‬לפי העובי של ה‪ BM-‬אנחנו גם מדרגים את ה‪.membranous glomerulopathy-‬‬ ‫‪ ‬דרגה ‪ 1‬מוגדרת כאשר יש משקע סאב‪-‬אפיתליאלי אבל התגובה של ה‪ BM-‬רק‬ ‫מתחילה‪.‬‬ ‫‪ ‬כמה שהמחלה יותר מתקדמת יש לנו תגובה טובה יותר של זיזים ובשלב ‪ 3‬הזיזים‬ ‫מקיפים כבר את המשקעים‪.‬‬ ‫‪ ‬בשלב ‪ 4‬המשקעים מתחילים לדעוך ואז במקום משקעים רואים חורים ב‪.BM-‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬תלוי בתגובה האימונולוגית לאנטיגן‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש תגובה אימונולוגית חד‪-‬פעמית‪ ,‬או תגובות בודדות‪ ,‬אז יש תגובה של המשקעים ושל ה‪ BM-‬ובסופו של דבר זה‬ ‫נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהמחלה נמשכת יותר וכמה שהתגובה האימונולוגית ארוכה יותר יש לנו יותר ויותר משקעים ואפשר לראות‬ ‫שלבים שונים של המחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר לראות שלב ‪ 3‬ועליו עוד משקעים נוספים ולכן המחלה יכולה להימשך ולהרוס לאט את כל הגלומרולי‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה מאופיינת קלינית ע"י כך שה‪ nephrotic syndrome-‬מופיע בהתחלה כבצקת ברגליים‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל‪ ,‬ייתכן מאוד שהפרוטאינוריה של החולים התחילה הרבה זמן לפני כן‪ ,‬אבל אנחנו לא יודעים כמה זמן לפני‪ .‬לכן‪,‬‬ ‫אנחנו לא יודעים להעריך את משך המחלה‪.‬‬ ‫התקדמות המחלה היא מאוד וריאבילית‬ ‫‪ ‬כ‪ 20-50%-‬מהחולים מתקדמים לאורך השנים לאי‪-‬ספיקת כליה‪.‬‬ ‫‪ ‬אצל כ‪ 10%-‬מהחולים התפקוד הכלייתי נשמר לאורך זמן‪.‬‬ ‫‪ ‬חלק מהחולים ממשיכים לאורך שנים עם פרוטאינוריה סבירה בלי ‪ nephrotic syndrome‬ושמירה מסוימת על‬ ‫התפקוד הכלייתי‪.‬‬ ‫‪ ‬ההתפתחות השפירה של המחלה הזו (כאשר מדובר על מחלה ראשונית) מובילה בסופו של דבר לנסיגה חלקית או‬ ‫מלאה של המחלה‪.‬‬ ‫‪ 10-30% ‬מהחולים מפתחים מחלה יחסית שפירה וזה תלוי האם התגובה האימונולוגית ממשיכה או נעצרה‪ .‬יש נזק‬ ‫מסוים לכליה‪ ,‬וזה נשמר על אותה רמה‪ ,‬ללא התקדמות‪.‬‬ ‫‪Minimal Change Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Nephrotic Syndrome‬הפרוטאינוריה סלקטיבית לאלבומין וטרנספרין (ללא גלובולין)‪.‬‬ ‫שכיחה יותר אצל ילדים‪ -)2-6( 10‬המחלה היא הסיבה השכיחה ביותר ל‪ nephrotic syndrome-‬אצל ילדים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬מאפיין העיקרי ‪ -‬מראה תקין של גלומרולי במיקרוסקופ אור‪.‬‬ ‫‪ ‬במחלה אין משקעים שניתן לזהות באימונופלורסנציה והדבר היחיד שאנחנו‬ ‫מוצאים ברמה מיקרוסקופית זו השטחה של רגליות התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה ‪ -‬אין ריבוי תאים‪ ,‬ה‪ BM-‬ודופן הקפילארה עדינים‪ ,‬אין עיבוי של‬ ‫האזור המזנגיאלי – נראה תקין‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬היעלמות של רגליות התאים האפיתליאליים‪,‬‬ ‫הציטופלזמה של התא האפיתליאלי שוכבת על ה‪ BM-‬בצורת שכבה דקה של‬ ‫ציטופלזמה‪.‬‬ ‫‪ ‬היום חושבים שהפגיעה היא כנראה בתאים האפיתליאליים ‪ -‬איבוד של הפולי‪-‬‬ ‫אניון ועקב כך יש השטחה של הרגליות‪ ,‬התפקוד נפגע ויש סינון יתר של דופן‬ ‫הקפילארה והכל יוצא החוצה‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬יכולה להופיע אחרי זיהום בדרכי הנשימה העליונות‪ ,‬לעיתים קרובות מלווה באלרגיות‪.‬‬ ‫‪ ‬חושבים שייתכן שבמחלה זו יש הפרעה בחיסון התאי‪:‬‬ ‫‪ ‬הנזק לתאים האפיתליאליים נגרם כנראה כתוצאה מחומר (ככל הנראה ציטוקין) שנמצא בסרום שמופרש ע"י‬ ‫לימפוציטים‪.‬‬ ‫טיפול ופרוגנוזה‬ ‫‪ 90% ‬מגיבים טוב לטיפול בסטרואידים‪.‬‬ ‫‪ ‬פרוגנוזה מצויינת – גם במבוגרים‪.‬‬ ‫‪)FSGS( Focal Segmental Glomerulosclerosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Nephrotic Syndrome‬‬ ‫שכיחה יותר אצל ילדים‪ ,‬היספאנים ואפרו‪-‬אמריקאים‪.‬‬ ‫יכולה להיות ראשונית או להילוות לכל מיני מחלות אחרות‪ ,‬בעיקר ‪ HIV‬אצל אנשים מכורים לסמים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬מאפיין עיקרי ‪ -‬חלק מהגלומרולי סובלים מפגיעה סגמנטאלית – לא כל הגלומרולוס מעורב‪ ,‬אלא רק חלק ממנו‪.‬‬ ‫‪ ‬אימונופלורסנטית – ממצאים לא ספציפיים‪ ,‬רק באזורים בהם יש פגיעה רואים שקיעה של ‪ IgM‬ו‪.C3-‬‬ ‫‪ ‬סקלרוזיס בגלומרולי – שקיעה של חומר מזנגיאלי בצורה סגמנטאלית‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬לא רואים משקעים אלא ריבוי של המטריקס המזנגיאלי‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬בביטוי מחלות גלומרולריות שעוברות תהליך פרוליפרטיבי או דלקתי ‪ -‬תהליך הריפוי יכול להיגמר בתהליך טרשתי‪.‬‬ ‫דיברנו על מחלות בהן יש הצטלקות או שחלק מהכליה נפגע ואז יש עומס על החלק התקין של הכליה ומקבלים מחלה‬ ‫פוקאלית סגמנטאלית‪.‬‬ ‫‪ ‬אידיופתי‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬המטוריה גבוהה יותר – מופיעה כשיש ירידה בתפקוד הכלייתי (ירידה ב‪{ )GFR-‬ב‪ MCD-‬התפקוד הכלייתי נשמר}‪.‬‬ ‫‪ ‬יתר לחץ דם {לא קיים ב‪.}MCD-‬‬ ‫‪ ‬לא מגיבים טוב לסטרואידים‬ ‫‪ ‬המחלה מתקדמת לאי ספיקת כליה תוך מספר שנים‪.‬‬ ‫‪10‬‬ ‫אם יש לשני חולים ‪ nephrotic syndrome‬ואחד מהם הוא מבוגר והשני הוא ילד‪ ,‬ככל הנראה למבוגר יש ‪membranous‬‬ ‫‪ glomerulopathy‬ולילד יש ‪MCD‬‬ ‫האבחנה המבדלת העיקרית של ‪ nephrotic syndrome‬בילדים היא בין ‪ MCD‬ל‪ .FSGS-‬תוספת של המטוריה ויתר לחץ‬ ‫לסינדרום הנפרוטי (‪+‬אי הגבה לסטרואידים) מטה את האבחנה לכיוון ‪.FSGS‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪11‬‬ ‫‪ ‬חייבים להוכיח בביופסיה גלומרולוס בלתי תקין כדי לאבחן ‪.FSGS‬‬ ‫‪. ‬אימונופלורסנציה – לפחות ‪ 2‬גלומרולי שיש בהם ‪( FSGS‬ביטוי לשקיעת ‪ IgM‬ו ‪ – )C3‬רק אבחנתי‪ ,‬לא פתוגני‪.‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬ביופסיה בשלבים המוקדמים של ‪( FSGS‬כשיש רק סימנים של ‪ - )nephrotic syndrome‬כליה לגמרי תקינה‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה מתחילה באזור ה‪ - juxtamedullary junction-‬אם אין ייצוג נכון של הרקמה הכלייתית ולא מקבלים אזור‬ ‫זה בחתך יכולים לטעות באבחנה‪ ,‬לראות כליה תקינה ולאבחן ‪.MCD‬‬ ‫‪ ‬ככל שהמחלה מתקדמת‪ ,‬יותר ויותר גלומרולי מצטרפים לחגיגה ויותר שטח מעורב במחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬הגלומרולי עוברים סקלרוזיס ‪ <-‬אטרופיה טובולרית‪ ,‬התעבות של דופן הטובולי וכך המחלה מתקדמת‪ ,‬תופסת יותר‬ ‫ויותר רקמה כלייתית ויש התפתחות של אי ספיקת כליה במשך השנים‪.‬‬ ‫תמונה משמאל‬ ‫‪ ‬מחלה מאוד מתקדמת‪.‬‬ ‫‪ ‬כבר אין גלומרולי תקינים‪ ,‬כולם טרשתיים‪.‬‬ ‫‪ ‬הטובולי אטרופיים‪ ,‬ויש פיברוזיס אינטרסטיציאלי וסימנים של יתר לחץ‬ ‫דם‪ ,‬לפי התמונה של כלי הדם‪.‬‬ ‫‪Collapsing Variant of FSGS‬‬ ‫‪ ‬אין פגיעה סגמנטאלית אלא גלובלית – גלומרולוס שלם עובר‬ ‫‪ ,collapse‬סקלרוזיס ופיברוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים האפיתליאליים ‪ -‬או שהם פרוליפרטיביים או שהם היפר‪-‬‬ ‫טרופיים‪.‬‬ ‫‪ ‬הצורה הזאת של ‪ collapsing variant‬טיפוסית ל‪.HIV-‬‬ ‫‪ ‬התפתחות של הטובולי בצורה ציסטית‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר לעשות את האבחנה בעזרת ביופסיית כליה‪.‬‬ ‫האם ה‪ focal segmental glomerulosclerosis-‬היא למעשה ‪ minimal change disease‬שמתקדמת ל‪ FSGS-‬או‬ ‫שזו מחלה אחרת?‬ ‫‪ ‬מאפיין את ‪ - FSGS‬אחרי השתלת כליה‪ ,‬תוך זמן קצר יכולה להופיע פרוטאינוריה נפרוטית בכליה המושתלת‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬תיאורטית‪ ,‬מוכרח להיות משהו בסרום של החולים האלה שפוגע בתא האפיתליאלי ומאפשר יציאה של‬ ‫חלבונים‪.‬‬ ‫הלימפוציטים כנראה מפרישים ציטוקין שנמצא בסרום ופוגע בתאים האפיתליאליים‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים האפיתליאליים לא רק עוברים השטחה‪ ,‬אלא בחלק מהם יש גם התנתקות של הרגליות מה‪ BM-‬ויש פגיעה‬ ‫בפודוציטים‬ ‫‪ ‬התפקיד החשוב מאוד של ה‪ – slits-‬הרווחים בין הרגליות של התאים האפיתליאליים‪.‬‬ ‫נפרין ‪ -‬יוצר את מבנה הרוכסן‪.‬‬ ‫‪ - Finish type of nephrotic syndrome‬מוטציה בחלבון הנפרין בהולדת התינוק‪.‬‬ ‫מוטציה בפודוצין ומוטציה באקטין שגורמות למחלות דומות‪.‬‬ ‫כל פגיעה באינטגרינים על רקע קונגניטלי‪ ,‬בסופו של דבר מובילה ל‪ nephrotic syndrome-‬ובהמשך לאי‪-‬‬ ‫ספיקת כליה‪.‬‬ ‫כל המחלות האלה מתבטאות בילדים קטנים בצורת ‪. .nephrotic syndrome‬‬ ‫‪ ‬זוהי מחלה שמתקדמת לאי ספיקת כליה לאורך השנים והאבחנה יכולה להיות קשה בשלבי המחלה המוקדמים והיא‬ ‫יכולה להיות קשה גם כשלא מקבלים רקמה שהיא מספיק מייצגת של הכליה‪{ .‬ב‪ MCD‬לא מתקדמים לאס"כ}‪.‬‬ ‫פתולוגיה בגלומרולוס‬ ‫ירידה בתפקוד כליתי ‪ >-‬אס"כ‬ ‫סטרואידים‬ ‫קליניקה‬ ‫‪11‬‬ ‫צריך לפחות ‪ 10-12‬גלומרולי כדי לאבחן מחלת כליה‪.‬‬ ‫‪MCD‬‬ ‫תקין‬ ‫‪-‬‬‫‪++‬‬ ‫‪FSGS‬‬ ‫חלק מהגלומרולי מעורב‬ ‫‪++‬‬ ‫‪-‬‬‫‪ + HTN‬המטוריה‬ ‫‪Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) = Mesangiocapillary Glomerulonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הכפלה של ה‪ – BM-‬השם הראשון‪.‬‬ ‫פרוליפרציה (להבדיל מ‪ )Membranous‬של התאים המזנגיאליים והתפשטות של התאים הללו לפריפריה – השם ה‪.2‬‬ ‫סיבה מוכרת ל‪ nephrotic syndrome-‬בילדים‪.‬‬ ‫המחלה אינה שכיחה‪.‬‬ ‫הפרוגנוזה לא טובה – מתקדמת לאי ספיקת כליה ואין הרבה מה להציע בטיפול‪ .‬יש חזרה של המחלה בכליה‬ ‫מושתלת‪.‬‬ ‫‪MPGN Type 1‬‬ ‫‪ ‬מחלה על רקע של קומפלקסים אימוניים‪ .‬לא מכירים את האנטיגן‪.‬‬ ‫‪ ‬הפעלה של מערכת המשלים הקלאסית והאלטרנטיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגיה‬ ‫הגלומרולוס ענק‪ ,‬ונראה כמו פרח כתוצאה מריבוי התאים המזנגיאליים‪.‬‬ ‫הדבר האופייני ‪ BM -‬כפולה‪.‬‬ ‫סהרונים קטנים‬ ‫אימונופלורסנציה ‪ -‬שקיעה של מערכת משלים (קלאסית ‪ +‬אלטרנטיבית)‪,‬‬ ‫ואימונוגלובולינים במבנה גלובולארי של שקיעה בפריפריה של הפרח‪.‬‬ ‫מיקרוסקופ אלקטרונים – רואים את כל הקפילרה ורואים שהחלל שלה‬ ‫מוצר‪.‬‬ ‫מיקרוסקופ אור ‪ -‬לא ראינו כדוריות אדומות בדיוק מהסיבה הזו‪ .‬אפשר‬ ‫לראות משקעים סאב‪-‬אנדותליאליים ענקיים‪ .‬בנוסף‪ ,‬אפשר לראות‬ ‫תאים מזנגיאליים‪ .‬התאים הללו מתחילים להתרבות והם צריכים מקום‪.‬‬ ‫הם מוצאים מקום להתרבות בפריפריה של הקפילארה‪ .‬מכיוון שאין שם‬ ‫‪ BM‬הם מתפשטים לפריפריה מתחת לתא האנדותליאלי ומושכים איתם‬ ‫את המטריקס המזנגיאלי‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬רואים את ה‪ BM-‬המקורי‪ ,‬ובסמוך אליו משהו שדומה ל‪ ,BM-‬אבל‬ ‫זה בעצם המטריקס המזנגיאלי מתחת לתא האנדותליאלי‪ .‬במיקרוסקופ אור ניתן לעשות צביעה מיוחדת ואז‬ ‫ה‪ BM-‬נצבעת וגם המטריקס המזנגיאלי ואז זה נראה כמו שכבה כפולה‪ ,‬כי הם קרובים אחד לשני‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה הזאת היא מאוד סוערת ומעניינת‪ .‬מחלה מהירה ואין טיפול שיכול לעזור ולמנוע אי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫)‪MPGN Type 2 = Dense Deposit Disease (DDD‬‬ ‫‪ ‬יותר שכיחה מ‪.Type 1‬‬ ‫‪ ‬יכולה להופיע אצל חולים עם ‪ – partial lipodystrophy‬היעדר שומן בחצי מהגוף‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלה נדירה‪ ,‬אין טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬מבחינה קלינית‪ ,‬הביטוי העיקרי הוא ‪ ,nephrotic syndrome‬המחלה מתקדמת לאי‬ ‫ספיקת כליה וחוזרת בשתן‪.‬‬ ‫‪ ‬מאופיינת ע"י‬ ‫ירידה ב‪ C3-‬בסרום‪ ,‬כתוצאה מ‪ 2‬מנגנונים‪:‬‬ ‫‪ .1‬השתתפות ‪ C3‬בתהליך ושקיעתו‪.‬‬ ‫‪ .2‬ירידה בסינתזת ‪ C3‬בכבד‪.‬‬ ‫הופעת חלבון חדש בסרום ‪.C3Nef – C3 nephritogenic -‬‬ ‫‪ C4‬ו‪ C1q-‬תקינים‪ ,‬ולכן אפשר להסתכל רק על המסלול האלטרנטיבי‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגיה‬ ‫פרוליפרציה של התאים המזנגיאליים – פחות בולט – אבל ניתן לראות פרח‬ ‫בגלומרולוס ‪‬‬ ‫התעבות דפנות הקפילרות הגלומרולריות‪.‬‬ ‫צביעת טריכרום ‪ -‬בתוך הדופן הקפילרי יש נקניקים כהים יותר‪ ,‬כאילו משהו‬ ‫יושב בתוך ה‪.BM-‬‬ ‫‪ ‬אקטיבציה של המערכת האלטרנטיבית כתוצאה מאקטיבצית ‪C3‬‬ ‫חושדים שזו מחלה אוטואימונית‪.‬‬ ‫‪ C3b <- C3‬ע"י ‪ .convertase‬ה‪ convertase-‬עושה זאת בעזרת ייצוב ע"י‬ ‫פקטור ‪ I‬או ‪ H‬ו‪.properdin-‬‬ ‫הנוגדן ‪ C3Nef‬מגיב עם פרופרדין‪ ,‬הסטביליזציה מבוטלת ויש אקטיבציה‬ ‫מתמדת של ‪ C3‬ל‪ ,C3b-‬שקיעה בכליה והתפתחות של המחלה‪.‬‬ ‫לכ‪ 70%-‬מהחולים יש ‪ C3Nef‬שמחיש את התהליך הקורה בכליה‪.‬‬ ‫מחלות גלומרולריות‬ ‫‪IgA Nephropathy = Berger's Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה גלומרולרית שמובילה לאי ספיקת כליה שהינה השכיחה ביותר בעולם (בכל העולם)‪.‬‬ ‫מופיעה בצעירים ‪ -‬בישראל המחלה מתגלה לרוב בלשכת הגיוס משום ששם בודקים שתן‪.‬‬ ‫מחלה פרוגרסיבית ‪ -‬כ‪ 50%-‬יתקדמו לאי ספיקת כליה כרונית‪.‬‬ ‫האבחנה אינה חד‪-‬משמעית בלי ביופסיה‪.‬‬ ‫המחלה מופיעה בלווית מחלת צליאק או מחלות כבד כרוניות שמפריעות לפירוק קומפלקסים של ‪.IgA‬‬ ‫מאפיינים עיקריים‬ ‫‪ ‬שקיעה מוגברת‪ 12‬של ‪ IgA‬יותר מיתר האימונוגלובולינים (תיתכן שקיעה גם שלהם‪ ,‬אך פחותה)‪.‬‬ ‫‪ ‬התקפים חוזרים של המטוריה מיקרוסקופית או מאקרוסקופית (המטוריה מופיעה אחרי זיהומים ‪ -‬בדרכי הנשימה‬ ‫העליונות‪ ,‬בדרכי העיכול או בדרכי השתן)‪.‬‬ ‫‪ ‬למחלה יכולה להתלוות גם ‪ proteinuria‬ולעתים נדירות גם ‪.nephrotic syndrome‬‬ ‫‪ ‬הפרוליפרציה המזנגיאלית שונה מגלומרולוס אחד למשנהו‪ ,‬יש הבדלים בין גלומרולי וזה מסייע לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬שקיעה של ‪ .mesangial dense deposits‬אלו משקעים מזנגיאליים (פאראמזנגיאליים‬ ‫בתמונה במצגת) ‪ -‬במפגש של המזנגיום עם האנדותל‬ ‫מנגנון‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ IgA‬מופרש מהמוקוזה‪ IgA ,‬בסרום הוא לרוב בצורה של פולימר ומתפרק בכבד‪.‬‬ ‫‪ 2‬סוגי פולימר‬ ‫‪ - IgA1‬שוקע בכליות ביחד עם ‪( C3‬ללא ‪ C1q‬ו‪ ,)C4-‬מה שמצביע על הפעלה של ה‪alternate -‬‬ ‫‪ .complement pathway‬השקיעה היא עם ‪.properdin‬‬ ‫‪ - IgA2‬לא שוקע בכליה‪.‬‬ ‫חושבים שיש הגברה בהפרשת ‪ IgA‬והקומפלקסים האימוניים מוגברים ושוקקעים במזנגיום‪ ,‬שם הם מפעילים את ה‪-‬‬ ‫‪.alternate complement‬‬ ‫מספר צורות של המחלה‬ ‫‪ ‬צורה קלאסית ‪ - focal segmental glomerulonephritis -‬פרוליפרציה סגמנטאלית של התאים המזנגיאליים‪.‬‬ ‫‪ ‬צורה דיפוזית ‪ -‬נרחבת יותר שמערבת את יתר הגלומרולי‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים נדירות יופיעו סהרונים‪.‬‬ ‫‪Henoch-Schonlein purpura‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בן דוד ‪ ‬אין טיפול‪ ,‬רק מעקב‪.‬‬ ‫פוגעת בעיקר בילדים צעירים (‪ ,)3-8‬לעתים אחרי זיהומים בדרכי הנשימה העליונות‪.‬‬ ‫במבוגרים המחלה מופיעה בצורה חמורה יותר עם פגיעה כלייתית יותר נרחבת ויותר קשה‪.‬‬ ‫מאפיינים עיקריים‬ ‫‪ ‬שטפי דם תת‪-‬עוריים (‪ )purpura‬באזורים האקסטנסוריים בידיים וברגליים‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכנו כאבי בטן עקב שטפי דם בדרכי העיכול וכאבי פרקים עקב שטפי דם בפרקים‪.‬‬ ‫‪ ‬מבחינה כלייתית‪ ,‬המחלה מתאפיינת גם בהמטוריה בלווית ‪ nephrotic syndrome ,proteinuria‬יכולה להופיע אך‬ ‫מאוד נדירה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אור ‪ -‬פרוליפרציה מזנגיאלית פוקאלית או דיפוזית‪ ,‬לעתים יופיעו סהרונים‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬משקעים מזנגיאליים ‪.dense‬‬ ‫עד כאן‪ ,‬הכול זהה למה שראינו ב‪.IgA nephropahy-‬‬ ‫ההבדל הוא בכך שיש ‪Leucocytoclastic Vasculitis‬‬ ‫‪ ‬דלקת בארטריולות עם תסנין דלקתי‪ ,‬ובהן תהיה גם שקיעה של ‪ .IgA‬זה הגורם לשטפי הדם האופייניים בעור‪.‬‬ ‫‪ immunofluorescence ‬של עור מילדים עם ‪ - IgA Nephropathy‬משקעי ‪ IgA‬ללא ווסקוליטיס‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת‪ ,‬ב‪ H-S purpura-‬כן נראה ווסקוליטיס‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכן ששתי המחלות הינן בעצם ‪ 2‬קצוות של אותו הספקטרום‪.‬‬ ‫‪ ‬ההתנהגות הקלינית של ‪ H-S purpura‬משתנה‪ .‬שטפי הדם בעור יכולים להימשך שנים‪ .‬בילדים הפרוגנוזה טובה‬ ‫יחסית‪ .‬בחולים מבוגרים בהם יש פרוליפרציה דיפוזית‪ ,‬סהרונים ואולי אף נמק‪ ,‬הפרוגנוזה לא טובה‪.‬‬ ‫‪ 12‬ב‪ immunofluorescence-‬נראה שקיעה של קומפלקסי ‪ IgA-C3‬במזנגיום‪.‬‬ ‫‪Chronic Glomerulonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התוצאה הסופית של כל מחלות הכליה שמתבטאות באי ספיקת כליות כרונית‪.‬‬ ‫הכליות בחולים כאלו קטנות מאוד (כשליש ממשקלן התקין)‪ ,‬מצומקות‪ ,‬השטח שלהן מגורגר מאוד במקום שפני השטח‬ ‫יהיו חלקים‪.‬‬ ‫מחלות גלומרוליות ראשוניות למיניהן יכולות להתקדם ל‪ ,chronic glomerulonephritis-‬וכך גם מחלות סיסטמיות‪,‬‬ ‫שבראשן סוכרת שהיא כנראה הגורם השכיח ביותר למצב זה‪.‬‬ ‫המחלה מתפתחת לאט (במשך שנים) ובאופן סמוי‪ ,‬החולה מגיע‬ ‫עם תלונות לא ספציפיות של אובדן תיאבון‪ ,‬אנמיה והקאות ואז‬ ‫מתגלה שהוא באי ספיקת כליות‪.‬‬ ‫יתר ל"ד‪ ,‬סיבוכים קרדיווסקולריים ומוחיים‪.‬‬ ‫אי ספיקת כליות יכולה להיות על רקע הרבה מחלות שונות‪.‬‬ ‫אם לא ידוע מה גרם לאי הספיקה‪ ,‬המצב ייקרא ‪end-‬‬ ‫‪.stage renal disease‬‬ ‫אם ידוע שאי הספיקה היתה על רקע מחלה גלומרולרית‪,‬‬ ‫המצב ייקרא ‪.chronic glomerulonephritis‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬במקום גלומרולי יש כדוריות פיברוטיות אצלולריות (‪ ,)hyaline obliteration of glomeruli‬שינויים קשים (סקלרוזיס)‬ ‫בכלי דם‪ ,‬אטרופיה טובולרית ופיברוזיס אינטרסטיציאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרנכימה הכלייתית כל כך מצומקת שהרושם הוא שיש יותר שומן בכליה‪ ,‬אבל זה רק באופן יחסי‪.‬‬ ‫‪ ‬הקורטקס מצומק מאוד כי הכול עבר פיברוזיס ואטרופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אור ‪ -‬כדורים אאוזינופיליים ‪ -‬שקיעה של חומר ביניים‪ .‬אין טובולי כמעט‪ ,‬קשה לזהותם‪ .‬באופן תקין הטובולי‬ ‫צמודים אלה לאלה ואין ביניהם כמעט בכלל רקמת חיבור‪ ,‬מרחק בין טובולי מעיד על פיברוזיס אינטרסטיציאלי‪ .‬יש גם‬ ‫תסנין דלקתי כרוני‪ .‬יש כלי דם פגועים עם הידבקויות‪.‬‬ ‫מחלות תורשתיות של ‪intermittent hematuria‬‬ ‫‪ - Alport Syndrome‬מובילה לאי ספיקת כליה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫פגיעה בעצב השמיעה‪ ,‬בעיניים (קטרקט ועוד)‪.‬‬ ‫‪ ,X-linked‬לכן‪ ,‬גברים יהיו חולים ונשים יהיו נשאיות ויציגו רק המטוריה‪ .‬יש גם צורות ‪ AD‬ו‪ ,AR-‬אבל הן נדירות מאוד‪.‬‬ ‫בשלבי המחלה הראשונים‪ ,‬יש רק ‪.hematuria‬‬ ‫האבחנה בשלב זה אפשרית רק ע"י מדידת עובי של ‪BM‬‬ ‫אם עובייה קטן מהרגיל אפשר לחשוד שמדובר ב‪.Alport-‬‬ ‫בנוסף להיות ה‪ BM-‬דקה מהרגיל‪ ,‬יש הפרעה במבנה התקין של ה‪ ,BM-‬יש למינציה שלה (ובפרט של ה‪-‬‬ ‫‪ )lamina densa‬ואזורי ממברנה שונים יהיו בעובי משתנה‪.‬‬ ‫אותה התמונה מופיעה גם ב‪ BM -‬הטובולרית ולא רק בגלומרולוס‪.‬‬ ‫ב‪ immunofluorescence-‬נראה היעדר צביעה של ‪.alfa3, 4, 5‬‬ ‫אפשר להשתמש לצביעה בסרום של חולים שיש להם תסמונת ‪ ,Goodpasture‬כי יש להם כזכור נוגדנים נגד אלפא‪.3‬‬ ‫מלבישים על הנוגדנים צבע פלואורסצנטי‪ ,‬ולחולי ה‪ Alport-‬אין צביעה משום שיש להם מוטציה ביצירה של אלפא‪.3‬‬ ‫המחלה פרוגרסיבית (מ‪ focal segmental-‬ל‪.)global sclerosis-‬‬ ‫המוטציה היא בקולגן סוג ‪( 4‬בפרט ‪ -‬בשרשרת אלפא‪ ,)5‬ולכן יש הפרעה ביצירת הקולגן‪.‬‬ ‫החולים מסנתזים פחות אלפא ‪.3+4‬‬ ‫הביטוי העיקרי של המחלה הוא ‪ hematuria‬מיקרוסקופית או מאקרוסקופית‪ ,‬ובהמשך אי ספיקת כליות כרונית‪.‬‬ ‫‪ - Benign Familial Hematuria - Thin BM Disease‬אין התקדמות לאי ספיקת כליות‬ ‫‪ thin BM ‬והמטוריה אבל הפרוגנוזה מצוינת‪.‬‬ ‫‪ ‬כנראה שהחולים הטרוזיגוטיים לגן פגום (שרשראות אלפא‪ )3/4‬של קולגן סוג ‪.4‬‬ ‫מחלות כליה המתבטאות בפגיעה טובולו‪-‬אינטרסטיציאלית‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הפגיעה היא בחלק פחות משמעותי בכליה‪ ,‬על אף שהוא מהווה ‪ 80%‬מנפח הכליה‪.‬‬ ‫הטובולי נמצאים גם בקורטקס וגם במדולה ‪ -‬הרכיב העיקרי של המדולה‪.‬‬ ‫האינטרסטיציום הוא בעל פונקציה משמעותית למרות שהוא כביכול רקמת חיבור‪ .‬יש בו סינתזה של ‪ EPO‬ושל‬ ‫פרוסטגלנדינים‪.‬‬ ‫רכיבי האינטרסטיציום‬ ‫‪ ‬תאים דמויי פיברובלסטים שאחראים על יצירת ופירוק המטריקס הכלייתי‪.‬‬ ‫‪ ‬תאים עשירים בשומן בחלק הפנימי של המדולה שאחראים על הפרשת פרוסטגלנדינים‪.‬‬ ‫‪ ‬מקרופאגים שמנקים חומרים לא רצויים‪.‬‬ ‫‪ ‬תאים דנדריטיים מציגי אנטיגן‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף יש קולגן‪ ,‬פרוטאוגליקנים ונוזל‪.‬‬ ‫בכליה תקינה‬ ‫‪ ‬בקורטקס כמעט ולא רואים את החלק האינטרסטיציאלי‪ ,‬רואים קצת גלומרולי‪ ,‬הרבה טובולי (‪ 80%-90%‬מהקורטקס)‪.‬‬ ‫‪ ‬במדולה יש טובולי ואינטרסטיציום יותר בולט‪ ,‬אפשר לראות אותו מפריד בין טובולי‪ .‬כמות האינטרסטיציום במדולה‬ ‫עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫תזכורת למבנה הנפרון‬ ‫‪Proximal Tubule ‬‬ ‫‪ o‬רוב פעילות הספיגה של מים‪ ,‬מומסים ונוטריינטים‪.‬‬ ‫‪ o‬תאי הצינור הפרוקסימלי מאוד רגישים להיפוקסיה ומגיבים מיד לכל שינוי בלחץ הדם ולכל הפרעה באספקת‬ ‫דם אליהם‪.‬‬ ‫‪ o‬אאוזינופיליים‪ ,‬גדולים מאוד‪ ,‬מכילים הרבה אברונים‪ ,‬הרבה מיטוכונדריה ויש להם ‪ brush border‬להגדלת‬ ‫שטח הספיגה‪.‬‬ ‫‪ o‬אי אפשר לזהות גבולות לטרליים בין התאים‪.‬‬ ‫‪ o‬הגרעין בד"כ נמצא באזור הבזאלי של התא‪.‬‬ ‫‪ o‬הפרעות יכולות לגרום לשינויים קטנים יחסית ‪ -‬שינוי במיקום הגרעין‪ ,‬תפיחות של התא‪ ,‬שינוי בצורת ‪brush‬‬ ‫‪.border‬‬ ‫‪ o‬שינויים פונקציונאליים מקדימים את השינויים המורפולוגיים‪ .‬ייתכן מצב בו הכליה לא מתפקדת‪ ,‬אבל השינויים‬ ‫לא ניכרים במיקרוסקופ אור‪ .‬נוכל לזהות שינויים במיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬תפיחות תאים‪ blebs ,‬וכיו"ב‪.‬‬ ‫‪ ‬לולאת הנלה‬ ‫‪ o‬ריכוז ואז דילול של השתן ‪ -‬שינויים באוסמולריות שלו‪.‬‬ ‫‪ o‬עם הירידה למדולה התסנין נעשה מרוכז יותר ואז בעלייה בחזרה לקורטקס התסנין נעשה היפואוסמוטי‪.‬‬ ‫‪Distal Tubule ‬‬ ‫‪ o‬מתחיל בחלק החיצוני של המדולה וממשיך לקורטקס‪.‬‬ ‫‪ "fine tuning" o‬של הרכב השתן‪.‬‬ ‫‪ o‬תאים פשוטים יותר‪ ,‬פחות צורכים אנרגיה אז יש להם פחות מיטוכונדריה‪ .‬אין ‪ ,brush border‬התאים יותר‬ ‫שטוחים‪.‬‬ ‫‪ o‬התאים מאוד צמודים אלה לאלה כדי למנוע דליפת פילטראט לאינטרסטיציום‪.‬‬ ‫‪ o‬אפשר לזהות גבולות לטרליים בין התאים‪.‬‬ ‫‪Collecting Tubule ‬‬ ‫‪ o‬המשך ה‪ fine tuning-‬והעברת השתן לפפילה‪.‬‬ ‫‪ o‬התאים דומים לתאי הצינורות הדיסטאליים‪.‬‬ ‫‪Juxtaglomerular Apparatus ‬‬ ‫‪ o‬אחראי על הפרשת רנין (שגורם ליצירת ‪ + Ang2‬הפרשת אלדוסטרון)‪.‬‬ ‫‪ o‬מגיב להפרעות בלחץ הדם‪.‬‬ ‫‪ o‬מורכב מתאי ה‪ macula densa-‬ב‪ distal tubule-‬ומתאים ‪ juxtaglomerular‬בארטריולה ה‪.afferent-‬‬ ‫)‪Acute Kidney Injury (Acute Tubular Necrosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בקליניקה‪ ,‬המחלה מתבטאת בירידה או הפסקה של תפקוד כלייתי עקב פגיעה טובולרית‪.‬‬ ‫מצב דרמטי שמחייב טיפול מהיר – ללא טיפול יש תמותה ניכרת‪.‬‬ ‫גורמים‬ ‫‪ ‬איסכמיה ‪ -‬הפרעה באספקת הדם לכליה ‪ -‬העורקים בכליה הם ‪ ,end arteries‬אין קולטרלים ולכן פגיעה בעורק שכזה‬ ‫תגרום ל‪ infarction-‬של האזור שסופק על ידו‪ .‬מעבר לכך‪ ,‬כל אספקת הדם לטובולי עוברת דרך הגלומרולוס ולחץ הדם‬ ‫הסופי בכליה הוא יחסית נמוך‪.‬‬ ‫‪ o‬כל פגיעה בזרימת הדם בגלומרולי תפגע באספקת הדם לטובולו‪-‬אינטרסטיציום‪.‬‬ ‫‪ o‬אספקת הדם לטובולי תלויה בלחץ הדם הסיסטמי ובמצב הזרימה דרך הגלומרולי‪.‬‬ ‫‪ o‬יש הרבה גורמים אפשריים לאיסכמיה כלייתית‪ :‬הפרעות בתפקוד לבבי‪ ,‬הלם היפוולמי‪ ,‬הלם ספטי‪ ,‬מחלות חריפות‬ ‫כמו פנקראטיטיס‪ ,‬תרומבוזיס (למשל עקב מתן עירוי דם לא מתאים)‪ ,‬ועוד‪.‬‬ ‫‪ ‬פגיעה טוקסית ישירה בטובולי ‪ -‬שכיחה מאוד‪ ,‬חומרים טוקסיים ‪ -‬תרופות וכיו"ב יכולים להרעיל את תאי הצינור‬ ‫הפרוקסימאלי‪ ,‬בעיקר‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות טובולאינטרסטיציאליות דלקתיות ‪ - Acute tubulointerstitial nephritis -‬גם בהן אפשר לראות ‪AKI‬‬ ‫לעתים‪ ,‬מסיבות אחרות‪.‬‬ ‫‪ ‬חסימה של דרכי השתן ‪ -‬אבנים‪ ,‬גידולים וכיו"ב יכולה לגרום להפרעות בזרם הדם בכליה ולהוביל ל‪.AKI-‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬לא ידוע בדיוק באיזה סדר הדברים מתרחשים‪ ,‬אבל גם‬ ‫בפגיעה טוקסית‪ ,‬תמיד יש אלמנט של איסכמיה‪.‬‬ ‫‪ ‬האיסכמיה פוגעת בתאים הרגישים‪.‬‬ ‫‪ ‬נזק הפיך‬ ‫‪ o‬התא מפסיק לתפקד‪,‬‬ ‫‪ o‬הפולריות אובדת (פגיעה בתפקוד משאבות‬ ‫נתרן‪-‬אשלגן)‪,‬‬ ‫‪ o‬כמות הנתרן בתסנין שמגיע לצינורות‬ ‫הדיסטאליים עולה‪,‬‬ ‫‪ o‬משופעל מנגנון ה‪tubuloglomerular -‬‬ ‫‪.feedback‬‬ ‫‪ o‬התוצאה היא‬ ‫‪ ‬הפעלת מע' רנין‪-‬אנגיוטנסין‪,‬‬ ‫‪ ‬עליה באנדותלין (ווזוקונסטריקטור)‬ ‫‪ ‬ירידה ב‪ NO-‬ובפרוסטציקלין (ווזודילטורים)‪,‬‬ ‫‪ o‬התוצאה היא וזוקונסטריקציה בכלי הדם שמובילים לגלומרולוס ‪ <-‬ירידה ב‪ GFR-‬ול‪( oliguria-‬ירידה‬ ‫בתפוקת השתן)‪.‬‬ ‫‪ ‬נזק בלתי הפיך‬ ‫‪ o‬חמור עד כדי גרימת אפופטוזיס או נקרוזיס‪ ,‬התאים חוסמים את הטובולי והשתן לא יכול לזרום הלאה‪.‬‬ ‫‪ o‬ייתכן במקביל גם ‪ ,tubular back-leek‬נוזל מהטובולי יכול להיספג בחזרה לאינטרסטיציום‪ ,‬הכליה מאוד בצקתית‪.‬‬ ‫‪ o‬התוצאה היא בכל מקרה ירידה ב‪ GFR-‬ואוליגוריה‪.‬‬ ‫תאים טובולריים רגישים להיפוקסיה ואלו שפעילים יותר ייפגעו יותר‬ ‫‪ ‬לכן‪ ,‬ב‪ AKI-‬איסכמי נראה פגיעה בעיקר ב‪straight portion of -‬‬ ‫‪ proximal tubules‬וגם ב‪.loop of Henle-‬‬ ‫‪ ‬ב‪ toxic type-‬רוב הפגיעה תהיה באזורים בהם יש ספיגה מסיבית‬ ‫יותר‪ ,‬בכל אזורי ה‪ proximal tubule-‬בעיקר‪ .‬התמונה דומה‪,‬‬ ‫ויכולה להשתנות מעט בין סוגי טוקסינים שונים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה של ‪AKI‬‬ ‫‪ ‬בתחילה השינויים לא נראים במיקרוסקופ אור‪.‬‬ ‫‪ ‬השינוי הקלאסי הוא רווחים בין הטובולי שלא אמורים להיות שם ‪-‬‬ ‫בצקת של האינטרסטיציום בגלל ה‪ backleek-‬והרחבה של‬ ‫הטובולי באופן כללי‪.‬‬ ‫‪ ‬השטחה והרחבה של טובולי פרוקסימאליים‪.‬‬ ‫‪ ‬בחלק מהטובולי חסרים תאים כי חלק מהתאים מתו ונשרו‪.‬‬ ‫‪ ‬יש נמק איסכמי‪/‬קואגולטיבי אז צלליות תאים נשארות ללא גרעינים‪ ,‬וחלק מהתאים הנמקיים פשוט נשרו פנימה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גלילים בתוך הטובולי ‪ -‬שיירי תאים נמקיים‪.‬‬ ‫‪ ‬לא תמיד נראה ‪.brush border‬‬ ‫‪ ‬התהליך ‪ - patchy‬אזורים מסוימים יהיו פגועים ואחרים יכולים להיות תקינים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫יש אי סדירות של גרעינים בתאי הטובולי‪ ,‬השטחה של התאים‪ ,‬בלומן אפשר לראות את התאים שעברו ‪ sloughing‬והופעה‬ ‫של גלילים (‪ )granular casts‬שאחר כך ניתן למצוא גם בשתן‪.‬‬ ‫המשך המהלך‬ ‫‪ ‬אם החולה נשאר בחיים ‪ -‬הכליה עוברת רגנרציה במהירות‪.‬‬ ‫‪ ‬הטובולי אמנם ניזוקים בקלות אבל הם גם עוברים רגנרציה מהירה‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים מורפולוגיים של רגנרציה‬ ‫‪ o‬מיטוזות בתאי הטובולי שמתחלקים כדי לצפות את הממברנה הטובולרית‬ ‫(אם ה‪ BM-‬לא שמורה הטובולי לא יוכל לעבור רגנרציה ויהפוך לצלקת)‪.‬‬ ‫‪ o‬אם ה‪ BM-‬שמורה‪ ,‬נראה מיטוזות וכיסוי מחודש של הטובולי‪.‬‬ ‫‪ o‬הופעת תאים לא‪-‬בשלים שמזכירים סיניציוטרופובלסט‪,‬‬ ‫‪ o‬כמו תא רב גרעיני‪ ,‬אין גבולות בין התאים‪.‬‬ ‫‪ o‬יש הרבה גרעינים וציטופלזמה כהה‪-‬בזופילית‪.‬‬ ‫‪ ‬אם נבדוק את הכלייה מיקרוסקופית בשלבים התחלתיים של ‪ ,AKI‬ייתכן שלא נראה‬ ‫שינויים כפי שאמרנו‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת‪ ,‬גם בשלב זה כן נראה שינויים מאקרוסקופיים!‬ ‫‪ o‬הכלייה מאוד בצקתית ושוקלת יותר ממה שהיא אמורה לשקול (בנורמה ‪ 150‬גרם)‪.‬‬ ‫‪ o‬הקפסולה של הכליה מאוד מבריקה‪ ,‬חלקה ומתוחה‪.‬‬ ‫‪ o‬הפרנכימה בצקתית ‪ pale cortex -‬בגלל שאין שם דם (יש כיווץ של הארטריולה ה‪ afferent-‬כזכור וירידה‬ ‫באספקת הדם וב‪ ,)GFR-‬ו‪ ,congested medulla-‬הגודש בעיקר ב‪.outer medulla-‬‬ ‫‪ ‬ביופסיה כלייתית ב‪ recovery phase-‬תראה עדיין בצקת‪ .‬חלק מהטובולי כבר לא יהיו נמקיים אבל הם עדיין לא עברו‬ ‫דיפרנציאציה‪ ,‬הם עדיין לא יודעים לתפקד בריכוז ושינוי הרכב השתן‪ .‬כל הטובולי החדשים יהיו דומים אלה לאלה ולא‬ ‫בשלים‪.‬‬ ‫‪ ‬רוב החולים ששורדים את המצב (לדברי המרצה ‪ 50%‬ימותו‪ )...‬יישארו עם יכולת מופחתת לרכז שתן‪.‬‬ ‫תמונה קלינית של ‪ 3 - AKI‬שלבים‬ ‫‪ - Initial phase .1‬מתרחש על רקע אירוע דרמטי שקרה לחולה‪ :‬תאונת דרכים‪ ,‬אוטם בשריר הלב‪ ,‬עירוי דם מסוג לא נכון‪.‬‬ ‫ב‪ 36-‬השעות הראשונות לאחר האירוע הגורם מתחילה ירידה קלה בתפוקת השתן (ליטר וחצי ביום בנורמה)‪ ,‬ועלייה‬ ‫הדרגתית בקראטינין‪ .‬הכליה לאט לאט מפסיקה לתפקד‪ .‬זה שלב מאוד חשוב לאבחנה כי אם הטיפול מתחיל בשלב הזה‪,‬‬ ‫לחולה יש סיכוי טוב יחסית לשרוד‪ .‬הירידה לסביב ‪ 750‬מ"ל‪.‬‬ ‫‪ - Maintenance Phase .2‬ימים ‪ 2-6‬לאחר הפגיעה הראשונית‪ .‬הכלייה מפסיקה לתת שתן אבל לא לגמרי ‪ -‬עד ‪ 400‬מ"ל‬ ‫ביממה‪ .‬ישנה עליה מתמדת בקראטינין ומתחילים להופיע סימני ‪ .uremia‬יש הפרעות מטבוליות למיניהן ‪ -‬היפרקלמיה‬ ‫(הפרעות קצב)‪ .‬בשלב זה החולים מטופלים בד"כ ע"י דיאליזה‪.‬‬ ‫‪ - Recovery Phase .3‬אם החולה שרד‪ ,‬נתחיל לראות עלייה במתן השתן‪ .‬בשלב זה החולה בד"כ סובל מ‪,polyuria-‬‬ ‫הכליה חוזרת לייצר שתן אבל לא יודעת לרכז אותו‪ .‬זה שלב מאוד מסוכן כי החולה מאבד בשתן אלקטרוליטים וחלבונים ‪-‬‬ ‫היפוקלמיה‪ .‬החולים בשלב זה מאוד רגישים לזיהומים (אולי עקב אובדן גלובולינים)‪ .‬זו אחת מסיבות המוות בשלב שבו‬ ‫כבר אפשר לראות סימני התאוששות‪ ,‬לכאורה‪ .‬הטיפול הוא תומך‪-‬סימפטומטי‪ .‬מאזנים אלקטרוליטים וכיו"ב‪.‬‬ ‫‪Tubulointerstitial Nephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הקבוצה מתחלקת ל‪ acute-‬ול‪.chronic-‬‬ ‫מחלה ראשונית (בהן נתמקד)‪ ,‬או משנית למחלה‪/‬פגיעה אחרת‪.‬‬ ‫הפגיעה הכלייתית שמתחילה בגלומרולי יכולה לפגוע גם בטובולואינטרסטיציום‪.‬‬ ‫גורמים‬ ‫‪ ‬המחלות השכיחות ביותר בקבוצה זו נגרמות עקב זיהומים ובפרט חיידקיים‪.‬‬ ‫המחלה השכיחה ביותר היא ‪.acute bacterial pyelonephritis‬‬ ‫‪ Chronic pyelonephritis‬היא חזרות של מחלה חריפה שגורמות לפגיעה קשה‪.‬‬ ‫גם מזהמים אחרים יכולים לפגוע בכליה‪ ,‬בפרט באנשים עם דיכוי חיסוני‪.‬‬ ‫‪ ‬טוקסינים‪ ,‬תרופות‪ ,‬מתכות כבדות‬ ‫חלקם גורמים ל‪ - hypersensitivity nephritis-‬תגובה חיסונית מוגזמת‪ .‬המחלה יכולה להיות חריפה או כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות מטבוליות שיוצרות הפרעה בהרכב השתן‪.‬‬ ‫‪mechanic obstruction ‬‬ ‫‪ ‬מחלות ממאירות ‪ -‬למשל ‪multiple myeloma‬‬ ‫‪ ‬תגובות חיסוניות ‪ -‬דחיית השתלה תאית שגורמת לפגיעה ראשונית בטובולואינטרסטיציום‪ ,‬תאי הטובולי הם הראשונים‬ ‫להיפגע‪ .‬מחלות אוטואימוניות סיסטמיות כמו ‪ ,SLE ,Sjorgen's‬סרקוידוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬מחלות ווסקולריות‬ ‫מחלות זיהומיות‬ ‫‪Pyelonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלת כליה שכיחה מאוד שיכולה להיות חריפה או כרונית‪.‬‬ ‫הגורם הסיבתי השכיח ביותר הוא חיידקים גראם‪-‬שליליים מהמיקרוביוטה של המעי‪.‬‬ ‫דרכי התפשטות הזיהום לכליה‬ ‫‪ ‬זיהום עולה בדרכי השתן (‪ – )urethritis, cystitits‬הכי נפוץ‬ ‫‪.Enterobacter ,Proteus ,E. Coli‬‬ ‫‪ ‬בקטרמיה שמקורה מאבצס‬ ‫מ‪.infective endocarditis-‬‬ ‫‪ Staph‬ו‪ E. coli-‬הם המזהמים השכיחים הגורמים לזיהום שמקורו בדם (המטוגני)‪.‬‬ ‫פתוגנזה למסלול העולה בדרכי השתן‬ ‫‪ ‬השתן באופן נורמלי מנקה את דרכי השתן ולכן החיידקים המחוללים צריכים להיות בעלי תכונות שמונעות מהם להישטף‬ ‫החוצה בזרם‪ ,‬כגון אדהזינים שמאפשרים להם להיצמד למוקוזה‪ .‬ייתכנו גורמים שמשפיעים על האפיתל והופכים אותו לקל‬ ‫יותר להיצמדות (למשל הורמונים)‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרעות מכניות לזרימת השתן גם יקלו על התפשטות הזיהום מעלה ‪ -‬ערמונית היפרפלסטית‪ ,‬גידולים‪ ,‬אבנים‪.‬‬ ‫‪ ‬הריון ‪ -‬שינויים הורמונליים שמשפיעים כנראה על תכונות הרירית ועל ‪ pH‬השתן‪ .‬בשלב הריון מתקדם יותר יש בעיה לרוקן‬ ‫את שלפוחית השתן עד תום וזו עוד סיבה לפגיעות של נשים הרות לדלקות בדרכי השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬בגברים צעירים הנוזל הפרוסטטי מונע זיהום ואם יש חסימה‪/‬התמעטות בנוזל בגברים מבוגרים יותר‪ ,‬זה גם תורם‬ ‫לפתוגנזה‪.‬‬ ‫השתן‬ ‫‪ ‬באופן נורמלי השתן סטרילי‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש חיידקים בשתן ולא כל השתן יוצא החוצה‪ ,‬הם מתרבים וגורמים לדלקת ובצקת של הרירית‪ ,‬ואז לרוב זהו ‪self-‬‬ ‫‪.limiting process‬‬ ‫‪ ‬יש סימנים קליניים קלים יחסית של ‪ cystitis‬ולרוב זה עובר מעצמו‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל אם זה לא עובר‪ ,‬לחיידקים יש דרך להגיע ל‪ ureter-‬ולעבור אותו‪.‬‬ ‫זו לא דרך קלה כי יש ספינקטר שאמור למנוע ‪ reflux‬של שתן‪.‬‬ ‫‪ ‬מצבים מולדים במסגרתם הספינקטר דולף והשתן חוזר מעלה כשכיס השתן מתכווץ‪.‬‬ ‫‪ ‬זה מתפתח אצל אנשים עם אטוניה של כיס השתן ‪ -‬החלשה של שריר הדופן‪.‬‬ ‫‪ ‬לידות יכולות לגרום לכך‪ ,‬פגיעות עמ"ש יכולות לגרום לכך‪ ,‬וזה קורה אצל חולי סוכרת (‪.)neurogenic bladder‬‬ ‫‪ - vesico-ureteral reflux ‬המצב בו השתן חוזר אחורה‪.‬‬ ‫‪ ‬השתן המזוהם עולה מעלה וצריך להגיע לאגן הכליה כדי לגרום ל‪.pyelonephritis-‬‬ ‫‪ ‬מאגן הכליה‪ ,‬החיידקים צריכים לעלות מעלה לכליה‪ .‬הם עושים זאת דרך פתחי ה‪ collecting ducts-‬בפפילה‪ .‬יש אזורים‬ ‫בהם קל יותר לחיידקים להיכנס‪ ,‬בקוטב העליון ובקוטב התחתון של הכליה אבל אם המצב מחמיר זה יכול לקרות בכל‬ ‫הכליה‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬אפשר לאבחן ‪ reflux‬ע"י הכנסת חומר ניגוד לכיס השתן וצילומו בעת מתן שתן‪.‬‬ ‫פתוגנים עיקריים‬ ‫‪ ‬החיידקים השכיחים הגורמים ל‪ pyelonephritis-‬הם ‪ - Enterococcus ,E. coli‬מהמיקרוביוטה של המעי‪.‬‬ ‫‪Acute Pyelonephritis‬‬ ‫גורמים‬ ‫‪ - Urinary tract obstruction ‬מכל סיבה שהיא‬ ‫‪ ‬קתטריזציה של כיס השתן‬ ‫‪ - Vesicoureteral reflux ‬יכול להיות מולד אצל ילדים קטנים או נרכש אצל מבוגרים‪ .‬לעתים חסימה ממושכת בדרכי‬ ‫השתן יכולה לגרום להופעת ‪.reflux‬‬ ‫‪ ‬הריון‬ ‫‪ ‬מין וגיל ‪ pyelonephritis -‬חיידקית שכיחה יותר בשנה הראשונה של החיים אצל בנים‪ ,‬בגלל שאנומליות קונגניטליות‬ ‫בדרכי השתן יותר שכיחות אצל בנים‪ .‬בגילאי הפוריות‪ ,‬המחלה שכיחה יותר בנשים כי לחיידקים קל יותר להגיע לאזור מפי‬ ‫הטבעת וכי השופכה קצרה יותר בנשים‪ ,‬ובגיל המבוגר הדלקת שכיחה יותר אצל גברים בגלל בעיות בפרוסטטה‪ .‬זה שכיח‬ ‫גם בנשים בגלל סוכרת‪ prolapse ,‬של הרחם שמשפיעה על דרכי השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬חולי סוכרת לא מאוזנת ‪" -‬חיידקים אוהבים אנשים מתוקים"‬ ‫‪ ‬דיכוי חיסוני ‪ -‬מושתלים‪ ,‬חולי סרטן‬ ‫לרוב הגורמים הם חיידקים‪ ,‬מחוללים נוספים פוגעים בעיקר באנשים מדוכאים חיסונית‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬סימני דלקת סיסטמיים‪ :‬צמרמורות‪ ,‬חום‬ ‫‪ ‬כאבים במותן (=בכליה)‪,‬‬ ‫‪ ‬הטריאדה הקלאסית של סימני גירוי של כיס השתן ו‪urethra-‬‬ ‫‪dysuria‬‬ ‫תכיפות‬ ‫דחיפות‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬בדיקת שתן‬ ‫בשתן יש חיידקים רבים‪ ,‬מוגלה (תאי דלקת חריפה)‪.bacteriuria ,‬‬ ‫גלילים של לויקוציטים (כי הם עוברים דרך טובולי) הם אינדיקציה לדלקת כלייתית‪.‬‬ ‫‪ ‬אם הלויקוציטים הגיעו מדלקת בכיס השתן ‪ <-‬ייראו כמשטח דיפוזי‪,‬‬ ‫‪ ‬אם הלויקוציטים מגיעים מהכלייה ‪ <-‬ייצרו גלילים אופייניים‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬לרוב זו מחלה ‪,self-limiting‬‬ ‫‪ ‬טיפול נכון וטיפול בשורש הבעיה (לדוגמה טיפול ב‪ )obstruction-‬ירפא לחלוטין את החולה‪.‬‬ ‫זיהום המטוגני בכלייה על רקע ספסיס‬ ‫‪ ‬הכליה מאוד בצקתית‪ ,‬יש אבצסים קטנים מפוזרים בכל הכלייה‪.‬‬ ‫‪ ‬פיזור של אבצסים בכל הכליה הוא אופייני ל‪ pyelonephritis-‬על רקע זיהום המטוגני‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬מוקדים של רקמת כליה שמורה לגמרי ומוקדים של רקמת כליה הרוסה‪.‬‬ ‫‪ ‬הטובולואינטרסטיציום מטושטש בגלל תסנין דלקתי שמכיל נויטרופילים ומונונוקלארים‪.‬‬ ‫‪ ‬תאי דלקת בתוך הטובולי ‪ -‬מוגלה!‬ ‫‪ ‬הרס של תאי הטובולי עקב התגובה הדלקתית‪ ,‬דם בטובולי‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ הגלומרולי שמורים ‪ -‬לא תמיד הם יישמרו‪ ,‬בזיהום ע"י קנדידה בחולים מדוכאים חיסונית גם הגלומרולי ייהרסו‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ - Papillary Necrosis ‬סיבוך נדיר שקורה בעיקר בחסימה רצינית של אגן הכליה או בחולים סוכרתיים‪ .‬החולים מפסיקים‬ ‫לתת שתן ויש ‪ ,acute kidney injury‬נמק קואגולטיבי‪.‬‬ ‫‪ - Pyonephrosis ‬מוגלה מצטברת באגן וחוסמת את הכליה‪ ,‬הכליה הופכת לשק של מוגלה‪.‬‬ ‫‪ - Perinephric Abscess ‬הרס קשה של פרנכימת הכליה‪ ,‬הופעת מורסה עם מוגלה שמתפרצת מחוץ לקפסולה של‬ ‫הכליה אל השומן הפרינפרי‪.‬‬ ‫‪Chronic Pyelonephritis and Reflux Nephropathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫דלקת כרונית שגורמת להצטלקות‪ ,‬עיוות קשה של ‪.calyces & renal pelvis‬‬ ‫כ‪ 1/5‬מהחולים עם מחלת כליה סופנית על דיאליזה הגיעו לזה בגלל הנפריטיס הכרונית‪.‬‬ ‫זה יכול להרוס כליות של ילדים עם אבנורמליות מולדת של ה‪.urinary tract-‬‬ ‫סוגים‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Reflux Nephropathy‬‬ ‫הסיבה השכיחה יותר להצטלקות של הכליה‪,‬‬ ‫מופיעה אצל ילדים על רקע מומים כמו‬ ‫‪.vesico-ureteral/renal reflux‬‬ ‫‪ reflux‬תוך‪-‬כלייתי של שתן סטרילי יוצר גירוי‬ ‫מכני והצטלקות של הכליה‪.‬‬ ‫בד"כ תבנית ההצטלקות היא בקטבים‪ ,‬משום‬ ‫שקל יותר לשתן החוזר להגיע לשם‪.‬‬ ‫‪Chronic-obstructive Pyelonephritis‬‬ ‫מחלה התקפית דלקתית על רקע חסימה‬ ‫קשה בדרכי השתן‪.‬‬ ‫הרבה פעמים קשה לדעת האם זיהום גרם‬ ‫להצטלקות או שהיתה גם חסימה‪.‬‬ ‫ההצטלקות כאן דיפוזית יותר‪ ,‬בכל הכליה‪.‬‬ ‫אחת מהמחלות הנדירות שגורמות לעיוות ולשינויים בצורת אגן הכליה ‪ -‬האגן מורחב לעתים‪.‬‬ ‫מחלות כלייתיות כרוניות אחרות גורמות להצטלקות והקטנה של הכליה‪ ,‬כאן הכליה דווקא נורמלית או אף‬ ‫מוגדלת משום שלצד הצלקות יש רקמה נורמלית היפרטרופית‪.‬‬ ‫לא להתבלבל עם תבנית ההצטלקות ב‪ chronic glomerulonephritis-‬שבה הצלקות קטנות ומוגבלות לרוב‬ ‫לקורטקס ללא פגיעה באגן הכליה‪ ,‬והכליה קטנה ומצולקת כולה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬כליה עם אבנים גדולות‪,‬‬ ‫‪ ‬צלקות שמתחילות באזור הקורטיקומדולרי וממשיכות לאגן הכלייתי‪ ,‬לצד "‪ "patches‬של רקמה נורמלית היפרטרופית‪.‬‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים החולים הללו הם עם תפקוד כלייתי שמור יחסית הודות לאותם אזורים שעדיין מתפקדים‪.‬‬ ‫‪ ‬באזור האגן יש פיברוזיס ותסנין דלקתי כרוני‪ ,‬אין כמעט יותר טובולי ‪ peripelvic fibrosis -‬ודלקת‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים יש עיבוי אדיר של ה‪ , ureter-‬הרחבה משמעותית של אגן הכליה‪ ,‬פיברוזיס וצלקות‪ .‬הגביע מעוות‪ ,‬הציפוי מאוד‬ ‫שטוח (אמור להיות ‪.)urothelium‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬תהליך ‪ - patchy‬מוקדי‪ ,‬והחלק הלא נגוע נוטל על עצמו את העומס הנוסף כדי לשמר תפקוד כלייתי סביר‪.‬‬ ‫‪ ‬באזורים הפגועים יש הפחתה עד היעלמות של הטובולי‪.‬‬ ‫‪ ‬הגלומרולי בד"כ שמורים‪.‬‬ ‫‪ ‬תסנין דלקתי כרוני‪ ,‬מוקדי עד כדי הופעה של ‪.lymphatic nodules‬‬ ‫‪ ‬הטובולי שנותרו באזור קטנים ואטרופיים ‪ -‬האטרופיה הטובולרית יכולה להיות בצורה בה הממברנה הטובולרית‬ ‫מעובה‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכן גם מצב של פיברוזיס שמקשה על ההבדלה בין כלי דם לטובולי האטרופיים‪.‬‬ ‫‪ ‬כלי הדם עוברים עיבוי של הדופן‪.‬‬ ‫סוגי אטרופיות טובולריות‬ ‫‪Obliterative Endarteritis ‬‬ ‫מצב המופיע ב‪ chronic pyelonephritis-‬מתקדם‪.‬‬ ‫אזורים עם פיברוזיס אינטרסטיציאלי ואטרופיה טובולרית‪,‬‬ ‫עיבוי רב של האינטימה של עורקים מוסקולריים עם היצרות של החלל‪.‬‬ ‫‪Super/Mega Tubuli ‬‬ ‫באזורים הנורמליים יש טובולי היפר טרופיים‪.‬‬ ‫‪Periglomerular Fibrosis ‬‬ ‫הגלומרולי שמורים וסביבם פיברוזיס‪.‬‬ ‫‪Tubuli Thyroidization ‬‬ ‫הטובולי הופכים לחסרי חלל‪ ,‬זה נראה דומה לרקמה אנדוקרינית (למשל פאראתיירואיד)‪.‬‬ ‫טובולי עם חלבון בחלל ‪ -‬הטובולי גדול‪ ,‬מורחב מאוד‪ ,‬ומכיל חלבון שמקורו בשתן‪ ,‬נוזל השתן נספג ושוקע חלבון‬ ‫בחלל הטובולי‪.‬‬ ‫התמונה דומה לזקיקי בלוטת התריס‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה חסימתית ‪ -‬בד"כ מתבטאת בהתחלה הדרגתית עם חזרות של מחלה דלקתית חריפה‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬מחלה על רקע ‪ reflux‬בד"כ מאוד שקטה ואין סימנים‪.‬‬ ‫הרבה פעמים הסימן הראשון שמתגלה הוא בדיקת שתן אבנורמלית או יתר ל"ד בילדים‪.‬‬ ‫רוב המקרים לא מתבטאים ב‪ proteinuria-‬או ‪ ,hematuria‬אלא הבדיקה נלקחה בעת התקף של דלקת אקוטית ואז‬ ‫נראה אולי קצת ‪.proteinuria‬‬ ‫אם יש ‪ proteinuria‬רצינית ‪ -‬לרוב היא לא תגיע לתסמונת נפרוטית (פחות מ‪ 3-‬גרם ליממה)‪ ,‬אבל זה סימן פרוגנוסטי‬ ‫רע כי משמעו שהכליה פגועה מאוד‪.‬‬ ‫‪Xanthogranulomatous Pyelonephritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בדיקות הדמייה ‪ -‬גוש מוגבל בכליה שדומה לגידול‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית ‪ -‬נודולות צהבהבות גדולות בכליה‪.‬‬ ‫היסטולוגית ‪ -‬שפע מקרופאג'ים קצפיים עשירים בציטופלזמה‪ ,‬לעתים עם ‪ ,lipfuscin‬וביניהם תאי דלקת‪.‬‬ ‫צריך צביעות מיוחדות לשלילת גידול‪.‬‬ ‫בד"כ הגורם הוא חיידקי ‪ Proteus‬שנשארים בתוך המקרופאג'ים‪ ,‬שפשוט לא מצליחים לפרקם‪.‬‬ ‫נוצרת הופעה של גוש דמוי גידול‪.‬‬ ‫‪Acute Drug-Induced Interstitial Nephritis = hypersensitivity nephritis‬‬ ‫הסיבה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫אינה פתוגן‪ ,‬אלא תגובה לטוקסינים‪/‬תרופות‪.‬‬ ‫טוקסינים ותרופות יכולים לגרום לפגיעה כלייתית במנגנון אימונולוגי‪.‬‬ ‫יכול להיווצר ‪ acute renal injury/failure‬שהוא ‪.acute tubular necrosis, toxic type‬‬ ‫זו יכולה גם להיות מחלה כרונית שמתפתחת הדרגתית וגורמת לנזק טובולרי מתמשך שמחמיר עד כדי אי ספיקת כליה‬ ‫כרונית‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬המנגנון הוא אימוני‪.‬‬ ‫‪ ‬התגובה אינה קשורה למינון התרופה אלא לעצם נוכחותה‪.‬‬ ‫‪ ‬התרופה נקשרת לרכיבי תאים טובולריים (משמשת כ‪ )hapten-‬והופכת אותם לאימונוגניים‪.‬‬ ‫‪ ‬הנזק נגרם ע"י ‪ IgE - type 1 reaction‬ותאי ‪ ,MAST‬או ‪ - type 4 reaction‬תגובה תאית‪ ,‬נגד התאים או ה‪.BM-‬‬ ‫הסתמנויות‬ ‫‪ ‬בצורה האקוטית‬ ‫חום וכאבים שמופיעים בפתאומיות לצד בעיות בתפקוד הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬בצורה הכרונית‬ ‫המחלה מתפתחת לאורך זמן ממושך והחולים כבר מגיעים עם כשל כלייתי כרוני ‪.uremia -‬‬ ‫הצורות הכרוניות לרוב מלוות בחוסר יכולת לרכז שתן (‪ )hyposthenuria‬שגורמת ‪polyuria, nocturia,‬‬ ‫‪.metabolic acidosia‬‬ ‫‪ ‬במחלה מתקדמת עם נזק חמור לא ניתן להבחין בין מחלה זו לבין גורמים אחרים למצב‪.‬‬ ‫‪ ‬טיפוסי מאוד למצוא אאוזינופילים בשתן בחולים אלו ‪ -‬סימן מאוד אינדיקטיבי‪.‬‬ ‫אתיולוגיה ל‪ = Acute‬פגיעה שגורמות תרופות‪ ,‬טיפול = הפסקת התרופות!‬ ‫‪ ‬אנטיביוטיות ‪ -‬פניצילינים סינתטיים‪ NSAIDs ,cephalosporines ,sulfonamides ,‬שפוגעים בפודוציטים‬ ‫‪ ‬משתנים‬ ‫‪ ‬תרופות נוספות ‪ ,acetaminophen -‬תרופות אנטיאפילפטיות‪allopurinol ,‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬בד"כ המחלה מופיעה כמה ימים (‪ )2-40‬לאחר החשיפה‪ ,‬לוקח זמן לבנות את התגובה הדלקתית‪.‬‬ ‫‪ ‬רק ב‪ 15%-‬מהחולים יש את ה"טריאדה הקלאסית" של המחלה‬ ‫חום נמוך‪,‬‬ ‫פריחה בעור‬ ‫כאבים בפרקים‪.‬‬ ‫‪ ‬בבדיקות שתן‪ ,‬לרוב החולים יש ‪.hematuria & mild proteinuria‬‬ ‫‪ ‬תסמונת נפרוטית מופיעה רק אצל חולים שנפגעו מ‪.NSAIDs-‬‬ ‫‪ ‬בחולים יותר מבוגרים‪ ,‬יש סימנים של אי ספיקת כליה אקוטית‪ ,‬עלייה בקראטינין ולעתים גם סימני ‪- tubular dysfunction‬‬ ‫‪ polyuria‬והפרעות מטבוליות קלות בד"כ‪.‬‬ ‫‪Analgesic Nephropathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הצורה הכרונית‪-‬פרוגרסיבית של ‪.Tubulointerstitial Nephritis‬‬ ‫החולים לרוב מבוגרים יותר‪ ,‬נשים < מגברים‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬המחלה נגרמת ע"י שימוש מופרז במשככי כאבים מעורבים (לרוב יותר מתרופה אחת)‪.‬‬ ‫‪ ‬התערובת לרוב כוללת ‪.phenacetin, aspirin, caffeine, NSAIDs‬‬ ‫‪( Phenacetin‬מטבוליט של ‪ )acetaminophen‬גורם לירידה ברמות הגלוטטיון‪ ,‬ולהופעת מטבוליטים מחמצנים‬ ‫שפוגעים ישירות בטובולי‪.‬‬ ‫אספירין הוא שחקן משנה כי הוא מדכא ייצור פרוסטציקלין ווזודילטטורי וגורם לאיסכמיה טובולרית‪.‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬המחלה מתפתחת במשך הזמן והנזק הוא קומולטיבי‪.‬‬ ‫‪ ‬אם מתגלים סימני המחלה הראשונים הפסקה במתן התרופה יכולה לעצור את התהליך‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬במקרים קשים יש נמק בלתי הפיך של פפילות הכליה (‪.)papillary necrosis‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬סימנים לא ברורים ‪ -‬כאב ראש‪ ,‬כאב שרירים‪ ,‬חולשה ("קרעכצן פולניה")‪.‬‬ ‫‪ ‬בבדיקות דם יש עלייה בקרטאינין‪ proteinuria ,‬קלה‪ hematuria ,‬מיקרוסקופית‪.‬‬ ‫‪ ‬זה יכול להימשך כך שנים רבות‪.‬‬ ‫‪ ‬הפסקה בנטילת התרופות יכולה להקל על הסימנים ואף להביא להיעלמותם‪.‬‬ ‫סכנות‬ ‫‪ ‬התוצאה החמורה היא ‪ ,macrohematuria papillary necrosis‬כאבים במותן ו‪ acute renal failure-‬עקב חסימת‬ ‫דרכי השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬זו מחלה שמתמשכת שנים עם הפרעות מטבוליות ומגבירה סיכון להיווצרות אבנים בכליות ובדרכי השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬בקרב חולים אלו יש שכיחות יתר של סרטן מסוג ‪.papillary urothelial carcinoma of renal pelvis‬‬ ‫אפילו אצל מי שמפסיק את נטילת התרופות והתפקוד הכלייתי משתפר‪ ,‬עדיין קיימת עלייה בשכיחות הסרטן!‬ ‫במצב הקשה של המחלה‬ ‫‪ ‬הכליות בד"כ אטרופיות ומוקטנות וקשה להבחין בגבול בין קורטקס למדולה‬ ‫‪ ‬פיברוזיס אינטרסטיציאלי ואטרופיה של הפרנכימה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש יחסית יותר ‪ fat infiltration( peripelvic fat‬שמלווה את האטרופיה)‪,‬‬ ‫‪ ‬יש כתמים לבנבנים ‪ -‬אזורים נמקיים בפפילות‪ .‬כל אזור הפפילה יותר בהיר אבל צורתו שמורה‪ ,‬זה נמק קואגולטיבי‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים הנקרוטיים נשארים במקומם והארכיטקטורה שמורה‪ .‬יש ‪ - demarcation line‬תסנין דלקתי שקובע את גבול‬ ‫האזור הנמקי‪.‬‬ ‫‪ ‬עם הזמן הרקמה הנמקית תתפרק ונמצא תאים מתים בשתן‪ .‬התאים המתים יכולים לעבור ‪dystrophic calcification‬‬ ‫שמהווה בסיס להתפתחות אבנים‪.‬‬ ‫‪ ‬להבדיל מ‪ papillary necrosis-‬שנגרם מ‪ ,acute pyelonephritis-‬כאן יש אזורים של נמק ישן ושל נמק טרי באותה‬ ‫כליה‪ .‬אם הגורם לנמק הפפילרי הוא ‪ acute pyelonephritis‬כל הנמק מאותו גיל ובד"כ מוגבל לכליה אחת‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופית יש פיברוזיס אינטרסטיציאלי‪ ,‬שמירה של הארכיטקטורה באזור הנקרוטי‪ ,‬עיבוי של דופן כלי דם‪.‬‬ ‫מחלות ווסקולריות של הכליה‬ ‫אנטומיה של אספקת הדם לכליה‬ ‫‪ ‬אאורטה ‪ main renal arteries <-‬שמתפצל לענפים גדולים שנכנסים לתוך הפרנכימה ‪<-‬‬ ‫‪ interlobar arteries ‬אלסטיים שנכנסים לאזורי הפירמידות‪ ,‬מגיעים עד לגבול בין המדולה לקורטקס ‪<-‬‬ ‫‪ ‬הולכים במקביל לגבול כ‪ arcuate arteries-‬מוסקולריים ‪<-‬‬ ‫‪ ‬נכנסים לקורטקס ‪ interlobular arteries‬קטנים ‪<-‬‬ ‫‪ afferent arterioles ‬שמתפצלות ליצירת קפילרות הגלומרולוס ‪<-‬‬ ‫‪ ‬הגלומרולוס מתאחד בחזרה ליצירת ‪ peritubular capillaries <- efferent arteriole‬וה‪ .vasa recta-‬לחץ הדם‬ ‫בחלק זה הוא מאוד נמוך יחסית‪..‬‬ ‫גורמים לפגיעות ווסקולריות בכליה‬ ‫‪vasculitis ‬‬ ‫‪ ‬אתרוסקלרוזיס ו‪ HTN-‬סיסטמי‬ ‫‪ ‬סכרת ‪ -‬פוגעת בעיקר בכלי דם קטנים (גורם ל‪,)diabetic nephropathy-‬‬ ‫‪ - Chronic Glomerulonephritis ‬פוגעת בכלי דם‪.‬‬ ‫‪Benign Nephrosclerosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תהליך שפיר שנגרם ע"י סקלרוזיס של ארטריולות‪ ,‬בעיקר ה‪ ,afferent-‬ועורקים ‪ interlobular‬קטנים‪.‬‬ ‫כתוצאה יש איסכמיה מוקדית של הפרנכימה שמקבלת דם מהכלי הפגוע‪.‬‬ ‫מצב זה מופיע בעיקר אצל חולים עם ‪ ,HTN‬אתרוסקלרוזיס ובחולי סוכרת‪.‬‬ ‫ממצא שכיח בחולים קשישים (ב‪ )autopsy-‬שלא סבלו בכלל מיתר ל"ד‪.‬‬ ‫הממצא יותר שכיח אצל אנשים בעלי עור כהה‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬הפרעות המודינמיות‬ ‫שינויים בדופן כלי הדם ‪ -‬בגלל הגיל‪ ,‬בגלל הפרעות גנטיות או שילובים שונים ‪ <-‬גורמים לעיבוי המדיה והאינטימה‪.‬‬ ‫זרימה טורבולנטית ולא למינרית של הדם בתוך הכלי הנגוע ‪ -‬פלזמת הדם נכנסת בין שכבות דופן הכלי ויש שקיעה‬ ‫של ‪ hyaline changes<- plasma proteins‬של דופן הכלים‪.‬‬ ‫היצרות של הכלי ואיסכמיה של הפרנכימה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בשלבים מתקדמים של ‪ benign nephrosclerosis‬יש תמונה דומה ל‪ - chronic glomerulonephritis-‬כליות קטנות עם‬ ‫צלקות עדינות על פני השטח‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה‬ ‫הממצא הטיפוסי ‪ -‬ארטריולות ‪ afferent‬מאוד עבות‪ ,‬עם שינוי הייאליני בדופן‪.‬‬ ‫באופן נורמלי לא מזהים כלל את הארטריולה כי הדופן שלה דקה‪.‬‬ ‫הדופן אחיד ואאוזינופילי ‪.hyaline arteriolosclerosis -‬‬ ‫גלומרולוס שה‪ afferent arteriole-‬שלו עברה היצרות‬ ‫‪ ‬הגלומרולוס עובר תמט (‪ ,)collapse‬הופך למוצק יותר‪ .‬התמט יכול גם להיות חלקי‪.‬‬ ‫‪ - Obsolent glomerulus ‬עם הזמן‪ ,‬הגלומרולוס מפסיק לתפקד‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ tuft-‬הגלומרולי מצטלק ויש שקיעה של רקמת חיבור בחלל השתן שנעלם ‪ -‬הכול מלא רקמת חיבור אצלולרית ‪ -‬עם הזמן‬ ‫הגלומרולוס כולו הופך לצלקת ואף נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ collapse-‬הגלומרולרי יכול להיות חלקי‪ ,‬חלק ממנו עדיין נראה תקין‪ .‬זה מזכיר בצורתו ‪focal segmental‬‬ ‫‪ .glomerulosclerosis‬התמונה המורפולוגית מאוד דומה‪ .‬זהו‪ focal segmental glomerulosclerosis‬שמשני ל‪-‬‬ ‫‪ ,advanced benign nephrosclerosis‬להבדיל מה‪ FSGS-‬שהינו ראשוני‪-‬אידיופתי‪.‬‬ ‫‪ ‬כלי הדם הנגוע חסום ויש פיברוזיס אינטרסטיציאלי ואטרופיה טובולרית ‪ -‬עוזר באבחנה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬בד"כ לא גורם לאי ספיקת כליה כי הכליה מסוגלת לפצות על אובדן הגלומרולי‪.‬‬ ‫‪ ‬לרוב‪ ,‬לחולים הללו לא יהיו סימני ‪ renal insufficiency‬אבל לכליה שלהם יש רזרבות נמוכות יותר ולכן כל מחלה ‪ -‬אפילו‬ ‫לא כלייתית‪ ,‬כולל שפעת‪ ,‬מחלת ריאות וכיו"ב ‪ -‬יכולה להוביל לדהקומפנסציה ולאי ספיקת כליה‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬שכיח יותר אצל אנשים בעלי עור כהה שמפתחים את השינויים הללו בגיל צעיר יותר ‪ -‬בד"כ יש יתר ל"ד‪.‬‬ ‫‪ ‬מוצאים שינויים כאלה אצל סוכרתיים ובעיקר כאלו שאינם מקפידים על איזון‪.‬‬ ‫‪Accelerated / Malignant Nephrosclerosis = Malignant Hypertension‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כאב ראש‪ ,‬הקאות‪ ,‬בחילות‪ ,‬הפרעה בראיה ופרכוסים ‪ -‬תסמינים קלאסיים‪.‬‬ ‫יתר ל"ד‪ ,‬שינויים איסכמיים באק"ג‪ proteinuria ,papilledema ,‬קלה‪ ,hematuria ,‬קראטינין גבוה‪.‬‬ ‫עלייה חדה בל"ד (דיאסטולי מעל ‪ 140‬מ"מ כספית)‬ ‫‪ - Target Organ Damage‬פגיעה בלב‪ ,‬פגיעה במוח‪ ,‬פגיעה בכליה‪.‬‬ ‫אם יש ‪ proteinuria‬משמעותית היא בד"כ מלווה ברמות קראטינין גבוהות יותר ואז הפרוגנוזה גרועה יותר‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬עלייה משמעותית וחדה בל"ד‬ ‫לעתים זה קורה אצל אנשים שכבר היה להם יתר ל"ד‪ ,‬וזה יכול להופיע פתאום אצל אנשים נורמוטנסיביים (נפוץ‬ ‫בקרב אפרו‪-‬אמריקאים)‪.‬‬ ‫ל‪ 50%-‬מהחולים הללו יש ‪ benign nephrosclerosis‬ברקע‪.‬‬ ‫רוב החולים סובלים מ‪ chronic renal injury-‬למשל ‪.chronic pyelonehrosis‬‬ ‫זו סיבת מוות שכיחה אצל הסובלים מ‪ uremia-‬עקב סיבות אחרות‪.‬‬ ‫‪ ‬בסיס המצב הוא ‪ renal ischemia‬מכל סיבה שהיא‬ ‫גורמת להפרשה מופרזת של רנין מהכלייה ‪ <-‬המון ‪ Ang2‬נוצר וגורם לווזוקונסטריקציה‪.‬‬ ‫במקביל מופעלים ווזוקונסטריקטורים אחרים כמו אנדותלין ויש ירידה ברמת ‪ NO‬ופרוסטציקלין‪.‬‬ ‫עלייה בהפרשת אלדוסטרון‪ ,‬ירידה בהפרשת נתרן (‪ )salt retention‬ועלייה בנפח הדם שרק מעלה את לחץ הדם‬ ‫ ‪.vicious cycle‬‬‫‪ ‬בבסיס התפתחות המחלה ישנו נזק ווסקולרי שמאפשר פרמיאביליות של כלי דם לפיברינוגן ולחלבוני סרום אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬נזק לתאי אנדותל ‪ <-‬אפופטוזיס של תאי אנדותל בודדים בדופן ‪ <-‬אקטיבציה של ‪ platelets‬שנחשפות ל‪-‬‬ ‫‪ <- subendothelial tissue‬הופעה של תרומבי שתורמים לאיסכמיה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הכליה מאוד בצקתית‬ ‫‪ - Flea-bitten kidney ‬על פני השטח יש סימנים אדומים כמו עקיצות ‪ -‬אלו שטפי דם על פני השטח עקב כך‬ ‫שהגלומרולי והארטריולות התפרקו בגלל הנמק‪.‬‬ ‫‪ ‬נמק פיברינואידי של העורקיק ה‪ afferent-‬ו‪.glomerular consolidation-‬‬ ‫‪ ‬היצרות והפסקה בזרימת הדם לגלומרולוס שעובר קונסולידציה‪.‬‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים הגלומרולי מאוד חיוורים ‪ bloodless glomeruli -‬כי הם לא מקבלים דם‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים‬ ‫‪ wrinkling‬של ה‪ BM-‬הגלומרולרית‪,‬‬ ‫הרחבה של ה‪ subendothelial space-‬עקב כך שיש ‪.expanded lamina rara interna‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אור‬ ‫רואים שינויים טיפוסיים מאוד ב‪ interlobular arteries-‬עצמם‪:‬‬ ‫‪ ‬החלל מוצר בצורה קיצונית‪ ,‬רוב הדופן הוא אינטימה מעובה ובצקתית בתוכה יש תאי ‪spindle‬‬ ‫שנורמלית אינם מצויים שם ‪ -‬אלו תאי שריר חלק שנדדו מהמדיה ‪ -‬גורם להיצרות של הכלי‪.‬‬ ‫‪ ‬בשלב מתקדם של המחלה‪ ,‬אם החולה שורד‪ ,‬יש שינויים של שקיעה קונצנטרית של קולגן‬ ‫והיפרפלזיה של שריר חלק בתוך האינטימה ‪.onion-skinning/hyperplastic arteriolitis -‬‬ ‫‪ ‬חלל העורקים נחסם‪.‬‬ ‫‪ ‬כליה של חולה ששרד התקף של ‪ malignant nephrosclerosis‬תראה שינויים בלתי הפיכים‪ :‬יש אזורים שעברו‬ ‫הצטלקות ‪.ischemic atrophy -‬‬ ‫לסיכום מורפולוגי‬ ‫‪ ‬בעורקיקים יש ‪,fibrinoid necrosis‬‬ ‫‪ ‬עיבוי באינטימה של ה‪ interlobular arteries-‬עם ‪ onion skinning‬וכו'‪,‬‬ ‫‪ ‬היצרות של הלומן‪,‬‬ ‫‪ ‬איסכמיה של הפרנכימה הדיסטאלית‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב חירום אמיתי שדורש טיפול מיידי כדי למנוע תהליכים בלתי הפיכים‪ ,‬בכל איברי המטרה‪ :‬כליות‪ ,‬לב‪ ,‬מוח‪.‬‬ ‫חולים שאין להם ברקע מחלות מאוד קשות (לופוס וכו') ישרדו לרוב‪ ,‬אבל רק ל‪ 50%-‬מהשורדים יהיה תפקוד כלייתי‬ ‫סביר‪.‬‬ ‫‪Renal Artery Stenosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 2%-5%‬מהחולים עם יתר ל"ד‪ ,‬סובלים מכך על רקע פתולוגיה זו‪.‬‬ ‫ניתן לרפא מצב זה כירורגית ‪ -‬מוציאים את החלק המוצר של העורק הכלייתי ואז הכליה חוזרת לתפקד ולחץ הדם‬ ‫יורד‪.‬‬ ‫היסטורית הוא איפשר להבין את המנגנון של ‪renal vascular HT‬‬ ‫‪ Goldblatt‬ערך ניסויים בשנות ה‪ '30-‬בהם הוא קשר עורק כלייתי בצד אחד אצל כלבים והראה שזה גורם לעלייה‬ ‫בל"ד‪ ,‬התלויה בחוזק הקשירה‪.‬‬ ‫כך‪ ,‬הוא הגיע למסקנה שהצרת העורק גורמת לאיסכמיה של הכליה‪ ,‬הפעלת ה‪ ,JGA-‬הפרשת רנין וסטימולציה‬ ‫של מע' רנין‪-Ang2-‬אלדוסטרון‪ .‬זה גורם לעלייה שלחץ הדם הסיסטמי‪.‬‬ ‫כך‪ ,‬חולים הסובלים מיתר ל"ד ע"ר היצרות של עורק הכליה מטופלים בהצלחה ע"י ‪.ACEi/ARBs‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪Atheromatous Plaque ‬‬ ‫‪ 70%‬ממקרי ההיצרות הם עקב‪ ,‬רובד טרשתי שעלול להיקרע ולשפעל מערכות קרישה ליצירת תרומבי‬ ‫שחוסמים את החלל‪.‬‬ ‫מצב זה יותר שכיח בגברים‪ ,‬בסוכרתיים‪ ,‬ושכיחותו עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫‪Fibromuscular Hyperplasia ‬‬ ‫עיבוי של הטוניקה‪ ,‬המדיה (בעיקר) או האדוונטיציה‪.‬‬ ‫עיבוי אידיופתי‪ ,‬שקורה בעיקר אצל נשים ובמיוחד צעירות‪.‬‬ ‫הטיפול כירורגי ‪ -‬הוצאת החלק המוצר‪.‬‬ ‫היצרות העורק הכלייתי גורמת לאיסכמיה של הכליה‬ ‫‪ ‬הכליה הפגועה קטנה מאוד‪ ,‬אין כמעט רכיב טובולואינטרסטיציאלי‪ ,‬וזו הסיבה לירידה המשמעותית בגודל הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬ארטריולות הכליה אינן מראות שינויים היאליניים וכיו"ב כמו שיש במצבים של יתר ל"ד סיסטמי‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת‪ ,‬כן נראה מצב זה בכלייה השנייה‪ ,‬שחשופה לרמות ‪ Ang2‬גבוהות‪.‬‬ ‫‪Thrombotic Microangiopathies‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בבסיס קבוצת מחלות זו ישנה הופעה של תרומבי בכלי הדם הקטנים‪.‬‬ ‫אלו מחלות שקשורות לנזק ותרומבוזיס מפושט בכלי דם קטנים‪ ,‬לעתים קרובות יש מעורבות של הכליה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬התמונה שיוצרות מחלות שונות בקבוצה זו תהיה דומה‪ ,‬השינויים דומים למה שראינו ב‪.Malignant HT-‬‬ ‫‪ ‬נמק פיברינואידי של כלי דם קטנים‪ ,‬שינויים בגלומרולי‪ ,‬ובמחלה מתקדמת נראה גם אטרופיה איסכמית של אזורים‬ ‫שלא קיבלו אספקת דם‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬נזק לתאי אנדותל שגורם למע' הקרישה לצאת מאיזון‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהפגיעה הפיכה ‪ -‬התאים מתחילים להפריש חומרים לא רצויים שגורמים לווזוקונסטריקציה‪.‬‬ ‫סיבות לנזק אנדותליאלי‬ ‫‪Bacterial Endotoxins ‬‬ ‫‪Viruses ‬‬ ‫‪ ‬ציטוטוקסינים‬ ‫‪ ‬נוגדנים אנטי‪-‬אנדותליאליים‬ ‫‪ ‬התאים האנדותליאליים מפסיקים להפריש חומרים אנטי קרישתיים ויש שחרור של מולטימרים של ‪vin-willebrand factor‬‬ ‫שגורם לאגרגציית טסיות‪ .‬יש השרה של תאי אנדותל וחשיפה של הרקמה התת‪-‬אנדותליאלית שחשיפה של הדם אליה גם‬ ‫משרה תרומבוגנזה‪ .‬התוצאה של כל זה הינה דיסרגולציה של מע' הקרישה‪ .‬יש שילוב של ווזוקונסטריקציה וקרישיות‪.‬‬ ‫מחלות בקבוצה שעושת נזק כלייתי‬ ‫‪Typical Hemolytic-Uremic Syndrome ‬‬ ‫החולים סובלים מהמוליזה‪ ,‬פירוק של כדוריות דם אדומות‪,‬‬ ‫הופעה של ‪ - uremia‬בד"כ אי ספיקת כליה חריפה‪.‬‬ ‫זהו הסוג ה‪ - classic-‬שקשור לשלשול‪.‬‬ ‫הפתוגן ‪ )EHEC( E. coli -‬שמפריש ‪ ,Shiga-like toxin‬זו מחלה אפידמית‪.‬‬ ‫‪Atypical HUS ‬‬ ‫אינו אפידמי‪.‬‬ ‫קרוי גם ‪,diarrhea negative‬‬ ‫הסיבה לו היא מוטציה במע' ה‪ - complement-‬אין פירוק נכון של מע' המשלים שעברה הפעלה וכך נגרם נזק‬ ‫לתאי אנדותל‪ .‬זה יכול להיות מצב של מוטציה שלמה או חלקית (מוזאיקיות)‪.‬‬ ‫המחלה יכולה להתגלות ע"י התקפים‪ .‬אלו מחלות די נדירות שלא רואים הרבה‪.‬‬ ‫סיבות אחרות ל‪ : atypical HUS-‬הריון מסובך (נדיר)‪ ,‬אפילו חודשים אחרי לידה לגמרי רגילה המחלה יכולה‬ ‫להופיע‪ ,‬גלולות למניעת הריון‪ ,‬אידיופתי‪ ,‬חולים שמקבלים תרופות כימותרפיות‪/‬אימונוסופרסיביות‪ ,‬מחלות‬ ‫סיסטמיות כמו סקלרודרמה‪ ,‬קרינה‪.anti-phospholipid ab's ,‬‬ ‫‪Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) ‬‬ ‫בדר"כ נשים חולות‪ ,‬שסובלות קרישיות מפושטת‪ ,‬פריחה בעור (‪ )purpura‬ותרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫יש בעיה באנזים מטלופרוטאז (‪ )ADAMTS13‬שתפקידו לפרק ‪ von-willebrand factor‬שגורם לאגרגציה של‬ ‫טסיות‪.‬‬ ‫החסר באנזים יכול להיות מורש או נרכש‪.‬‬ ‫התמונה קלינית‬ ‫‪ ‬יכולה להיות ווריאבילית‪ :‬יש תרומבוזיס נרחב‪ ,‬מלווה בתרומבוציטופניה כי הגוף לא מספיק לייצר די טסיות להחליף את אלו‬ ‫שעברו אגרגציה‪ .‬יש המוליזה (ע"ר פגיעה מכנית בכדוריות האדומות או עקב נוגדנים או תרופות) והתוצאה היא שינויים‬ ‫איסכמיים באיברי המטרה ובהם הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬כשיש פגעה בכליה יהיו סימני אי ספיקה כלייתית‪ ,‬בד"כ ‪ acute‬אך תיתכן גם כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬יתר ל"ד‪ ,‬במפתיע‪ ,‬לא יופיע בכל החולים‪.‬‬ ‫היסטולוגית‬ ‫‪ ‬סימנים שדומים ל‪ - malignant HT-‬נמק פיברינואידי של כלי דם קטנים‪.‬‬ ‫‪Classic Childhood HUS‬‬ ‫‪ ‬מהסיבות השכיחות לאי ספיקת כליות חריפה אצל ילדים‪ ,‬מגיפה של אי ספיקת כליה חריפה אצל ילדים קטנים (גן‪-‬בי"ס)‪.‬‬ ‫‪ ‬המצב תואר לראשונה כמגיפה בארה"ב שנגרמה כאשר ילדים אכלו אוכל מזוהם ב‪ E. coli-‬שהפריש‬ ‫‪ verocytotoxin/shiga-like toxin‬שגורם למצב זה‪.‬‬ ‫‪ ‬אי ספיקת הכליה מופיעה בעקבות מחלה שלשולית‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה מתחילה בד"כ כ‪ sudden onset-‬של ‪ hemolytic anemia ,hematuria ,oliguria‬ותסמינים נוירולוגיים‪.‬‬ ‫‪ ‬חלק מהילדים הציגו עם סימנים לא ספציפיים של כאבי בטן‪ ,‬הקאות עם דם‪ ,‬אובדן הכרה וסימנים נוירולוגיים ורק אחרי‬ ‫כמה ימים התפתחו סימני דם בשתן‪ ,‬יתר ל"ד ועוד סימני פגיעה כלייתית חריפה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה טובה עם טיפול נכון ‪ -‬הוצאת הטוקסין מהגוף ע"י ‪.plasmapharesis‬‬ ‫‪Idiopathic HUS/TTP‬‬ ‫‪ ‬התסמינים הקליניים של מחלות אלו דומים‪.‬‬ ‫‪ ‬אחד הגורמים הפתוגניים החשובים הוא חוסר פירוק של ‪ von willebrand factor‬שגורם לאגרגצית טסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬מופיע לרוב בנשים צעירות ובריאות‪ ,‬עם התסמינים הבאים‪ :‬חום‪ ,‬תסמינים נוירולוגיים (פרכוסים‪ ,‬אובדן הכרה)‪ ,‬בבדיקה‬ ‫מעבדתית יש המוליזה ותרומבוציטופניה‪.‬‬ ‫‪ ‬רק מחצית מהחולים יפתחו פגיעה כלייתית‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופית ‪ -‬תרומבוס של פיברין ונמק של דופן כלי הדם‪ .‬אפשר לראות פגיעה כזאת בעורקיות או בחלק מהגלומרולוס‬ ‫ויש למיקום הפגיעה משמעות פרוגנוסטית‪.‬‬ ‫הפרוגנוזה לטווח ארוך תלויה בסיבה‬ ‫‪ ‬מחלה סיסטמית‪ ,‬סרטן‪ ,‬מצב כללי יגרמו לפרוגנוזה פחות טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם השינויים הפיברינואידיים מוגבלים לגלומרולי (‪ ,)partial necrosis‬הפרוגנוזה טובה יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת‪ ,‬אם יש פגיעה ב‪ ,interlobular arteries-‬נראה יותר שינויים איסכמיים בכליה‪ ,‬יהיה ‪ renal HT‬יותר משמעותי‬ ‫והפרוגנוזה לטווח הארוך פחות טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬ע"י טיפול נכון אפשר למנוע התקדמות לשינויים בלתי הפיכים הכוללים סקלרוזיס‪.‬‬ ‫‪Diabetic Nephropathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הכליה יכולה להיות פגועה בכל מרכיביה למרות שלרוב הפגיעה ההתחלתית היא ברמת הגלומרולוס ולכן לעתים מדברים‬ ‫על ‪.diabetic glomerulopathy‬‬ ‫סוכרת היא מחלה שכיחה שרק הופכת לשכיחה יותר ויותר‪ ,‬ופגיעה כלייתית היא סיבוך שכיח‪ ,‬עד כדי ‪ 40%‬מקרב חולי‬ ‫הסוכרת‪.‬‬ ‫‪ Diabetic nephropathy‬הינה סיבה מובילה ל‪ ,chronic renal failure-‬למעלה מ‪ 1/3‬מהחולים שזקוקים‬ ‫לדיאליזה‪/‬השתלת כליה מגיעים למצב זה עקב סוכרת‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬בכליה‪ ,‬הסוכרת פוגעת ראשית כל בגלומרולי‪ ,‬אבל גם בארטריולות (סוכרת מגבירה טרשת ופגיעה ווסקולרית בעורקים‬ ‫קטנים ואפילו באנשים צעירים‪ ,‬במיוחד כאלו שלא מאוזנים)‪ ,‬הפגיעה הווסקולרית מחמירה את הפגיעה הכלייתית‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולי סוכרת יש רגישות מוגברת לזיהומים (כולל בדרכי השתן ‪ ,)pyelonephritis -‬והם נוטים לפתח סיבוכים קשים של‬ ‫‪ acute pyelonephritis‬ובפרט ‪.papillary necrosis -‬‬ ‫אספקטים ביוכימיים‬ ‫‪ ‬בבסיס המחלה יש מחסור באינסולין‪/‬תנגודת לאינסולין וכתוצאה יש היפרגליקמיה‪.‬‬ ‫‪ ‬העלייה ברמת הגלוקוז גורמת להיקשרות של גלוקוז לכל מיני שיירי חלבון והתוצר קרוי ‪Amadori products‬‬ ‫חלבונים עם ‪.glycated residues‬‬ ‫עוברים דהידרציה או פרגמנטציה ליצירת )‪.advanced glycosylated end-products (AGEs‬‬ ‫‪ AGEs‬גורמים ל‪ cross linking-‬של פוליפפטידים ב‪ ,BM-‬פוגעים בקולגן סוג ‪ ,4‬גורמים לירידה ב‪ adhesion-‬של‬ ‫תאי אנדותל ומזנגיום ולכן יש עלייה בפילטרציה של נוזל בכליה‪.‬‬ ‫‪AGEs‬‬ ‫‪ ‬השפעת ה‪ AGEs-‬גם גורמת לשקיעת אלבומין ו‪ LDL-‬בממברנות הבזאליות האבנורמליות‪.‬‬ ‫‪ ‬עיבוי ושינויים אלקטרופיזיולוגיים וסטרוקטורליים בממברנות הבזאליות וב‪.ECM-‬‬ ‫‪ ‬הם הופכים לעמידים לפירוק פרוטאוליטי‪ ,‬אין ‪ turnover‬והחומר החוץ תאי הלא רצוי הולך ונצבר‪.‬‬ ‫‪ AGEs ‬גורמים למודיפיקציות של חלבוני פלזמה אחרים וזה גורם לשפעול תאי דלקת‪ ,‬יש רכיב דלקתי בנפרופתיה‬ ‫סוכרתית ‪ <-‬התאים הדלקתיים מפרישים ציטוקינים וגורמים פרו‪-‬אינפלמטוריים ‪ <-‬התהליך גורם לעלייה בחדירות של תאי‬ ‫אנדותל ולפרוליפרציה של פיברובלסטים‪ ,‬סינתזת ‪ ECM‬מוגברת ופיברוזיס‪.‬‬ ‫איך היפרגליקמיה גורמת לכל הנזקים הללו‪:‬‬ ‫‪ ‬כנראה שהבסיס הוא פגיעה בשרשרת‬ ‫מעבר אלקטרונים במיטוכונדריה‬ ‫ויצירת ‪.reactive oxygen species‬‬ ‫לסיכום הפתוגנזה‬ ‫‪ ‬הגלומרולי הם הראשונים להיפגע‪.‬‬ ‫‪ ‬בבסיס של הפתוגנזה ההתחלתית‪ ,‬עוד‬ ‫לפני התפתחות התסמינים‪ ,‬ישנה‬ ‫הפרעה המודינמית בגלומרולוס‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גלומרולי מוגדלים עם עלייה בל"ד‬ ‫האינטרגלומרולרי‪ ,‬ואת זה רואים‬ ‫בחולים אסימפטומטיים לגמרי‪.‬‬ ‫‪ ‬עליית ל"ד הגלומרולי מגדילה את ה‪-‬‬ ‫‪ ,GFR‬וזה כשלעצמו יכול לגרום לנזק‬ ‫מכני לאנדותל הקפילרות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש ‪.Hyperfiltration‬‬ ‫‪ ‬חשוב מאוד לשמור על ערכי ל"ד‬ ‫תקינים בחולי סוכרת כדי למנוע‬ ‫היפרפילטרציה ולהקטין את הסבל של‬ ‫הגלומרולוס‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪Early changes ‬‬ ‫הכליה נראית נורמלית‪ ,‬לעתים מעט מוגדלת‪.‬‬ ‫הגלומרולי בד"כ קצת מוגדלים גם הם‪ ,‬הגדלה של חללי הקפילרות‪ ,‬עיבוי המזנגיום‪increased mesangial ,‬‬ ‫‪ matrix‬כי יש עלייה בכמות ה‪.ECM-‬‬ ‫עיבוי דיפוזי של דפנות הקפילרות ‪ BM -‬מעובה‪ .‬זה דומה ל‪( membranous glomerulopathy-‬שגורמת‬ ‫לתסמונת נפרוטית)‪ .‬זהו מצב של ‪.diffuse glomerulosclerosis‬‬ ‫אין היפרפלזיה של תאים אלא עלייה בכמות החומר החוץ‪-‬תאי‪ .‬יש טווח של מצבים כאלו‪ ,‬לעתים יש לאדם במצב‬ ‫כזה פרוטאינוריה קלה גם ללא שינויים גלומרולריים נראים לעין‪.‬‬ ‫מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬רואים יותר טוב את השינויים‪ ,‬וזו למעשה הבדיקה שמכריעה האם יש או אין שינויים‬ ‫התחלתיים בכליה אצל חולי סוכרת‬ ‫‪ ‬ב‪ EM-‬רואים עיבוי דיפוזי של ה‪ GBM-‬והרחבה של ה‪ ,lamina densa-‬כי שם שוקע החומר החוץ תאי‪.‬‬ ‫‪ ‬איחוי של רגליות הפודוציטים‪ ,‬שינוי במורפולוגיה שלהן‪.‬‬ ‫‪ ‬ישנה השערה לפיה פרוטאינוריה (הפרשת חלבון דרך ה‪ GBM-‬בגלל שינוי פיזיקוכימי שלה) גורמת לשינוי‬ ‫במבנה רגליות הפודוציטים (כלומר שהפרוטאינוריה גורמת לשינוי המבני ולא להפך)‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ minimal change disease-‬איחוי ושינויים של רגליות הפודוציטים הינם הממצאים היחידים‬ ‫האבחנתיים‪.‬‬ ‫בשלבים הראשוניים של שינוי סוכרתי בכליה‪ ,‬נמצא ‪ 30-300( microalbuminuria‬מ"ג חלבון ליממה)‪ ,‬מעבר‬ ‫לעלייה ב‪ . GFR-‬אלבומין יתחיל לצאת כי הוא החלבון הכי קטן שיש בדם‪ .‬זה אומר שהכליה‪ ,‬מעבר‬ ‫להיפרפילטרציה‪ ,‬כבר החלה לסבול נזק וזה מחייב טיפול מידי כדי למנוע החמרה במצב‪.‬‬ ‫‪Advanced Changes ‬‬ ‫‪ - Nodular glomerulosclerosis = Kimmelstiel Wilson disease‬מורפולוגיה דרמטית של פגיעה‬ ‫סוכרתית בכליה‪.‬‬ ‫הרחבה של הגלומרולוס בצורה של ‪ ,nodules‬קשריות‪.‬‬ ‫כל הקפילרות נדחקות לפריפריה‪ ,‬הדופן שלהן מעובה‪.‬‬ ‫אין הרבה תאים במטריקס המזנגיאלי אבל יש המון ‪ ECM‬מזנגיאלי‪.‬‬ ‫בד"כ בתמונה כזו לחולה כבר יש תסמונת נפרוטית והשינוי כבר בלתי הפיך‪.‬‬ ‫‪ ‬במצב מתקדם יותר של ‪diabetic nephropathy‬‬ ‫שינויים בכלי דם‬ ‫‪ ‬שינוי היאליני בעורק (‪ )hyaline arteriosclerosis‬כמו מה שראינו ב‪ .benign nephrosclerosis-‬זה‬ ‫גורם ל‪ collapse-‬של הגלומרולוס שנמצא דיסטאלית לעורק החסום‪.‬‬ ‫‪ ‬באופן מעניין‪ ,‬אצל סוכרתיים יש שינויים גם בארטריולה ה‪ efferent-‬בעוד שב‪benign nephrosclerosis-‬‬ ‫רק ה‪ afferent-‬נגועה‪.‬‬ ‫שני השינויים הללו (שינוי היאליני בעורקים ו‪ )nodular glomerulosclerosis-‬גורמים לאיסכמיה פרוגרסיבית‬ ‫שמביאה בתורה לפיברוזיס אינטרסטיציאלי ואטרופיה טובולרית‪.‬‬ ‫אנחנו יכולים לראות גם ‪ thickened BM‬בטובולי לעתים במצב זה‪ ,‬זה אופייני‪/‬מחשיד לפגיעה סוכרתית בכליה‪.‬‬ ‫טיפול ומניעה‬ ‫‪ ‬אפשר למנוע או לדחות התפתחות פגיעה כלייתית אצל סוכרתיים אם הם מאוזנים‪ ,‬מתעמלים‪ ,‬לא סובלים ממשקל יתר‪.‬‬ ‫‪ ‬אם לא מטפלים במצב‪ ,‬תוך כמה שנים (‪ )2-5‬החולה יפתח ‪ heavy proteinuria‬עד כדי תסמונת נפרוטית (בצקות ייראו‬ ‫קודם כל בפנים בתסמונת נפרוטית‪ .‬החולה קם בבוקר ולא יכול לפקוח את עיניו‪ .‬השתן הופך לעכור וקצפי בגלל החלבון)‪.‬‬ ‫במצב זה כבר נראה ירידה מתמשכת ב‪( GFR-‬בתחילה היה ‪ )hyperfiltration‬כי השינוי בגלומרולוס בלתי הפיך ושטח‬ ‫הפילטרציה יורד‪ .‬זה אומר שהכליה מפתחת במקביל אי ספיקה‪.‬‬ ‫סכנות‬ ‫‪ 30%-40% ‬מכלל החולים הסוכרתיים יפתחו סימני נפרופתיה (עדיין ניתן לטיפול)‪.‬‬ ‫‪ ,Native americans ‬היספניים‪ ,‬ואפרו‪-‬אמריקניים עם סוכרת סוג ‪ 2‬מצויים בסיכון מוגבר לפתח ‪- end-stage disease‬‬ ‫התדרדרות המחלה מהירה יותר‪.‬‬ ‫‪ microalbumineria ‬היא מרקר שמעיד על סיכון מוגבר לתחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בחולים סוכרתיים מסוג ‪ 1+2‬גם‬ ‫יחד‪.‬‬ ‫‪ ‬בלי טיפול‪ 80% ,‬מחולים עם סוכרת סוג ‪ 1‬ו‪ 20%-40%-‬מחולי סוג ‪ 2‬יפתחו סימני נפרופתיה ‪ -‬מיקרואלבומינוריה בד"כ‬ ‫בלווית יתר ל"ד‪.‬‬ ‫‪ ‬ההתקדמות מנפרופתיה ל‪ end stage disease-‬תופיע תוך ‪ 20‬שנה ביותר מ‪ 75%-‬מחולי סוכרת סוג ‪ 1‬ו‪ 20%-‬מחולי‬ ‫סוכרת סוג ‪.2‬‬ ‫‪ ‬יש בעיה אצל חולי ‪ type 1‬צעירים שלעתים מזניחים את הטיפול בעצמם ומתכחשים למחלתם אז חשוב להדגיש בפניהם‬ ‫את ההשלכות‪.‬‬ ‫‪Systemic Lupus Erythematosus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נתמקד בפגיעה הכלייתית בלופוס‪ ,‬שהיא מחלה סיסטמית אוטואימונית‪.‬‬ ‫כל איבר או רקמה בגוף יכולים להיפגע‪.‬‬ ‫המחלה פוגעת בצעירים ובעיקר בנשים‪.‬‬ ‫שכיחות מוגברת באפרו‪-‬אמריקנים לעומת לבנים בארה"ב‪ ,‬והמחלה אצלם בד"כ יותר סוערת‪.‬‬ ‫אתרי פגיעה שכיחים ב‪ :SLE-‬עור‪ ,‬מפרקים‪ ,‬כליות‪ ,‬ממברנות סרוטיות‪ ,‬ריאות ו‪.CNS-‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬אובדן ‪ self-tolerance‬ושפעול לימפוציטים אוטוריאקטיביים‪.‬‬ ‫‪ ‬דיסרגולציה באפופטוזיס ובעיה בפינוי שיירי תאים אפופטוטיים ו(ובפרט שיירי הגרעין)‪.‬‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים לחולים יש חסר במערכת המשלים‪ ,‬בעיקר הרכיבים המוקדמים כמו ‪ C2, C4, C1q‬וזה כנראה קשור‬ ‫להפרעה באלימינציה של ‪ activated complement system‬והסרת שיירי תאים אפופטוטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬רקע גנטי‬ ‫אללים ספציפיים של ‪ HLA-DQ‬קושרו להופעת נוגדנים נגד ‪ Anti-sm ,dsDNA‬ו‪.anti-phospholipid abs-‬‬ ‫קיום נוגדנים בדם אינו מעיד בהכרח על מחלה‪ :‬הנוגדנים נוכחים גם ללא לופוס בעיקר אצל אנשים מבוגרים‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמים אימונולוגיים‬ ‫הפעלה מתמשכת ולא מבוקרת של לימפוציטים אוטוריאקטיביים‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמים סביבתיים‬ ‫חשיפה ל‪ UV-‬מגרה התקפים‪ ,‬כנראה בגלל עלייה באפופטוזיס בתאי עור ‪ +‬עלייה בייצור ‪.IL-2‬‬ ‫‪ ‬גורמים הורמונאליים‬ ‫המחלה מתפרצת בעיקר גיל הפוריות (פי ‪ 10‬יותר שכיח בגילאים אלו)‪ ,‬המחלה מוחמרת בעת הריון או ווסת‪.‬‬ ‫‪ ‬תרופות‬ ‫(דוג' ‪ )procainamide ,hydralazine‬שגורמות ל‪ ,drug-induced SLE-like reaction-‬ע"י גירוי לימפוציטים‪.‬‬ ‫בד"כ המחלה מוגבלת ופוגעת רק בעור‪.‬‬ ‫סיכום פתוגנזה ‪ -‬אדם עם רקע גנטי מתאים נחשף לטריגר סביבתי‪/‬הורמונלי מתאים‪ ,‬לימפוציטים אוטוריאקטיביים משופעלים‬ ‫ויש ייצור של נוגדנים נגד העצמי שגורמים לתופעות הקליניות‪.‬‬ ‫מנגנון הנזק העיקרי‬ ‫‪ ‬שקיעה של קומפלקסי אנטיגן‪-‬נוגדן והפעלת מע' המשלים ‪ -‬נגד רקמות מוצקות (‪.)type 3‬‬ ‫‪ ‬נוגדנים שגורמים לאופסוניזציה של תאי דם‪ ,‬פגוציטוזה וליזיס שלהם (‪  )type 2‬מוביל לאנמיה המוליטית‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬דרושים לפחות ‪ 4‬מתוך ‪ 11‬תסמינים מרשימה שמופיעה במצגת‪.‬‬ ‫‪ ‬אחד מהם הוא פגיעה כלייתית‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ malar rash ‬לרוב יופיע כתסמין מוקדם‪ .‬צורת פריחה אחרת היא ‪ ,discoid‬שמופיעה בפנים וב‪ ,extensors-‬לעתים יש‬ ‫‪ discoid-malar rash‬על הפנים (מצב קשה יותר)‪.‬‬ ‫‪ 50% ‬מחולי הלופוס מפתחים פגיעה כלייתית וזה הופך את המחלה לקשה יותר‪ ,‬וזו גם סיבת מוות שכיחה בקרבם בהיעדר‬ ‫טיפול מתאים‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב להדגיש שחולי לופוס יכולים לפתח כל מיני מחלות כלייתיות כמו ‪ minimal change disease‬ועוד‪.‬‬ ‫קריטריונים לפגיעה כלייתית ב‪SLE-‬‬ ‫‪Persistent proteinuria 3+ (more than 0.5 gram/day) ‬‬ ‫‪ ‬או‪ - cellular casts :‬גלילים צלולרייים מכל סוג שהוא בשתן‪ :‬גרנולריים‪ ,‬תאי דם אדומים‪ ,‬תאי אפיתל שנשרו‪ ,‬או אחרים‪.‬‬ ‫הימצאות תסמין שכזה אצל חולה לופוס מחייבת הפנייתו לבדיקת נוגדנים‬ ‫‪ anti-dsDNA abs ‬ב‪ titer-‬מספק‪ ,‬לוקחים ביופסיית כליה‪.‬‬ ‫‪ ‬ביופסיית כליה יכולה להראות כל תמונה אפשרית‪.‬‬ ‫‪ Lupus nephritis ‬יכולה לגרום לתמונה דמויית כמעט כל מחלות הכלייה שלמדנו עליהן‪ ,‬אבל היא תמיד קשורה‬ ‫לקומפלקסים אימוניים ‪ +‬הפעלת משלים‪ .‬זה המנגנון של הפגיעה הכלייתית‪.‬‬ ‫‪ ‬בודקים את נוכחות הנוגדנים ומערכת המשלים ע"י ‪.immunopluorescence‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בכליות של חולה עם לופוס‪ ,‬נמצא את כל מה שאפשר בערך‪ ...‬בממברנות הגלומרולריות‪ ,‬בטובולי ובכלי הדם נמצא‬ ‫‪ deposits‬כאלה‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬הקומפלקסים האימוניים נמצאים במנח תת‪-‬אנדותליאלי וזה מעיד על מחלה פעילה‪.‬‬ ‫‪ - Whire Loops ‬דופן מאוד מאוד עבה של קפילרות‪ ,‬קומפלקסים אימוניים מסיביים ששוקעים בתוך הדופן באזור‬ ‫הסאבאנדותליאלי‪ .‬יש חלבון היאליני שממלא את חלל הקפילרה ‪.hyaline thrombi -‬‬ ‫‪ ‬יש ‪ IgA ,IgM ,IgG‬וחלבוני משלים ששוקעים יחד‪ .‬במיקרוסקופ אלקטרונים רואים שיש משקעים אירגולריים מסיבייים‬ ‫מתחת לאנדותל בצד הפנימי של הקפילרה‪ ,‬ובהגדלה גדולה לפעמים רואים סטרוקטורה אופיינית של "‪"finger prints‬‬ ‫במשקעים‪ .‬לא ידוע מה זה‪.‬‬ ‫‪ 5‬סוגים של ‪lupus nephritis‬‬ ‫‪ - Class 1 .1‬כליה תקינה לגמרי במיקרוסקופ אור למרות סימני פגיעה כלייתית‪ ,‬האבחנה היא ע"י משקעי נוגדנים ומשלים ב‪-‬‬ ‫‪ ,IF‬בעיקר באזורים המזנגיאליים‪ .‬זה סוג נדיר יחסית‪.‬‬ ‫‪ – Mesangial Proliferative Glomerulonephritis - Class 2 .2‬כ‪ 25%‬מהמקרים‪ .‬הפרוליפרציה היא דיפוזית‪ ,‬ב‪ IF-‬יש‬ ‫כמובן משקעים‪.‬‬ ‫‪ - Focal proliferative glomerulonephritis - Class 3 .3‬פגיעה חמורה יותר בפחות מ‪ 50%-‬מהגלומרולי‪20% .‬‬ ‫מהמקרים‪.‬‬ ‫הפגיעה בגלומורולוס היא פוקלית סגמנטאלית‪ .‬יש טשטוש של הגלומרולוס‪ ,‬לא מבחינים עוד במרכיבי ה‪glomerular tuft-‬‬ ‫בגלל שקיעה מסיבית של נוגדנים וחלבוני משלים‪ ,‬וגם בגלל שיש נמק של חלק מהגלומרולוס והביטוי לכך הוא‬ ‫‪ karyorrhexis‬של הגרעינים (‪ .)nuclear dust‬זה מאפשר לזהות ‪ .necrotizing lesions‬אם מדובר על פחות מ‪50%-‬‬ ‫מהגלומרולי שמושפעים המצב יסווג כסוג ‪ ,3‬ואם יותר מ‪ 50%-‬מושפעים מדובר יהיה בסוג ‪.4‬‬ ‫‪ - Diffuse proliferative Glomerulonephritis - Class 4 .4‬פגיעה חמורה ביותר מ‪ 50%-‬מהגלומרולי‪ .‬ההבחנה בין ‪class‬‬ ‫‪ 3&4‬טנטטיבית ופחות חשובה‪ .‬שני הסוגים מעידים על מחלה פעילה‪ 35%-40% .‬מהמקרים‪.‬‬ ‫כל הגלומרולוס פגוע‪ .‬ההתרבות היא בעיקר של תאים מזנגיאליים ויש גם פולימורפונוקלאריים‪ .‬זה מזכיר תמונה של ‪acute‬‬ ‫‪.)?( proliferative glomerulonephritis‬‬ ‫‪ - Membranous Glomerulonephritis - Class 5 .5‬השינוי בממברנה וללא פרוליפרציה‪ 15% .‬מהמקרים ב‪-‬‬ ‫‪ membranous glomerulonephritis‬מסוג אידיופטי מוצאים ‪ IgG‬ו‪ C3-‬בעיקר במשקעים‪ ,‬ב‪ lupus nephritis-‬מוצאים‬ ‫‪ C1q ,C3 ,IgA ,IgG‬ובעצם את כל המרכיבים האפשריים‪.‬‬ ‫עיבוי של הממברנה ללא פרוליפרציה של תאים מזנגיאליים‪.‬‬ ‫גידולי כליה‬ ‫גידולים שפירים‬ ‫‪Renal Papillary Adenoma ‬‬ ‫‪Angiomyolipoma ‬‬ ‫‪Oncocytoma ‬‬ ‫‪ ‬שכיחים יותר כי עורכים ביופסיות לגידולים קטנים שבעבר לא היו מגלים‪ ,‬הודות לרדיולוגיה טובה יותר‪.‬‬ ‫גידולים ממאירים‬ ‫‪ - Renal cell carcinoma (adenocarcinoma of kidney) ‬גידולים ממאירים אפיתליאליים‪.‬‬ ‫סיווג קרצינומה כלייתית‬ ‫‪Clear Cell carcinoma ‬‬ ‫‪Papillary renal cell carcinoma ‬‬ ‫‪Chromophobe carcinoma ‬‬ ‫‪Collecting duct carcinoma ‬‬ ‫‪ - Unclassified carcinoma ‬קבוצה גדולה אליה נכנסים כל הגידולים שלא מצליחים לגלות את מקורם‬ ‫פרוגנוזה של גידולי כלייה‬ ‫‪ - Clear Cell Carcinoma ‬הכי גרועים ואגרסיביים‪ ,‬הפרוגנוזה הכי גרועה מבין כל סוגי הגידולים‪.‬‬ ‫‪ - Papillary Renal Cell Carcinoma ‬פרוגנוזה יותר טובה‪ ,‬אבל הגידול לרוב מולטיפוקאלי ולכן הטיפול יותר מסובך‪ .‬בגלל‬ ‫שהגידולים מתגלים בשלב מוקדם מספיק כיום‪ ,‬כורתים רק חלק מהכליה ולא את הכול‪.‬‬ ‫‪ - Chromophobe Carcinoma ‬בד"כ שקטים ומתגלים מאוחר‪ .‬כדאי לגלותם מוקדם כי כשמוציאים אותם לרוב הם אינם‬ ‫שולחים גרורות‪.‬‬ ‫‪Renal Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול אפיתליאלי מאוד שכיח (‪ 1%-3%‬מכלל הגידולים הממאירים הויסצראליים‪ ,‬קרצינומות ולא‪-‬קרצינומות)‪,‬‬ ‫מקורו מתאי טובולי‪.‬‬ ‫השכיחות גדולה פי ‪ 2‬בגברים‪.‬‬ ‫רוב הגידולים מופיעים בגיל מבוגר יחסית ‪ , 50-70 -‬אבל פוגשים יותר ויותר גידולים אפיתליאליים גם בגילאים צעירים יותר‪.‬‬ ‫לא מזמן תואר גם ‪.pediatric renal cell carcinoma‬‬ ‫רוב הגידולים הם ספוראדיים‪ ,‬ואינם מועברים תורשתית‪.‬‬ ‫אבל‪ 4% ,‬מגידולי הכליה הם על רקע מחלות אוטוזומליות דומיננטיות‪.‬‬ ‫לאחרונה‪ ,‬הודות לטיפול המוצלח בחולים עם בעיות כליה‪ ,‬יש שכיחות מוגברת של גידולים אלו אצל חולים הסובלים מאי‬ ‫ספיקת כליות כרונית המצויים בטיפול ממושך בדיאליזה‪ .‬הם נוטים לפתח גידולי כליה ראשוניים בשכיחות גבוהה‪ ,‬אבל‬ ‫הפרוגנוזה שלהם יותר טובה ‪ -‬התפתחות הגידול יותר איטית‪ .‬חולים עם מחלה ציסטית נרכשת של הכליה גם מצויים‬ ‫בסיכון מוגבר לפתח גידולי כליה‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬ ‫‪ ‬עישון (כולל עישון פסיבי)‬ ‫‪ ‬השמנת יתר‬ ‫‪ ‬יתר ל"ד‬ ‫‪ ‬טיפול באסטרוגנים או הפרשה אבנורמלית של אסטרוגנים‬ ‫‪ ‬חשיפה לאסבסט‪ ,‬לנגזרות דלק (‪ )petroleum‬ולמתכות כבדות‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬התמונה הקלאסית מופיעה ב‪ 10%-‬מהחולים‪ ,‬וזה קשור לגודל הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימנים מתחילים כשהגידול מגיע למימדים משמעותיים‪.‬‬ ‫‪ ‬הטריאדה הקלאסית של הסימנים היא‬ ‫כאבים במותן‪,‬‬ ‫‪ macro-hematuria‬ללא כאבים‪,‬‬ ‫בליטה באזור המותן שניתן למשש‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ עד שלא מופיע דם בשתן החולה לא פונה לרופא‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים סיסטמיים (‪)paraneoplastic syndromes‬‬ ‫פוליציטמיה‪ ,hypertension ,hypercalcemia ,‬הפרעות בתפקודי כבד‪,‬‬ ‫בחלק מהחולים יהיו סימני פמיניזציה או מסקוליניזציה‪.‬‬ ‫במקרים קיצוניים יש תסמונת ‪ ,eosinophilia ,Cushing‬תגובות דמויות לויקמיה (‪ )leukemoid reactions‬ועמילואידוזיס ‪-‬‬ ‫כל זה נובע מכך שתאי גידולי הכליה נוטים להפריש חומרים דמויי הורמונים שגורמים לסימפטומים הללו‪.‬‬ ‫‪Clear Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קבוצה גדולה ושכיחה‪.‬‬ ‫שם נוסף שאינו בשימוש הוא ‪ = hypernephros( Hypernephroma‬אדרנל‪ ,‬כי מי שתיאר לראשונה את הגידול ראה‬ ‫שמורפולוגיית הגידול דומה לאדרנל מבחינה היסטולוגית וחשב שמשם מקורו‪ ,‬למרות שכיום ידוע שזה לא נכון)‪.‬‬ ‫‪ 70%-80%‬מגידולי הכליה הממאירים הם מסוג זה‪.‬‬ ‫מתוכם‪ 95% ,‬הם ספוראדיים וכ‪ 5%-‬הם משפחתיים‪ ,‬לרוב קשורים עם תסמונת ‪ - von Hippel-Lindau‬תסמונת‬ ‫אוטוזומלית דומיננטית שמתגלה אצל ילדים צעירים‪.‬‬ ‫מקור הגידול מתאי ה‪.proximal tubule-‬‬ ‫ציטוגנטיקה של הגידול‬ ‫‪ ‬אחד מהגידולים שידוע מהן המוטציות שמעורבות ב‪.tumorigenesis-‬‬ ‫‪ abnormalities ‬בזרוע הקצרה של כרומוזום ‪( 3‬מחיקות או טרנסלוקציות) ב‪ ,p25-26-‬השינויים גורמים לדיכוי של ‪protein‬‬ ‫)‪.von Hippel-Lindau (pVHL‬‬ ‫זהו ‪ TSG‬שקשור לדגרדציה של חלבונים‪ ,‬הוא ‪.ubiquitin ligase‬‬ ‫אחת ממטרותיו היא ‪( HIF-1‬חלבון שקשור להיפוקסיה ‪ .)hypoxia inducible factor 1 -‬זהו פקטור תעתוק‬ ‫שגורם לביטוי של ‪( GLUT1 ,VEGF‬טרנספורטר לגלוקוז)‪.TGF-beta ,carbonic anhydrase ,‬‬ ‫כל הפרוטאינים הללו הם פרו‪-‬אנגיוגנאיים‪.‬‬ ‫בנוסף‪ HIF-1 ,‬מאפשר פעילות יתר של ‪.IGF‬‬ ‫לכן‪ ,‬פעילות ‪ HIF-1‬גורמת לאנגיוגנזה ומגרה חלוקה תאית‪.‬‬ ‫פגם ב‪ pVHL-‬מעלה את רמות ‪.HIF-1‬‬ ‫‪ ‬המוטציות קורות ספוראדית‪ ,‬או שהן משפחתיות בגלל פגם ב‪ - pVHL-‬תסמונת ‪.VHL‬‬ ‫הפגם גורם להתפתחות הגידולים‬ ‫‪ Capillary hemangioblastoma ‬בצרבלום וברשתית‪,‬‬ ‫‪,pheochromocytoma ‬‬ ‫‪ ‬ציסטות בלבלב‪,‬‬ ‫‪ ‬גידולים באוזן הפנימית‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם ציסטות בכליה שהן לרוב מולטיפוקאליות‪ ,‬יכולות לערב את כל הכליה ועם הזמן מתפתחת גם ‪clear cell‬‬ ‫‪ .carcinoma‬כל הכליה מוחלפת ע"י תהליכים ציסטיים ואפשר בתמונה לראות גם גוש מוצק צהוב יותר ‪clear cell -‬‬ ‫‪.carcinoma‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ pseudocapsule ‬שלכאורה מפרידה את הרקמה הגידולית מהבריאה (אבל תאים סרטניים יכולים לפלוש גם מעבר לה)‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול בצבע צהוב בהיר טיפוסי הודות לכמות שומן גדולה בתוך תאי הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬גידול שעובר נמק ופיברוזיס באמצע‪ ,‬ויש גידול נוסף בהילום הכליה (לא גרורה)‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול בהיר יחסית לרקמה התקינה‪ ,‬ומורכב מתאים מאוד חיוורים‪ ,‬בהירים וגדולים‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים עושים ‪ ,clustering‬מנסים ליצור מבנים טובולריים (כי מקורם בצינור הפרוקסימלי)‪.‬‬ ‫‪ ‬הם יכולים ליצור גם מבנים גלנדולריים (לכן הגידול נקרא גם אדנוקרצינומה)‪.‬‬ ‫‪ ‬יש "אגמי" דם שמצטברים בין התאים‪ ,‬ויחסית מעט רקמת ביניים‪.‬‬ ‫‪ ‬כל אלו מאפיינים טיפוסיים של ‪ - clear cell carcinoma‬זה גורם לכך שהגידול רך ו‪ "juicy"-‬באופן מאקרוסקופי‪.‬‬ ‫"‪"the great mimicker‬‬ ‫‪ ‬יכול להיות שונה משדה לשדה‪.‬‬ ‫‪ ‬תאים גדולים‪ ,‬עם הרבה ציטופלזמה יחסית לגרעין וזה יוצא דופן בתאים ממאירים כי‬ ‫בתא ממאיר לרוב היחס גרעין‪:‬ציטופלזמה הוא לטובת הגרעין‪.‬‬ ‫‪ ‬הציטופלזמה בהירה‪ ,‬הגרעין קטן ו"שקט"‪,‬‬ ‫‪ ‬לרוב לא רואים מיטוזות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מעט חומר ביניים בין התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬הציטופלזמה נראית ריקה ‪ clear cell -‬כי היה שם שומן וגליקוגן שנשטפו‪.‬‬ ‫‪ ‬בצביעת ‪ ,PAS‬חלק מהתאים ייצבעו‪.‬‬ ‫‪ ‬במיקרוסקופ אלקטרונים הציטופלזמה מלאה חלקיקי גליקוגן ושומן‪.‬‬ ‫הגידולים יכולים להיראות שונה מאוד‬ ‫‪ ‬התאים עם הרבה ציטופלזמה ריקה‪ ,‬אבל הגרעינים אינם שקטים בניגוד לתמונה הקודמת ‪ -‬יש מיטוזות‪.‬‬ ‫‪ ‬עושים ‪ grading‬של הגידול על סמך מראה הגרעינים וזה מנבא פרוגנוסטי‪.‬‬ ‫‪ ‬כאן יש תמונה שבה רוב התאים לא נראים ריקים אלא נראים דמויי סרקומה‪.‬‬ ‫הגרנולריות של הציטופלזמה נובעת מכך שיש בתאים יותר גליקוגן לעומת שומן‪.‬‬ ‫זה עדיין ‪ ,clear cell carcinoma‬אבל זה גידול יותר אגרסיבי‪ ,‬ממויין פחות‪.‬‬ ‫‪Papillary Renal Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 10%-15%‬מהקרצינומות בכליה‪.‬‬ ‫הרבה פעמים זה גידול רב‪-‬מוקדי ‪ -‬ב‪ 50%-‬מהחולים יש גידול נוסף‪.‬‬ ‫גם כאן יש גידוליים ספוראדיים ומשפחתיים‪.‬‬ ‫מקור הגידול מהטובולי הדיסטאליים ולכן תכונות תאי הגידול שונות מ‪ clear cell carcinoma-‬שמקורו כזכור בתאי‬ ‫הטובולי הפרוקסימאליים‪.‬‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫‪ ‬בצורה הספוראדית יש טריזומיה ‪ ,17 ,16 ,7‬ואובדן של כרומוזום ‪ Y‬בחולים ממין זכר‪.‬‬ ‫‪ ‬בגידולים יש אקטיבציה של ‪( MET oncogene‬שיושב על כרומוזום ‪.)7‬‬ ‫‪ ‬תיתכן גם אקטיבציה של ‪ papillary renal cell carcinoma oncogenes‬עקב טרנסלוקציה בין כרומוזומים ‪ X‬ו‪.1-‬‬ ‫‪ ‬גידולים משפחתיים נוצרים עקב טריזומיה ‪ 7‬שגורמת ל‪ - mutated activated MET oncogene-‬גן שמקודד לרצפטור‬ ‫מסוג תירוזין קינאז ל‪ . hepatocyte growth factor-‬הרצפטור מתווך חלוקה‪ ,‬מוטיליות‪ ,‬פולשנות והתמיינות מורפוגנית‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬נמק‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לא אומר בהכרח שהגידול גדל במהירות (לעתים נמק מעיד על כך‬ ‫שתאי הגידול התחלקו מהר יותר מיכולת האנגיוגנזה)‪.‬‬ ‫נמק הוא מאפיין של ‪ p-RCC‬ולא אומר שהוא יהיה אגרסיבי‪.‬‬ ‫הממצא הקלאסי הוא מבנים פפילאריים שחתוכים לרוחב בתמונה‪.‬‬ ‫באמצע יש "גבעול" שמלא תאים ‪ -‬מקרופאגים קצפיים (מסומנים‬ ‫בחץ)‪.‬‬ ‫תאי הגידול הם בד"כ קטנים‪ ,‬עם מעט ציטופלזמה‪ ,‬גרעינים כהים דומים אחד‬ ‫לשני‪.‬‬ ‫יש פפילות קטנות יחסית שממש צריך לחפש כי יש מעט יחסית רקמת ביניים‪.‬‬ ‫‪ - Psammoma bodies‬מאפיינים טיפוסיים של גידולים פפילאריים בכל מקום בו הם מופיעים בגוף‪ ,‬לא ידוע למה‪.‬‬ ‫הופעת גופי פסמומה אופיינית גם לקרצינומה של התיירואיד ולמנינגיומה שאין בה פפילומות‪.‬‬ ‫‪Chromophobe Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫רוב הגידולים הללו גדלים לאט ולכן מגלים אותם כשהם גדולים מאוד‪.‬‬ ‫שכיחותם ‪ 5%-15%‬מגידולי הכליה‪ ,‬שכיח יותר במזה"ת‪.‬‬ ‫מקור הגידול מה‪ intercalated cells-‬של ה‪.collecting ducts-‬‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫‪multiple chromosomal losses ‬‬ ‫‪ - hypodiploidy ‬חסר בחומר גנטי‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬תאי הגידול דומים מאוד מיקרוסקופית ל‪ ,clear cell carcinoma-‬התאים גדולים‪,‬‬ ‫עם ממברנות עבות‪.‬‬ ‫‪ ‬פלאומורפיזם גרעיני‪ ,‬הרבה רקמת ביניים בין התאים ומעט מיטוזות‪.‬‬ ‫‪ ‬השוני העיקרי שמאפשר להבחין בינו לבין ‪ clear cell carcinoma‬הוא בצביעות‬ ‫אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬ ‫‪ ‬בספרות‪ ,‬תאי הגידול מתוארים כדומים לתאית ‪ -‬צלולוז‪ .‬הציטופלזמה מלאה‬ ‫ווקואולות קטנות‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬יש המון ווזיקולות קטנות מלאות נוזל‪.‬‬ ‫‪ ‬הציטופלזמה נצבעת כחלחל עדין בצביעה מיוחדת וזה מסייע באבחנה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה ‪2#‬‬ ‫‪ ‬בכ‪ 25%-‬מהחולים עם גידולי כליה כבר יש גרורות בזמן האבחנה הראשונית של הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬הגרורות של ‪ CCC‬בד"כ נשלחות דרך הדם (לא טיפוסי לגידולים אפיתליאליים שבד"כ מגיעים ללימפה)‪ .‬ההתפשטות היא‬ ‫לריאות‪ ,‬עצמות‪ ,‬קשרי לימפה‪ ,‬כבד‪ ,‬אדרנל ומוח‪ .‬הגרורות יכולות להופיע במיקום מרוחק‪ ,‬למשל מצב בו החולה מגיע עקב‬ ‫פרכוסים ומתברר שיש לו גרורה במוח‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 40%-‬מהחולים יש חזרה (‪ )recurrence‬של גידול שהיה מוגבל לכליה בעת הגילוי‪ ,‬לרוב מדובר ב‪ CCC-‬אבל יש גם תת‪-‬‬ ‫סוג של ‪ papillary‬שהוא אגרסיבי יותר‪ Chromophobe .‬לא עושה את זה‪ ,‬הוא לא חוזר לרוב‪.‬‬ ‫‪ ‬לגידול ממוקם לכליה ללא גרורות‪ ,‬שיעור ההישרדות למשך ‪ 5‬שנים מהאבחון עומד על ‪.70%‬‬ ‫‪ staging‬של הגידול‬ ‫‪ ‬נקבע לפי חדירה ל‪ renal vein-‬או חדירה מחוץ לקופסית הכליה לשומן הפרינפרי‪.‬‬ ‫‪ ‬במצב כזה‪ ,‬ההישרדות ל‪ 5-‬שנים יורדת משמעותית ‪ -‬רק ‪ 15%-20%‬מהחולים ישרדו‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ Staging-‬מבוסס גם על גודל הגידול‪ ,‬ועל פלאומורפיזם של הגרעינים‪ ,‬בעיקר ב‪.CCC-‬‬ ‫‪ ‬ב‪ ,CCC-‬נמק במרכז הגידול הינו סימן פרוגנוסטי רע (לא להתבלבל ‪ -‬זה מאפיין טיפוסי של ‪papillary renal cell‬‬ ‫‪.)carcinoma‬‬ ‫גידולי כליה שפירים‬ ‫‪Oncocytoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 5%-15%‬מכלל גידולי הכליה המוצקים‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית זהו גידול עם מראה מאוד טיפוסי‪ :‬מוגבל יפה מאוד‪ ,‬יכול להיות גדול‪.‬‬ ‫לפעמים יש כמה גידולים באותה כליה (‪.)oncocytosis‬‬ ‫יש לגידול צבע "טרה‪-‬קוטה" טיפוסי‪ ,‬ובאופן קבוע במרכזו יש אזור של צלקת‪.‬‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫‪ ‬אבדן כרומוזומים ‪;1 + Y‬‬ ‫‪ ‬מוטציות ב‪ DNA-‬מיטוכונדריאלי‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול די גדול‪ ,‬באמצע הכליה‪ ,‬לוחץ על מערכת האיסוף‪ ,‬מוגבל יפה מאוד ויש צלקת מרכזית שמאוד עוזרת להערכת‬ ‫הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‬ ‫התאים קרובים זה לזה‪ ,‬הרבה ציטופלזמה אאוזינופילית‪ ,‬גרעינים דומים זה לזה‪.‬‬ ‫יש רקמת ביניים "רפה"‪ ,‬אלו איים שצפים ברקמה אצלולרית ‪ -‬התאים הללו עברו שינוי אונקוציטארי‪.‬‬ ‫מקור השם ‪ -‬תאים עם הרבה ציטופלזמה אאוזינופילית אחידה‪ ,‬גרעינים דומים זה לזה‪ ,‬בד"כ ווזיקולאריים עם‬ ‫גרעינון בולט‪ ,‬בד"כ לא רואים מיטוזות והציטופלזמה מלאה במיטוכונדריות‪.‬‬ ‫יש קשר בין גיל התא לבין מבנהו ‪ -‬אלו "תאים זקנים"‪.‬‬ ‫מוצאים גידולים כאלה גם בבלוטות הרוק וגם באיברים מפרישים אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬תאי הגידול יכולים לבנות מבנים טובולאריים ומסביב יש רקמת ביניים אצלולרית בצקתית מאוד רפה‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופ אלקטרונים ‪ -‬המון מיטוכונדריה בציטופלזמה‪ .‬יש ליזוזומים בין לבין (הנקודות הכהות)‪ .‬הצורה של‬ ‫המיטוכונדריה פחות תקינה‪ ,‬המיטוכונדריה בצקתיות‪.‬‬ ‫‪Renal Papillary Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול אפיתליאלי שפיר‪ ,‬נדיר מאוד‪.‬‬ ‫גידול כזה מופיע גם על רקע תסמונת ‪.VHL‬‬ ‫אפשר לדעת שהוא שפיר לפי הגודל ‪ -‬קוטרו חייב להיות מתחת ל‪ 5-‬מ"מ‪.‬‬ ‫אי אפשר לגלותו קלינית‪ ,‬בד"כ זה ממצא מקרי בנתיחה לאחר המוות או משהו שמתלווה לגידול אחר שבעטיו הוצאה‬ ‫הכליה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫חייב להיות גידול פפילרי ‪ -‬מבנים פפילריים שמצופים ע"י תאים קטנים עם מעט ציטופלזמה וגרעינים דומים זה‬ ‫לזה‪.‬‬ ‫אי אפשר להבדילו מ‪( papillary renal cell carcinoma-‬תת סוג מסוים)‪.‬‬ ‫כיס שתן וערמונית – דר' פיזוב (שיעור ‪)15-17‬‬ ‫כיס השתן‬ ‫התפתחות‬ ‫‪ ‬התפתחות המערכת האורוגניטלית היא מאזור ה‪,cloaca-‬‬ ‫מהחלק האחורי של ה‪ <- cloaca-‬מתפתח הרקטום‬ ‫המחלק הקדמי של ה‪ <- cloaca-‬מע' איסוף השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬סינוס אורוגניטלי (נוצר לאחר ההפרדה לעיל) ‪ -‬ממנו מתפתחים‬ ‫‪urethra‬‬ ‫‪ - urachus‬צינור עוברי שנשאר פתוח עד ללידה‪ .‬העובר נותן שתן והשתן נכנס למים מסביב לעובר דרך ה‪-‬‬ ‫‪.urachus‬‬ ‫‪ ‬כשהתינוק נולד‪ ,‬באופן נורמלי כיס השתן הוא איבר חלול וסגור‪ ,‬ה‪ urachus-‬נסגר והופך ל‪median umbilical -‬‬ ‫‪ .ligament‬אם הוא לא נסגר יש בעיות לעתים‪.‬‬ ‫כיס השתן‬ ‫‪ ‬מקורו באנדודרם ולא באקטודרם‪.‬‬ ‫‪ ‬תפקידו לאגור את השתן ולהעביר אותו הלאה בעת הצורך‪.‬‬ ‫‪ ‬לא סופג ולא מפריש כלום‪.‬‬ ‫‪ ‬כיס השתן הוא איבר חלול עם שריר חלק חזק בדופן שנקרא ה‪ detrusor muscle-‬שתפקידו לרוקן את כיס השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬בדופן האחורי התחתון של כיס השתן יש את הפרוסטטה ובחלק העליון יותר של הדופן האחורי נמצאות ה‪seminal -‬‬ ‫‪ - vesicles‬בגבר‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬פני השטח (המוקוזה) שפונים ללומן מכוסים ב‪.transitional epithelium-‬‬ ‫‪ ‬כשכיס השתן מתוח רואים פחות שכבות כי התאים נמתחים‪ ,‬רקמת החיבור רפה וזה מאפשר הרחבה והתכווצות לפי‬ ‫מצב המילוי של השלפוחית‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר לפעמים לראות אפילו ‪ 7‬שכבות וזה לא פתולוגי‪.‬‬ ‫‪ ‬מתחת לממברנה הבזאלית יש למינה פרופריה ‪ -‬רקמה רפה פיברומוסקולרית שמכילה תאי שריר חלק קטנים‬ ‫(‪,)muscularis mucosa‬‬ ‫‪ ‬עמוק לה יש ‪ muscularis propria/detrusor muscle‬מפותח וחזק בהרבה‪.‬‬ ‫‪ ‬מבחוץ כיס השתן עטוף סרוזה‪.‬‬ ‫‪Transitional Epithelium‬‬ ‫‪ ‬מכיל תאים אפיקליים גדולים ‪,dome/umbrella cells -‬‬ ‫‪ ‬ביניהם ‪ tight junctions‬אטומים מאוד‪.‬‬ ‫‪ ‬מתחת ל‪ dome cells-‬יש מספר משתנה של ‪ intermediate cells‬שמצויים‬ ‫בשלבי התמיינות‪.‬‬ ‫‪ ‬על הממברנה הבזאלית יש תאים פרוגניטוריים מתחלקים ‪ -‬רק שם אמורים‬ ‫לראות מיטוזות‪ ,‬אחרת זהו תהליך פתולוגי‪.‬‬ ‫‪ ‬אפיתל המעבר נוטה לעבור מטהפלזיה עקב גירויים‬ ‫השכיחה בהם היא ‪ - squamous cell metaplasia‬זה יכול להיות טבעי‬ ‫אצל נשים באזור הטריגון של כיס השתן על רקע הורמונלי‪ .‬יש את זה גם‬ ‫אצל גברים מבוגרים שמקבלים טיפול אסטרוגני‪ .‬יכולה גם להיווצר‬ ‫מטהפלזיה אינטסטינלית‪ .‬זה לא גידול אלא תהליך פיזיולוגי‪.‬‬ ‫‪ - Von Brunn's Nests‬אינווגינציות של תאים שאפשר לראות בתוך הלמינה פרופריה‪,‬‬ ‫זה מאפשר התרחבות של כיס השתן בעת הצורך ואיננו ממצא פתולוגי‪( .‬מסומן בחץ)‪.‬‬ ‫‪Exuberant Hyperplasia of von Brunn‬‬ ‫‪ ‬קרוי גם ‪( Cystititis Cystica‬שם מטעה כי אין דלקת)‪.‬‬ ‫‪ ‬זה לא גידול‪ ,‬אלא מצב בו ‪ Brunn's nests‬הופכים לחללים ציסטיים מצופים ב‪ urothelium-‬שטוח‪.‬‬ ‫‪Cystitis Glandularis‬‬ ‫‪ ‬לעתים אפשר גם לראות שינוי בלוטי בתוך קיני ‪ von brunn‬עם חומר הפרשה ‪ -‬מטהפלזיה אינטסטינלית שלהם‬ ‫לעתים ממש עם תאי גביע ולעתים אלו תאים קולומנריים לא מפרישים‪ ,‬כמו תאי צוואר הרחם‪.‬‬ ‫לעתים המצבים מופיעים יחד‬ ‫‪ ‬אלו ממצאים מיקרוסקופיים שכיחים בשלפוחיות שתן תקינות‪ ,‬אף שהם יכולים להיגרם גם על רקע דלקת ומטהפלזיה‪.‬‬ ‫אנומליות של כיס השתן‬ ‫‪ ‬אנומליות מבניות‪,‬‬ ‫‪ ‬דלקות (‪,)cystitis‬‬ ‫‪ ‬גידולים‪.‬‬ ‫ציסטיטיס יכולה להופיע עם אותם תסמינים כמו ‪ ,pyelonephritis‬ההבדל הוא שאין ‪ casts‬בשתן בעת ‪.cystitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים בכיס השתן‬ ‫רוב הגידולים הם ‪ - exophytic‬בולטים לחלל‪" ,‬כרוביתיים" בצורתם‪.‬‬ ‫יש כאלו מוגבלים יותר ויש כאלו שממש בולטים לחלל‪.‬‬ ‫גידולים מאוד שכיחים ‪ -‬הגידול ה‪ 4‬בשכיחותו בקרב האוכלוסיות המבוגרות‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬מדינות מפותחות ‪ -‬בפרט בערים‪,‬‬ ‫‪ ‬יותר אצל לבני עור ‪ -‬רובם ספוראדיים‪.‬‬ ‫‪ ‬שכיחים יותר אצל גברים פי ‪,3‬‬ ‫‪ 80% ‬מהגידולים מופיעים מעל לגיל ‪.50‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬התמותה ירדה ב‪ 50-‬השנים האחרונות כי הגילוי מוקדם יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬רוב החולים המבוגרים מתים מסיבות אחרות ולא מסרטן בכיס השתן‪ ,‬הם רק סובלים ממנו‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬ ‫‪ ‬עישון סיגריות (‪ 50%-80%‬מהחולים מעשנים או עישנו בעבר) ‪ -‬בד"כ אצל מעשנים כבדים‪ .‬בארץ רואים את הגידול אצל‬ ‫גברים צעירים ערבים כי במגזר זה מתחילים לעשן בגיל צעיר יחסית‪ .‬מטבוליטים של עישון מופרשים דרך השתן ויוצרים‬ ‫גירוי כרוני באפיתל‪ ,‬כמו דלקת‪ ,‬כמו חומרים תעשייתיים‪.‬‬ ‫‪ ‬חשיפה תעשייתית ל‪ 15-40( arylamines-‬שנה לאחר תחילת החשיפה)‪.‬‬ ‫‪ ‬שימוש ממושך ומופרז במשככי כאבים ‪ -‬תערובת של אצטאמינופן ואספירין גורמת לסרטן בכל מע' השתן‪ ,‬אגן הכליה‪,‬‬ ‫‪ analgesic nephropathy‬מעלה את הסיכון לסרטן‪.‬‬ ‫‪ ‬שימוש ב‪ - cyclophosphamide-‬כימותרפיה שמשמשת לטיפול בלויקמיות‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים שגורמים לגירוי כרוני ממושך בכיס השתן ‪ -‬למשל ‪ schistosoma haematobium‬באזורים אנדמיים‪.‬‬ ‫‪ ‬הקרנות לאגן ‪ -‬שנים רבות לאחר הטיפול‪.‬‬ ‫תכונות הגידולים‬ ‫‪ 95% ‬מהגידולים בכיס השתן הם ממקור אפיתליאלי‬ ‫לכן‪ ,‬הם קרויים ‪.urothelial tumors‬‬ ‫יש בהם גידולים שמקורם באפיתל קשקשי או אינטסטינלי ‪ -‬לאחר מטהפלזיה‪.‬‬ ‫‪ – Transitional cell papilloma- benign ‬נדירה יחסית‪.‬‬ ‫‪.Transitional cell carcinoma (TCC) - malignant ‬‬ ‫‪ ‬גידולי כיס השתן לרוב הם מולטיפוקאליים ולא בודדים‪.‬‬ ‫‪ ‬רוב הגידולים בכיס השתן הם פפילאריים ‪ -‬יכולים להיות תערובת של גידול סולידי ופפילארי‪ .‬לעתים נדירות הם סולידיים‬ ‫בלבד‪.‬‬ ‫‪ ‬יכולים להיות גידולים לא‪-‬פולשניים‪ ,‬או פולשניים (תלוי אם הם חדרו כבר את הממברנה הבזאלית)‪.‬‬ ‫‪ ‬כל השילובים בין התכונות שצויינו לעיל ייתכנו‪.‬‬ ‫‪Papillary Transitional Cell Tumors‬‬ ‫סיווג שמשקף את התנהגותם‬ ‫‪‬‬ ‫‪Papilloma‬‬ ‫‪WHO grade 0‬‬ ‫גידול שפיר‬ ‫בחתך היסטולוגי ‪ -‬מאקרוסקופית זה "שיח" קטן עם פפילות עדינות מאוד והציפוי של הפפילות בד"כ דומה לציפוי כיס‬ ‫השתן מסביב‪ .‬אם נסתכל על הגדלה גבוהה‪ ,‬למרות שיש יותר שכבות מהצפוי‪ ,‬ניתן לזהות את ה‪dome cells-‬‬ ‫הממויינים בקצה האפיקלי‪ ,‬אפשר לראות דיפרנציאציה של תאים שהיא ככלל תקינה‪ .‬התאים הבזאליים הופכים ל‪-‬‬ ‫‪ intermediate‬ול‪ dome-‬וזה מה שמגדיר את הגידול כשפיר‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Papillary transitional cell neoplasm of low malignant potential‬‬ ‫‪WHO grade 1‬‬ ‫עלול לחזור ועלול לעבור דהדיפרנציאציה לגידול אגרסיבי‪ ,‬אם כי זה נדיר‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Papillary Transitional Cell Carcinoma‬‬ ‫‪ -low grade/WHO grade 2‬התמיינות גבוהה יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬הפפילות יותר מסועפות‪ ,‬ה"שיח" יותר גדול‪ ,‬יש המון שכבות של תאים ובחתך בהגדלה יותר גדולה‪ ,‬לא‬ ‫תמיד יש התמיינות ל‪ .dome cells-‬יש יותר שכבות בתווך בין התאים הבזאליים לתאים האפיקליים‪,‬‬ ‫התאים ה‪ intermediate-‬יותר דומים לבזאליים‪ ,‬התאים "רצים" אחד אחרי השני‪.‬‬ ‫‪ -High grade/WHO Grade 3‬דרגת התמיינות נמוכה‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים מרובים‪ ,‬צפופים‪ ,‬פליאומורפיים‪ ,‬הקשרים בין התאים אובדים‪.‬‬ ‫קליניקה ואבחנה‬ ‫‪ hematuria ‬ללא כאבים‪,‬‬ ‫‪ ‬בדיקת השתן מסייעת באבחנה משום שהגידולים הללו הם אקסופיטיים ‪ -‬בולטים לתוך כיס השתן שכל הזמן מתכווץ‬ ‫ומתרפה‪ ,‬נושרים מהם תאים ולעתים חלקי פפילות ומוצאים אותם בשתן‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים על סמך בדיקה ציטולוגית של השתן לבד אפשר לקבוע את רמת התמיינות הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬גידולים פפילאריים "דמוי שיח" אקסופיטיים מולטיפוקאליים‪ ,‬יש אותם בכמה מקומות‪ .‬לפעמים הם מתפתחים בו"ז‪ ,‬אבל‬ ‫לרוב הם מתפתחים אחד אחרי השני‪.‬‬ ‫‪ ‬בחתך הם מכסים את רוב הרירית‪ ,‬ורוב הגידולים נשארים מוגבלים ע"י הממברנה הבזאלית ולא חודרים מעבר לה למשך‬ ‫זמן רב‪.‬‬ ‫‪Papillary transitional cell carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Exophytic‬לרוב אינם חודרים מעבר לממברנה הבזאלית‪.‬‬ ‫יכולה להופיע במקומות נוספים‪ :‬במצגת יש תמונה של אגן כליה החסום ע"י גידול מסוג זה‪ .‬במקרה כזה הטיפול הוא כריתה‬ ‫של הכליה‪.‬‬ ‫כלי דם ובהם קבוצות של תאי גידול ‪ <-‬בשלב מתקדם יותר‪ ,‬אפשר לראות גידול פפילרי בעומק דופן כיס השתן‪ ,‬שהגיע גם‬ ‫לשכבות השריר ‪.invasion into muscular wall -‬‬ ‫גידולים מולטיפוקאליים שיכולים להופיע גם בכיס השתן וגם ביתר חלקי מע' איסוף השתן בהם יש אפיתל מעבר (כגון אגן‬ ‫הכליה)‬ ‫לא ברור למה זהו גידול מולטיפוקאלי‪ :‬חושבים שלאפיתל מעבר יש נטייה לעבור התמרה עקב חשיפה לקרצינוגנים‬ ‫(כמו עישון)‪.‬‬ ‫החשיפה גורמת לכך שיש התפתחות בו זמנית של גידולים באזורים שונים של מע' השתן‪.‬‬ ‫התיאוריה השנייה (בעייתית יותר) ‪ -‬חלה דיסמינציה ואימפלנטציה של תאי הגידול‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בפפילומה של ‪transitional epithelium‬‬ ‫הפפילות עדינות‪,‬‬ ‫הציפוי דומה לאפיתל מעבר תקין‪.‬‬ ‫יש דיפרנציאציה ברורה של התאים לתאים בזאליים‪,‬‬ ‫תאי ביניים ותאי כיפה‪.‬‬ ‫‪ ‬בקרצינומה מסוג ‪( low grade‬דרגת התמיינות גבוהה)‪,‬‬ ‫הפפילות יותר מסועפות‪.‬‬ ‫ציפוי האפיתל יותר עבה בהשוואה לפפילומה‪,‬‬ ‫התאים די דומים זה לזה‪,‬‬ ‫על פני השטח עדיין ניתן לזהות תאי ‪ dome‬אבל‬ ‫התאים ה‪ intermediate-‬דומים לתאים הבזאליים‪.‬‬ ‫הגידול בד"כ גדל באיטיות‪ ,‬התאים צמודים זה לזה‪ ,‬יש‬ ‫‪ polarity‬ויש קוהזיביות‪ ,‬יש צמתים בין תאיים‪.‬‬ ‫התכונות הללו מעידות על היות הגידול בדרגת‬ ‫התמיינות גבוהה‪.‬‬ ‫‪ ‬בקרצינומה מסוג ‪( high grade‬דרגת התמיינות נמוכה)‬ ‫גבעולי פפילות שמצופים ע"י הרבה תאי גידול אבל אין שום סדר‪,‬‬ ‫התאים לא צמודים זה לזה ‪ -‬לא "רצים" זה אחרי זה‪,‬‬ ‫פלאומורפיזם גרעיני בולט‪,‬‬ ‫אין פולריות‪,‬‬ ‫יש מוקדים נמקיים והתאים מתפרקים זה מזה‪ ,‬דיסקוהזיביות של התאים (הם לא צמודים זה לזה יותר)‪.‬‬ ‫אלו תכונות שמאפיינות גידול בעל התמיינות נמוכה וממאירות גבוהה‪ .‬אבל‪ ,‬עדיין ניתן לזהות סטרוקטורות פפילריות‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬מתבססת על ‪ 2‬פרוצדורות‬ ‫ציטולוגיה של בדיקת השתן ‪ -‬לרוב מתחילים מבדיקת שתן ובה מוצאים תאים שלא אמורים להיות שם‪ :‬בכמות גדולה‬ ‫מהרגיל ולא רק ‪.)umbrella cells=( dome cells‬‬ ‫ציסטוסקופיה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בבדיקת שתן מ‪low grade carcinoma-‬‬ ‫תאי ‪ dome‬פיקנוטיים ובעיקר תאים שאינם שייכים לפני השטח של האפיתל‪ ,‬הם משכבות עמוקות יותר‪.‬‬ ‫הגידול עובר טראומות ומתפרק עם השינויים בקוטר כיס השתן‪.‬‬ ‫בבדיקת שתן מ‪high grade carcinoma-‬‬ ‫לעתים נראה חלקי פפילות‪ clusters ,‬של תאים שנתלשו‪.‬‬ ‫סוגי גידולים‬ ‫‪ ‬גידולים לא פולשניים = לא חדרו את הממברנה הבזאלית‪ ,‬הפרוגנוזה שלהם ככלל טובה יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬גידולים פולשניים = גם גידולים בדרגת התמיינות גבוהה (‪ )low grade‬יכולים להיות פולשניים‪ ,‬אבל השכיחות למצוא‬ ‫חדירה ובפרט עמוקה היא נמוכה יותר בקרב קבוצת גידולים זו‪ .‬יש במצגת תמונה של "קן" תאי גידול קטן שפיתח תכונות‬ ‫המאפשרות לו לחדור את הממברנה הבזאלית ונמצא כבר במוקוזה‪ .‬זה שלב מוקדם של חדירה‪ ,‬חלק מהתאים נמצאים‬ ‫בחלל של כלי לימפה‪ ,‬כך שחדירה של ממברנה בזאלית גם מאפשרת לגידול לפלוש הלאה לכלי לימפה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה של ‪papillary transitional cell carcinoma‬‬ ‫‪ ‬נטייה לחזור לאחר הטיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהגידול לא פולשני ‪ -‬מנסים להוציא את הגידול ולשמר את האיבר‪ .‬זה עוזר‪ ,‬אבל גם אחרי ה‪ excision-‬הגידול יחזור‪,‬‬ ‫השאלה מתי‪.‬‬ ‫‪ 50% ‬מה‪ low grade TCC-‬יחזרו באיזשהו שלב בחיים‪ ,‬אבל הגידולים הללו מופיעים אצל אנשים מבוגרים כך שייתכן‬ ‫שחלקם ימותו מסיבות אחרות לפני שהגידול יספיק לחזור‪ .‬אם הגידולים חוזרים‪ ,‬לרוב הם נשארים גידולים בעלי דרגת‬ ‫התמיינות גבוהה שאינם חודרניים‪ .‬לכן החולה נמצא במעקב של בדיקות שתן ואם הגידול חוזר‪ ,‬מטפלים בו‪.‬‬ ‫‪ ‬לעומת זאת‪ ,‬גידולים בדרגת התמיינות נמוכה‪ ,‬אפילו כשהם לא פולשניים‪ ,‬יחזרו ברובם (‪ ,)80%-90%‬והם חוזרים‬ ‫לרוב בצורה פולשנית‪ ,‬ותוך זמן קצר יותר‪ .‬ל‪ 65%-‬מהחולים בגידולים הללו יקבלו מחלה חוזרת פרוגרסיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה תלויה במצב בעת האבחנה הראשונית‪ ,‬אם הגידול כבר פולשני הפרוגנוזה יותר גרועה והטיפול יותר אגרסיבי‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים סולידיים (לא פפילריים) של כיס השתן‬ ‫אגרסיביים וחודרניים יותר מגידולים פפילריים‪.‬‬ ‫לעתים מוצאים אותם בו זמנית עם גידולים פפילריים‪ ,‬לפעמים אפשר למצוא כמה סוגים יחד‪.‬‬ ‫‪Carcinoma in situ‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול מוגבל לשכבת האפיתל בלי לחדור את הממברנה הבזאלית‪.‬‬ ‫תמיד בעל דרגת התמיינות נמוכה (‪.)high grade‬‬ ‫הרבה פעמים הוא רב‪-‬מוקדי (לא רק בכיס השתן)‪.‬‬ ‫יכול להופיע לצד סוג אחר של גידול ‪ -‬פפילרי או סולידי‪.‬‬ ‫תסמינים‬ ‫‪ ‬גירוי של כיס השתן‪,‬‬ ‫‪ ‬תסמינים דומים ל‪ : cystitis-‬כאבים במתן שתן‪ ,‬תכיפות ודחיפות‪ ,‬לעתים מעט דם בשתן (כמות הדם תלויה בהתפתחות‬ ‫הגידול ובמצב החולה)‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬דומה לטיפול בגידולים פפילאריים מוגבלים ע"י הממברנה הבזאלית‪ ,‬אבל אפשר גם לתת טיפול כימותרפי מקומי‪.‬‬ ‫‪ ‬שוטפים את חלל כיס השתן עם כימותרפיה‪.‬‬ ‫‪( immunotherapy ‬היום משתמשים בה גם לגידולים פפילריים) ‪ -‬לוקחים ‪ Mycobacteria tuberculosis‬מוחלש‪ ,‬וגורמים‬ ‫לזיהום מוגבל באזור שמשפעל את מע' החיסון‪ .‬עם הזמן‪ ,‬הגידול יכול להפוך פולשני ואז מאפייניו משתנים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬לפעמים הקרצינומה גורמת לדימומים קשים ולתסמינים מאוד קשים של גירוי שמחייבים כריתה של כיס השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬באזור הגידול בחתך היסטולוגי יש שכבת ‪ urothelium‬מאוד דקה (אפילו בעובי של תא אחד) ומתפרקת שעלולה להגיע ל‪-‬‬ ‫‪ ,denudation‬לא נותרת רירית (‪ .)denudation cystitis‬התאים עצמם פליאומורפיים‪ ,‬הגרעינים שונים זה מזה‪ ,‬התאים‬ ‫מתפרקים זה מזה ויש מיטוזות‪.‬‬ ‫‪Solid Urothelial Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ high grade‬בעל דרגת התמיינות נמוכה‪,‬‬ ‫לרוב כבר באבחון הראשוני הגידול כבר פולשני‪.‬‬ ‫הוא יכול להיות חלק מהגידול הפפילרי ‪combined papillary&solid -‬‬ ‫‪ invasive carcinoma‬ואז הגידול מתנהג כמו גידול מוצק ושולח גרורות כבר‬ ‫בשלב מוקדם של המחלה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬במקרים קלים ‪ -‬במיקרוסקופ אור‪ ,‬רואים גידול חלק על פני השטח‪ :‬הוא לא‬ ‫בולט החוצה אלא גדל פנימה‪ .‬הגידול מגיע עד ל‪ .muscularis mucosa-‬יש‬ ‫תסנין דלקתי מונונוקלארי ניכר‪.‬‬ ‫‪ ‬בשלב מתקדם ‪ -‬כל הדופן מוסננת בגידול וקשה לזהות מבנים‪.‬‬ ‫למה קוראים ל‪ high grade solid carcinoma-‬בשם ‪?urothelial‬‬ ‫‪ ‬משום שבד"כ יש שם מוקדים של מטהפלזיה קשקשית או אינטסטינלית‪ ,‬ולכן יש‬ ‫שם ‪.squamous/glandular differentiation‬‬ ‫‪ ‬הגידול הזה מתנהג כמו ‪ transitional cell carcinoma‬אבל אפשר לראות מורפולוגית סוגי אפיתל אחרים שמקורם‬ ‫באורותל שעבר מטהפלזיה‪.‬‬ ‫‪Squamous cell carcinoma of bladder‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נדיר יחסית‪ ,‬מאוד אגרסיבי‪.‬‬ ‫נפוץ יותר באזורים אנדמיים ל‪ schistosomiasis-‬כמו סודאן ומצרים‪.‬‬ ‫הגורם לסרטן זה הוא גירוי כרוני של רירית כיס השתן‪.‬‬ ‫באזורים לא‪-‬אנדמיים ל‪ ,schistosoma-‬יש קשר ישיר בין סרטן זה לבין גירוי כרוני של כיס השתן (אבנים) ו‪urinary -‬‬ ‫‪.tract infection‬‬ ‫גידולים אלו מופיעים בגילאי ‪ 30-40‬באזורים אנדמיים‬ ‫למרות שהגידול יותר חודרני ואגרסיבי ומופיע בגיל יותר צעיר‪ ,‬התפתחותו איטית יותר והפרוגנוזה טובה יותר מאשר ‪SCC‬‬ ‫באזורים לא‪-‬אנדמיים‪.‬‬ ‫‪Schistosoma‬‬ ‫‪trematoda ‬‬ ‫‪ ‬מחזור חייה עובר במאכסן ביניים ‪ -‬חילזון מים‪ ,‬ואז משתחרר שלב לרוואלי שחודר דרך העור‪.‬‬ ‫‪ ‬היא מתפתחת בגוף‪ ,‬לא מזוהה כזר‪ ,‬ומגיעה לפלקסוסים של כלי דם בהם היא מתרב‬ ‫בד"כ ה‪ pelvic venous plexus-‬מסביב לכיס השתן או במעי‪.‬‬ ‫‪ ‬הזכר והנקבה מזדווגים והנקבה מטילה כ‪ 3,000-‬ביצים ביום‪.‬‬ ‫‪ ‬חלקן נפלטות בשתן‪/‬בצואה‪ ,‬אבל חלק מהביצים מתות ונשארות תקועות בדופן הרירית ואז יש גירוי כרוני גרנולומטוטי של‬ ‫כיס השתן‪.‬‬ ‫‪ ‬לכן נוצרת מטהפלזיה קשקשית על רקע הגירוי‪ ,‬וזו קרקע פוריה להתמרה סרטנית‪.‬‬ ‫‪ Schistosoma hebatomium ‬הוא המין ששוכן באזור כיס השתן‪.‬‬ ‫התמונה שנמצא היא של ‪ squamous cell carcinoma‬היא טיפוסית‬ ‫בכל מקום בו היא מופיעה‬ ‫‪ ‬בריאות‪ ,‬בעור‪ ,‬בצוואר הרחם‪...‬‬ ‫‪ ‬יש ‪,keratin pearls‬‬ ‫‪ ‬הגידולים לרוב הם ‪.well differentiated-keratinizing‬‬ ‫‪ ‬לעתים קרובות אפשר לראות ביצים מתות של ‪ schistosoma‬שלעתים‬ ‫עוברות הסתיידויות‪.‬‬ ‫‪ ‬רואים אותן בשפע בסמיכות לאזורי הקרצינומה‪ ,‬ומוקוזה שעברה‬ ‫מטהפלזיה קשקשית‪.‬‬ ‫‪ ‬חלק קטן מהגידולים שמתפתחים עקב גירוי כרוני יכולים להיות‬ ‫‪ transitional cell carcinoma‬ויתנהגו לפי מה שלמדנו לעיל‪.‬‬ ‫מה טיפוסי לגבי ‪squamous cell carcinoma of bladder‬‬ ‫‪ ‬האבחון הראשוני נעשה לרוב כאשר הגידול כבר חודרני‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל דרגת ההתמיינות הגבוהה של הגידול הוא לא מגיב היטב לכימותרפיה‪ ,‬ו‪ 60%-70%-‬מהחולים מתים בשנה‬ ‫הראשונה לאחר הגידול‪,‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה יותר טובה כאמור כשהגידול מופיע באזורים האנדמיים‪.‬‬ ‫‪Adenocarcinoma of urinary bladder‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 2%-5%‬מכלל הגידולים (גידול נדיר)‪.‬‬ ‫ממצא כזה מחייב לשלול שגידול כזה הוא שלוחה של גידול ממע' העיכול למשל‪ ,‬וחשוב לדעת שיש גידולים ראשוניים כאלו‪.‬‬ ‫מצבים ‪ ,predisposing‬גורמים ל‪preexisting intestinal metaplasia13-‬‬ ‫‪ ‬שיירי ‪ urachus‬שלא נסגר כהלכה (לא הפך לליגמנט כרגיל)‬ ‫‪ - diverticulum ‬התבלטויות של הרירית פנימה לדופן לתוך השריר‪.‬‬ ‫חלק מהשריר באופן מולד או נרכש יותר חלש ואז חלק מהמוקוזה נכנס אל בין סיבי השריר שאינם המשכיים (אלו‬ ‫‪ bundles‬של סיבים)‪.‬‬ ‫למשל‪ ,‬חסימה של השופכה (בגלל ‪ )BHP‬גורמת להיפרטרופיה של שריר כיס השתן‪ ,‬ולעתים ההיפרטרופיה איננה‬ ‫אחידה וחלק מהרירית נכנס אל בין סיבי השריר ויכול אפילו לבלוט החוצה‪.‬‬ ‫המוקוזה עוברת מטהפלזיה אינטסטינלית (לעתים אפשרית שם גם מטהפלזיה קשקשית)‪ .‬זה חלק של כיס השתן‬ ‫שאינו מתפקד‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫כיס השתן לא מתפקד ‪ - neurogenic bladder -‬עקב פגיעה עצבית‪ ,‬מצבים מולדים ועוד‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬ל‪ 30%-‬מהחולים יש גידולים מולטיפוקאליים‪.‬‬ ‫‪hematuria ‬‬ ‫‪ - mucinuria ‬באופן רגיל לא אמור להיות ריר בשתן‪ .‬הפרוגנוזה לא טובה ‪ -‬הישרדות ל‪ 5-‬שנים של ‪.15%-20%‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬אי סדירות של הרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה ‪ -‬נראה ‪ ,mucinous carcinoma‬יש אגמים של ריר בין סיבי ה‪ .detrusor muscle-‬הדופן רפה ומוצינואידי‪.‬‬ ‫בתוך אגמי הריר יש תאי גידול‪.‬‬ ‫‪ ‬התמונה יכולה להיות שונה‪ :‬מבנים פפילריים‪-‬גלנדולריים מצופים ע"י אפיתל עמודי שמכיל ריר (לא בהכרח מפריש אותו)‪,‬‬ ‫אפשר לעשות צביעה למוצין‪ .‬הציטולוגיה חשובה לאבחנה ‪ -‬יש תאים עם גרעינים בלתי סדירים היפרכרומטיים עם‬ ‫ווקואולות של ריר בציטופלזמה‪.‬‬ ‫שינויים גנטיים בסרטני כיס השתן‬ ‫‪ ‬ב‪ 30%-60%-‬מהגידולים נמצא הפרעות כרומוזומליות‪.‬‬ ‫‪ ‬לרוב יש מונוזומיה או חסרים של כרומוזום ‪ ,9‬אבל ניתן לראות גם מחיקות של ‪.17p, 13q, 11p, 14p‬‬ ‫‪ ‬שינויים בכרומוזום ‪9‬‬ ‫שכיחים בגידולים שטחיים פפילריים‬ ‫גם ‪ high grade‬וגם ‪low grade‬‬ ‫וגם בקרצינומה ‪ flat cancers - in situ‬לא פולשניים‪.‬‬ ‫באזור הזה יש ‪ TSG‬שנקרא ‪( P16‬מקודד ל‪ )CDK-‬וגם ל‪.P15-‬‬ ‫כנראה שגם ב‪ 9q-‬יש ‪ TSG‬כלשהו‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 17p-‬יש את ‪p53‬‬ ‫מחיקות‪/‬שינויים באזור זה שכיחים ב‪.invasive urotherlial carcinoma-‬‬ ‫מוטציות ב‪ p53-‬שכיחות גם ב‪.carcinoma in situ-‬‬ ‫על סמך זה הוצעו ‪ 2‬מודלים להתפתחות סרטן‬ ‫‪ .1‬שינויים בכרומוזום ‪ - 9‬גורמים לחזרה של גידולים פפילריים לא פולשניים‪ ,‬חלקם עוברים מוטציה גם ב‪ p53-‬ואלו‬ ‫מאפשרים לגידול להפוך לפולשני‪.‬‬ ‫‪ P53 .2‬מוטנטי קשור לאימורטליזציה של תאים ולדהדיפרנציאציה שלהם ‪ -‬התיאוריה היא שקודם כל יש מוטציות ב‪p53-‬‬ ‫שגורמות ל‪ carcinoma in situ-‬ורק אז יש אובדן של כרומוזום ‪ 9‬שמאפשר ‪.tumor progression‬‬ ‫האירוע המכריע בהתפתחות הגידול כנראה מערב פגיעה ב‪.p53-‬‬ ‫‪13‬‬ ‫גידולים שמתפתחים באזורי כיס שתן שאינם מתפקדים כהלכה‪.‬‬ ‫ערמונית‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הערמונית היא איבר תלוי‪-‬הורמונים ששייך למע' האורוגניטלית‪.‬‬ ‫מתפתח כבר בשבוע ‪ 7‬להריון‪ ,‬באזור של אינווגינציות שעוטפות את כיס השתן‪.‬‬ ‫ההתפתחות תלויה באנדרוגנים שמופרשים עד לטרימסטר האחרון של ההריון‪ ,‬ואז רמת הפרשת האנדרוגנים יורדת‪.‬‬ ‫הערמונית נשארת באותו גודל קטן עד להתבגרות המינית‪ ,‬ואז היא גדלה בהשפעת הורמונים למשקלה התקין ‪ 20 -‬גרם‪,‬‬ ‫כמו ערמון (מכאן שמה)‪.‬‬ ‫החל מגיל ‪ 40‬בערך היא מתחילה לעבור תהליכי היפרפלזיה שקשורים להזדקנות הרגילה‪.‬‬ ‫תפקיד הערמונית להפריש נוזל זרע עשיר בפרוטאזות שתפקידן לדלל את ה‪.ejaculum-‬‬ ‫לערמונית התקינה יש ‪ 3‬אזורים היסטולוגיים‬ ‫‪ - Central Zone ‬מסביב לצוואר שלפוחית השתן‬ ‫‪ - Transitional Zone ‬בתווך בין שני האזורים האחרים‪ ,‬עוטף את השופכה‬ ‫הפרוסטטית‪ .‬אזור חשוב להתפתחות תהליכים היפרפלסטיים בערמונית‪.‬‬ ‫‪ - Peripheral zone ‬בשוליים‬ ‫מבנה הערמונית התקינה‬ ‫‪ ‬חלק פיברומוסקולרי אנטריורי נטול מבנים גלנדולריים‪.‬‬ ‫‪ ‬סטרומה פיברומוסקולרית עשירה‪,‬‬ ‫‪ ‬ממברנה בזאלית ‪ -‬מאוד עדינה ורפה ומאפשרת היווצרות אינווגינציות‬ ‫‪ ‬אזורים גלנדולריים עם אינווגינציות מסובכות‪.‬‬ ‫הבלוטות מצופות ב‪ 2-‬סוגי תאים‬ ‫‪ .1‬תאים מפרישים‪,‬‬ ‫‪ .2‬תאים פרוגניטוריים ‪ -‬צמודים לממברנה הבזאלית‪.‬‬ ‫פתולוגיות של הערמונית‬ ‫דלקת – ‪prostatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫לרוב קשור לתהליכים דלקתיים באזורים השכנים (שופכה‪ ,‬כיס שתן)‪.‬‬ ‫סוגי דלקת‬ ‫‪ - Acute prostatitis .1‬מתלווה לרוב לתהליכים חריפים דלקתיים כמו ‪.cystitits‬‬ ‫‪ - Chronic prostatitis .2‬תהליך מורכב‪ ,‬קשה לטיפול‪ ,‬לרוב קשור לזיהום כרוני כמו אבנים וחסימות‪ ,‬הרבה פעמים זהו‬ ‫תהליך אסימפטומטי שמלווה תהליכים היפרפלסטיים‪ .‬האנטיביוטיקה לא חודרת היטב לפרוסטטה ולכן הרבה פעמים‬ ‫‪ prostatitis‬חריפה הופכת לכרונית‪.‬‬ ‫‪ - Abacterial prostatitis .3‬קליניקה של דלקת חריפה ללא מציאת פתוגנים‪ ,‬שכיח יותר בגברים צעירים‪ ,‬הטיפול הוא‬ ‫סימפטומטי‪.‬‬ ‫‪ - Nonspecific granulomatous prostatitis .4‬תגובה גרנולומטוטית לנוזל בלוטת הערמונית שיכול להתפרק‪ ,‬להגיע‬ ‫לסטרומה‪ .‬הביטוי הקליני הינו הגדלה של הערמונית וקשיון שלה‪ ,‬ממצא שמחשיד לגידול‪ .‬האבחנה נעשית עפ"י ביופסיה‬ ‫והטיפול הוא סימפטומטי‪ .‬יש גם ‪ specific granulomatous prostatitis‬שנגרמת עקב זיהומים בפתוגנים שיוצרים תגובה‬ ‫חיסונית גרנולומטוטית דוגמת פטריות בחולים מדוכאים חיסונית‪ ,‬או עקב טיפול בסרטן בכיס השתן ע"י זנים מוחלשים של‬ ‫מיקובקטריה‪ ,‬שהוזכר לעיל‪.‬‬ ‫‪Benign Hyperplasia of Prostate‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הזדקנות של הערמונית‪.‬‬ ‫מצב פיזיולוגי שמופיע בגיל ‪ 40‬ומתקדם עם הגיל‪.‬‬ ‫‪ Hyperplasia‬היא ‪ benign‬בהגדרה אבל זה השם שהשתרש‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬ההיפרפלזיה מתפתחת ב‪ <- transitional zone-‬הביטוי לכך הינו הופעה של קשתיות היפרפלסטיות באזורי ה‪,TZ-‬‬ ‫אזורים מרכזיים של הערמונית‪,‬‬ ‫‪ ‬יש דחיסה של רקמת הערמונית הפריפרית הצידה ולעתים יש גם היצרות של ה‪.urethra-‬‬ ‫‪ ‬הקשתיות יכולות להיות בנויות מסטרומה פיברומוסקולריות‪ ,‬מבלוטות‪ ,‬היחס בין הרכיבים שונה מאזור לאזור‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך מאוד שכיח ‪ 20% -‬בגיל ‪ 40‬עד ללמעלה מ‪ 90%-‬בגיל ‪.70‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬התהליך שונה מאזור לאזור‪:‬‬ ‫יש אזורים מלאי בלוטות‬ ‫אזורים שמכילים בעיקר סטרומה‪.‬‬ ‫‪ ‬הבלוטות יכולות להיות‬ ‫היפרפלסטיות ‪ -‬מסועפות מאוד‪,‬‬ ‫או מורחבות בצורה ציסטית‪ ,‬ולעתים מצופות ע"י תאים אטרופיים‪.‬‬ ‫הבלוטות יכולות גם להיות קטנות ומצופות תאים אטרופיים‪.‬‬ ‫‪ - Copora Amylacea ‬תוכן תוך‪-‬בלוטי שלא התפרק ועבר התארגנות קונצנטרית (קצת דומה ל‪.)psammoma bodies-‬‬ ‫‪ ‬מוקדים של דלקת כרונית בערמונית היפרפלסטית‪ ,‬אין לזה משמעות‪ ,‬זה לא ביטוי ל‪ Prostatitis-‬שהינה אבחנה קלינית‬ ‫ולא היסטולוגית‪.‬‬ ‫‪ ‬בערמונית רק מציינים שיש תסנין דלקתי כרוני אבל לא קובעים שיש דלקת! זאת‪ ,‬להבדיל מנוכחות תסנין דלקתי באיברים‬ ‫אחרים שם הוא יכול להיות אבחנתי‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית‬ ‫‪ surgical capsule ‬של הערמונית‪ :‬אין לערמונית קפסולה אנטומית‪ ,‬זה פשוט האזור הפריפרלי של הערמונית שנדחס‬ ‫הצידה ועבר אטרופיה‪ .‬זה המקום בו מתפתחות רוב הקרצינומות‪.‬‬ ‫פתוגנזה של ‪BHP‬‬ ‫‪ ‬הערמונית מתפתחת בגילאי ההתבגרות והפוריות בהשפעת אנדרוגנים‪,‬‬ ‫‪ ‬ההיפרפלזיה מופיעה כאשר מתחילה לחול ירידה ברמת האנדרוגנים‪.‬‬ ‫‪ ‬א ין התפתחות של תהליכים היפרפלסטיים אם הגבר עבר סירוס ואין לו‬ ‫אשכים‪.‬‬ ‫‪ ‬כלומר‪ ,‬צריך אנדרוגנים ליצירת ‪.BHP‬‬ ‫דיהידרוטסטוסטרון (‪)DHT‬‬ ‫‪ ‬המטבוליט הפעיל‪ ,‬והוא נוצר בזירוז אנזים הקרוי ‪type 2 5-alpha‬‬ ‫‪.reductase‬‬ ‫‪ ‬פועל ברמת הפרוסטטה‪ ,‬והתוצר נקשר לרצפטורים לאנדרוגן על תאי‬ ‫הסטרומה‪.‬‬ ‫‪ ‬אחראי על ייצור פקטורי גדילה‪ ,‬בעיקר ‪.FGF‬‬ ‫‪ ‬תאי הסטרומה המאוקטבים משפיעים פאראקרינית על רצפטורי אנדרוגן על‬ ‫תאים אפיתליאליים‪.‬‬ ‫‪ ‬ההשערה הינה שיש ירידה באפופטוזיס בתאים האפיתליאליים‪ .‬יש ריבוי של תאים סטרומליים‪ ,‬והתאים האפיתליאליים‬ ‫מתים פחות במקביל‪.‬‬ ‫למה השפעת האסטרוגן יותר בולטת דווקא אצל גברים שחלה אצלם ירידה בכמות הטסטוסטרון על רקע ההזדקנות?‬ ‫אחד מההסברים הוא שכשיש ירידה בטסטוסטרון חלה עלייה יחסית באסטרוגנים (שקיימים כל הזמן גם אצל גברים)‪,‬‬ ‫והאסטרוגנים גורמים לסנסיטיזציה של הרצפטורים לטסטוסטרון‪.‬‬ ‫הרקע ל‪BHP-‬‬ ‫‪ ‬גיל מבוגר‪,‬‬ ‫‪ ‬טסטוסטרון ומטבוליטים שלו‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך מתחיל מוקדם בחיים‪.‬‬ ‫שלבי התפתחות ‪BHP‬‬ ‫‪ ‬השלב המוקדם הוא מיקרוסקופי‪ ,‬ההיפרפלזיה ניכרת רק בבדיקת מיקרוסקופ‪.‬‬ ‫‪ ‬השלב הבא הוא מאקרוסקופי‪ ,‬הערמונית מוגדלת‪.‬‬ ‫לא תמיד יש ביטוי קליני להגדלה‪.‬‬ ‫למשל‪ ,‬הפרוסטטה יכולה להגיע אפילו ל‪ 100-200-‬גרם (פי ‪ 10‬אפילו)‪.‬‬ ‫אפשר להעריך את גודל הערמונית בבדיקה רקטלית‪.‬‬ ‫‪ ‬השלב הבא הוא ‪ :clinically important hyperplasia‬חסימה בדרכי השתן‪ ,‬קושי במתן שתן‪.‬‬ ‫קליניקה וטיפול‬ ‫‪ ‬רק ‪ 50%‬מהגברים עם היפרפלזיה מאקרוסקופית גם יחוו תסמינים קליניים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש טיפולים פרמקולוגיים למצב אבל הטיפול הכי יעיל הוא ניתוחי ‪ -‬כורתים את האזורים הפנימיים המוגדלים בלבד‪ ,‬במידת‬ ‫האפשר‪ ,‬עושים גרידה שלהם‪.‬‬ ‫המשך‬ ‫‪ ‬זהו תהליך פיזיולוגי של הזדקנות‪ ,‬שמתחיל אחרי גיל ‪.40‬‬ ‫‪ ‬בחלק מהגברים‪ BHP ,‬יכול לגרום לבעיות שדורשות טיפול כדי למנוע סיבוכים‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך מתפתח בנוכחות אנדרוגנים (טסטוסטרון ו‪.)DHT-‬‬ ‫‪ ‬אם אין אנדרוגנים‪ ,‬התהליך לא מתפתח‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימנים ההיסטולוגיים הראשונים מופיעים בשלב מוקדם יחסית‪ ,‬וכל הגברים כמעט יראו שינויים היפרפלסטיים בשלב כזה‬ ‫או אחר בחייהם‪.‬‬ ‫‪ ‬השלב הראשון הוא שינויים מיקרוסקופיים‪ ,‬אחרי כן הערמונית גדלה ‪ -‬שינויים מאקרוסקופיים‪ ,‬לעתים אפילו פי ‪10‬‬ ‫ממשקלה (‪ 200‬גרם במקום ‪ 10‬גרם)‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר להעריך את מצב הערמונית בבדיקה רקטלית‪ .‬לא כל הגדלה של הערמונית תגרום לבעיות קליניות!‬ ‫‪ ‬רק ל‪ 50%-‬מהגברים עם ערמונית מוגדלת מאקרוסקופית יסבלו מבעיות שדורשות טיפול רפואי‪ ,‬תרופתי או ניתוחי‪.‬‬ ‫הבעיות שיכולות להיגרם הינן חסימה של ה‪ prostatic urethra-‬עקב הגדלה של האזורים הסמוכים לה‪ ,‬ולחץ עליה‪.‬‬ ‫הסימנים הקליניים הינם קושי במתן שתן עקב דחיסת השופכה‪ ,‬צריך לקום כמה פעמים בלילה לתת שתן‪ .‬התהליך מתפתח‬ ‫לאט‪ .‬בהמשך‪ ,‬יש ‪ ,retention of urine‬שתן נשאר בכיס‪ ,‬הכיס לא מצליח להתרוקן עד הסוף‪.‬‬ ‫חשוב להדגיש ש‪ BPH-‬הינו תהליך פיזיולוגי ואיננו מצב ‪ !premalignant‬זה איננו מצב טרום‪-‬סרטני‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית‬ ‫ב‪ BHP-‬ניתן לראות היצרות של השופכה ושל אזור צוואר שלפוחית השתן‪ .‬כתוצאה יש שינויים גם בכיס השתן‪ :‬הוא עובר‬ ‫היפרטרופיה בגלל ששריר כיס השתן צריך להתאמץ יותר כדי לרוקן את תוכן הכיס‪ .‬יש טרבקולציות שריריות שאפשר לראות‬ ‫בדופן ‪ -‬השריר ההיפרטרופי יוצר בליטות על פני הדופן‪ .‬אפשר גם לראות שתן שנותר בכיס עקב הקושי לרוקנו‪.‬‬ ‫תמונה נוספת ‪ -‬אפשר לראות קשתיות בולטות‪ ,‬היפרפלזיה של אזור בערמונית שגורם ל‪,median lobe hypertrophy-‬‬ ‫ההיפרפלזיה כל כך משמעותית שיש חסימה של זרימת השתן‪ .‬בכיס השתן יש היפרטרופיה‪ ,‬טרבקולציות ואבן ‪ -‬השתן נשאר‬ ‫בכיס הרבה זמן בגלל החסימה‪ ,‬ועל רקע מצבים מטבוליים למיניהם יכולות להתפתח אבנים‪.‬‬ ‫סיבוכים של ‪BHP‬‬ ‫‪ ‬דלקות כרוניות בכיס השתן בגלל שנשאר שם שתן המהווה‬ ‫קרקע מזון לחיידקים‪ .‬עקב כך שכיס השתן עובר שינויים בגלל‬ ‫הקושי בזרימת השתן‪ ,‬יש שינויים גם בכניסות של השופכנים‬ ‫והפרעה בתפקוד של המסתם ואז נוצר ‪vesicoureteral‬‬ ‫‪ ,reflux‬ועלולה להיווצר אפילו הידרונפרוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬הפסקה חריפה במתן השתן ‪ -‬זה מצב חירום‪ .‬בד"כ ‪BHP‬‬ ‫הוא תהליך איטי אז צריך שיהיה עוד גורם שיביא למצב הזה‪.‬‬ ‫אחד הגורמים הוא אזורי אוטם ‪ -‬יש גדילה לא אחידה וחוסר‬ ‫באספקת דם‪ .‬יש אוטם איסכמי שנוצר כתוצאה‪ .‬בצקת נוצרת‬ ‫מסביב לאזורי האוטם וזה מגדיל עוד יותר את הערמונית‬ ‫ומוביל לחסימה‪ .‬ליד אזורי האוטם‪ ,‬יש אזורים בצקתיים ושינוי‬ ‫בתאי האפיתל שמצפים את הבלוטות ‪squamous -‬‬ ‫‪ .metaplasia‬לעתים‪ ,‬אפילו אחרי האוטם אפשר לראות את‬ ‫השינויים הללו בבלוטות שמצויות בקרבת האזור הנקרוטי‪ .‬זה‬ ‫חשוב כדי למנוע אבחנה שגויה של קרצינומה‪.‬‬ ‫‪Carcinoma of Prostate‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול השני הכי שכיח בקרב גברים (אחרי סרטן ריאות)‪.‬‬ ‫למזלנו‪ ,‬עקב הגילוי המוקדם של הסרטן והטיפול בו‪ ,‬התמותה ממנו ירדה משמעותית ב‪ 20-‬השנים האחרונות‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬מחלה שמופיעה לרוב מעל גיל ‪.50‬‬ ‫‪ ‬יש קבוצה קטנה של ‪ familial cancer‬בה המחלה מופיעה יותר מוקדם אבל זה נדיר‪.‬‬ ‫‪ ‬עם הגיל‪ ,‬שכיחות הסרטן הזה עולה‪.‬‬ ‫‪ ‬אין קשר בין היפרפלזיה של הערמונית לבין קרצינומה אבל השכיחות של ‪ 2‬המצבים עולה עם הגיל‪.‬‬ ‫יש ‪ 2‬צורות של סרטן הערמונית‬ ‫‪Latent ‬‬ ‫גידול לטנטי נמצא בבדיקה של רקמת הערמונית שהוצאה מסיבה אחרת‪ ,‬למשל בעיות היפרפלזיה או ב‪post -‬‬ ‫‪.mortem‬‬ ‫הגידול הלטנטי הינו מוקדי סרטן מיקרוסקופיים שמתגלים במקרה בביופסיית הערמונית‪ ,‬ללא עלייה חדה ב‪PSA-‬‬ ‫(סמן בדם שמעיד על גידולים)‪ .‬העלייה מתונה‪.‬‬ ‫הגידול הלטנטי מאוד שכיח‪ ,‬הרבה יותר מהסוג שמסתמן קלינית‪.‬‬ ‫‪ ‬עורכים אחריהם מעקב‪ ,‬ע"י ביופסיות פעם בשנה לרוב‪.‬‬ ‫‪.clinically important ‬‬ ‫סרטן שגורם לסימפטומים‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ ‬מאוד שכיחה בכל המדינות‪ ,‬אבל יש שוני בשכיחות בגזעים שונים‪.‬‬ ‫הגידול מאוד לא שכיח בקרב אסייאתים (‪ 3-4‬ל‪ ,)10,000-‬אבל זה משתנה אם הם עוברים לגור במערב כבר בדור‬ ‫הראשון‪.‬‬ ‫כנראה שזה קשור לסביבה‪.‬‬ ‫המחלה שכיחה מאוד בארה"ב במיוחד בגברים לבנים ‪ 50-60 -‬ל‪ ,10,000-‬שכיחות גבוהה פי ‪ 10‬מבקרב‬ ‫אסיאתיים‪ .‬ובקרב הגברים האפרו‪-‬אמריקאים המחלה אפילו יותר שכיחה ולרוב אגרסיבית יותר וגורמת למוות‪.‬‬ ‫‪ ‬אין שוני בשכיחות הגידולים הלטנטיים‪ ,‬רק בשכיחות הגידולים ה‪clinically important-‬‬ ‫כלומר‪ ,‬ביופסיות אצל גברים אסיאתיים יראו גם כן מוקדים מיקרוסקופיים של גידול לטנטי והמשמעות היא שלא‬ ‫בהכרח תהיה התפתחות של המוקדים הללו למחלה משמעותית‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬ ‫‪ ‬גיל‪,‬‬ ‫‪ ‬גזע‪,‬‬ ‫‪ ‬רמות הורמונים ‪ -‬גברים שעברו כריתת אשכים או אין להם הורמונים זכריים מסיבה כלשהי לא יפתחו קרצינומה‪ ,‬וגם לא‬ ‫יפתחו ‪ BHP‬כזכור (אין קשר ישיר בין המצבים הללו)‪.‬‬ ‫‪ ‬רקע משפחתי למחלה ‪ -‬אנשים שבמשפחתם יש חולים בקרצינומה של הפרוסטטה מצויים בסיכון גבוה יותר‪ .‬אם מדובר‬ ‫בקרובי משפחה מדרגה ראשונה‪ ,‬הסיכון לחלות עולה פי ‪ .2‬לכן למי שיש במשפחה את המחלה הזו כדאי להתחיל מעקב‬ ‫סדיר בגיל יחסית מוקדם‪ .‬כנראה שיש גורמי סיכון סביבתיים אבל לא יודעים מהם‪.‬‬ ‫‪ ‬לא הצליחו להוכיח חד משמעית קשר להשמנה‪ ,‬עישון‪.‬‬ ‫ציטוגנטיקה‬ ‫‪ ‬השפעה של פולימורפיזם גנטי על שכיחות המחלה‪,‬‬ ‫‪ ‬אחד מהגנים המשפיעים הוא אורך הגן המקודד ל‪ Androgen Receptor-‬שנמצא על כרומוזום ‪.X‬‬ ‫‪ ‬אם יש מקטעים קצרים של חזרות על השלשה ‪ ,CAG‬יש רגישות מוגברת לאנדרוגנים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש קשר הפוך בין אורך האזור לבין הנטייה לפתח את המחלה! ככל שהגן קצר יותר יש נטייה מוגברת לפתח את המחלה ‪-‬‬ ‫הגן הכי קצר אצל אפרואמריקאים והכי ארוך אצל אסיאתים‪.‬‬ ‫‪ Germline mutations ‬בגן ל‪ BRCA2-‬מגבירות פי ‪ 20‬את הסיכון לחלות בקרצינומה של הערמונית‪.‬‬ ‫המוטציות כנראה גורמות לכך שהגידול לא יהיה ‪ androgen sensitive‬וזה משפיע על הגידול שלו‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מוקדים (‪ )loci‬בכרומוזום ‪ 8q24‬שקשורים לסיכון לחלות‪,‬‬ ‫‪ ‬יש גם ‪ prostate cancer susceptibility gene‬בכרומוזום ‪ 1q24-25‬שנמצא כאחראי לתסמונות הסרטן המשפחתיות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם קשר לאובדן ‪ TSGs‬בכרומוזומים ‪.16 ,13 ,10 ,8‬‬ ‫‪ ‬יש קשר גם למוטציות סומטיות ושינויים אפיגנטיים שנרכשים במהלך החיים‪ .‬למשל‪ ,‬פולשנות קשורה ל‪ upregulation-‬של‬ ‫גנים ממשפחת ‪ .ETC‬לתאי סרטן עם המוטציה יש מורפולוגיה והתנהגות ספציפית‪ .‬אפשר לבדוק את התוצר שלהם‬ ‫בבדיקת ‪ PCR‬בשתן ואולי זה יהיה מרקר‪.‬‬ ‫‪ ‬שינוי אפיגנטי שקשור הוא היפרמתילציה (אובדן ביטוי) של הגן לגלוטטיון‪ S-‬טרנספרז שקשור להגנה מפני השפעות‬ ‫קרצינוגניות‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬קרצינומה של הפרוסטטה מתפתחת בעיקר מה‪ ,peripheral zone-‬האזור האחורי של‬ ‫הערמונית (בניגוד ל‪ BHP-‬שחלה ב‪ .)transitional zone-‬אלו גידולים פולשניים ולא מוגבלים‪.‬‬ ‫‪ ‬אי אפשר לגלות את הגידולים הללו בקרני רנטגן כי הם יכולים להסתנן לפרנכימה התקינה‬ ‫וממילא בגיל הזה הפרוסטטה היא במבנה קשרי ולא אחיד‪ .‬הגידול יכול להיות בדרגת מוצקות‬ ‫דומה לערמונית ההיפרפלסטית וזה מקשה על הזיהוי‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול בד"כ צומח אחורה ולצדדים‪ ,‬ולא פנימה‪ .‬כלומר‪ ,‬חסימה של השופכה איננה סימן שכיח ולא טיפוסית לקרצינומה‬ ‫של הערמונית‪ .‬לכן בעבר לפני שהיו בדיקות ל‪ PSA-‬החולים היו מגיעים עם סימנים כבר של מחלה סיסטמית עם גרורות ‪-‬‬ ‫אנמיה‪ ,‬חולשה כיו"ב והאבחנה היתה מאוחרת מדי‪.‬‬ ‫בדיקות לאבחנה‬ ‫‪ ‬בדיקה רקטלית ‪ -‬חשובה מאוד! משמשת להערכת גודל ומוצקות הערמונית‪ .‬על בסיסה מפנים לביופסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקת רקמה ‪ -‬הבדיקה היחידה שיכולה לתת אבחנה‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקה מסייעת נוספת היא ‪ prostate specific antigen - serum PSA test‬בסרום‪ .‬זו בדיקה לרמות של פרוטאזות‬ ‫שמדללות את נוזל הזרע‪ .‬באופן נורמלי רמות ה‪ PSA-‬בסרום נמוכות מאוד‪ BHP .‬מעלה את הרמה‪ ,‬וקרצינומה מעלה את‬ ‫הרמה עוד יותר‪ .‬יש רמות ‪ cutoff‬שמתאימות לגיל החולה ולמצבו מעליהן מתחילים לחשוד בסרטן ושולחים להמשך בירור‪.‬‬ ‫גם דלקת חריפה בערמונית יכולה להעלות את רמות ה‪.PSA-‬‬ ‫‪PSA‬‬ ‫‪ ‬משמש ל‪screening-‬‬ ‫‪ ‬משמש למעקב שוטף אחרי אנשים עם היסטוריה משפחתית ואז אפשר לדעת איך רמות ה‪ PSA-‬משתנות‪.‬‬ ‫‪ ‬משמש אחרי טיפול ‪ -‬חולה סרטן ידוע עבר ניתוח‪ ,‬ה‪ PSA-‬שלו צריך להיות אפסי‪ .‬אם הרמה לא אפסית סימן שלא הוצאנו‬ ‫הכול‪.‬‬ ‫‪ ‬רמות ‪ PSA‬תקינות אינן שוללות סרטן ערמונית משום שה‪ cutoff-‬אינו אבסולוטי‪ ,‬ושנית כי יש סוגי סרטן ברמות‬ ‫דיפרנציאציה מאוד נמוכות שלא מפרישים כבר ‪.PSA‬‬ ‫תמונה מאקרוסקופית של סרטן הערמונית‬ ‫‪ ‬אין קופסית אמיתית‪ ,‬אי אפשר להבחין במוקד גידולי‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם הגדלה של הערמונית‪ ,‬חסימה של השופכה‪.‬‬ ‫‪ ‬אין לקרצינומה מראה טיפוסי מאקרוסקרופי‪ ,‬הערמונית כולה בנויה מקשריות שונות‪ ,‬ההיפרפלזיה יכולה להיות של‬ ‫הסטרומה או של הבלוטות‪ ,‬ייתכנו איזורים נמקיים‪.‬‬ ‫‪ ‬אי אפשר לדעת בווד אות איפה הקרצינומה‪ ,‬אבל כדאי להתמקד באזורים בחלק האחורי של הערמונית‪ .‬בלי בדיקה‬ ‫מיקרוסקופית אי אפשר לאבחן סרטן‪.‬‬ ‫חתך רוחבי של ערמונית היפרפלסטית‬ ‫‪ ‬היא מורכבת מתערובת של רקמה בלוטית (חלקן קטנות וחלקן גדולות)‪ ,‬ואזורים של רקמה פיברומוסקולרית היפרפלסטית‪.‬‬ ‫‪ ‬יש אזור אחורי שנראה צפוף יותר ושם כנראה יש קרצינומה‪.‬‬ ‫‪ ‬ביום‪-‬יום‪ ,‬לא עושים חתך אלא ‪.needle biopsy‬‬ ‫‪ ‬לרוב נכנסים דרך הרקטום ולוקחים כמה דגימות (‪ )6-12‬כי לא יודעים איפה הסרטן‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שנכנסים מאחורה לוקחים דגימות מהאזורים האחוריים‪.‬‬ ‫‪ ‬אז אם הגידול מתפתח באזורים המרכזיים יותר (נדיר אבל קורה)‪ ,‬לא נראה אותו כי המחט לא תגיע אליו!‬ ‫‪ ‬יש אזור שמכיל תאי גידול בדרגת התמיינות נמוכה שלא בונים שום בלוטות‪.‬‬ ‫‪ ‬קרצינומה של הפרוסטטה היא מסוג ‪ adenocarcinoma‬בדרגת התמיינות גבוהה יותר‪ ,‬היא תיצור מבנים בלוטיים‪.‬‬ ‫השוואה בין אדנוקרצינומה לבלוטות היפרפלסטיות‪ :‬יש דמיון צורני‪ ,‬השוני הוא בכמה תכונות‪:‬‬ ‫‪ .1‬צורת הגרעינים ‪ -‬גרעיני התאים הממאירים גדולים בהרבה בהשוואה לתאי הבלוטות הרגילות‪ .‬אלו גרעינים גדולים‪,‬‬ ‫ווזיקולריים עם גרעינון בולט‪.‬‬ ‫‪ .2‬ציטופלזמה ‪ -‬הציטופלזמה בתאים התקינים בד"כ בהירה‪ .‬הציטופזלמה של תאי הסרטן יותר מוצקה‪ ,‬בכמה צבעים‪.‬‬ ‫‪ .3‬בבלוטות התקינות יש תאים בזאליים והתמיינות‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בבלוטות הגידוליות לא מוצאים יותר תאים בזאליים‪.‬‬ ‫‪ .4‬לרוב הבלוטות הסרטניות קטנות יותר מאלו ההיפרפלסטיות‪.‬‬ ‫תמונה של אדנוקרצינומה בדרגת התמיינות נמוכה ‪ -‬קשה כבר לראות מבנים בלוטיים דיסקרטיים‪ .‬רואים הרבה תמונה כזו של‬ ‫‪ sheets of malignant cells‬בקרצינומה של הערמונית‪.‬‬ ‫)‪Carcinoma vs. high grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בפרוסטטה לא מזהים מצב שנקרא "‪ "carcinoma in situ‬אף שמדובר במצב מקביל‪.‬‬ ‫למצב הזה בערמונית קוראים ‪.PIN‬‬ ‫מזהים תאים ממאירים מבחינת התכונות הציטוגנטיות והאימונוהיסטוכימיות‪ ,‬יש להם אותן תכונות כמו תאי הקרצינומה‪,‬‬ ‫אבל הם בונים בלוטות תקינות יחסית עם תאים בזאליים‪.‬‬ ‫לא קוראים להם ‪ carcinoma in situ‬כי בד"כ מזהים אותם לצד גידולי קרצינומה ממש‪ ,‬כלומר הבלוטות השכנות כבר יהיו‬ ‫של קרצינומה‪.‬‬ ‫סיבה שניה היא שהרבה פעמים ‪ PIN‬מתפתח ומתקדם לקרצינומה‪ ,‬מפתח את היכולת לחדור את הממברנה הבזאלית של‬ ‫הבלוטה‪.‬‬ ‫אבל הרבה מהחולים לא מפתחים קרצינומה והרבה מה‪ PIN-‬נעלמים מאליהם‪.‬‬ ‫לא ידוע מה גורם ל‪ PIN-‬להתפתח לקרצינומה ולכן כל חולה כזה חייב להישאר במעקב ולעבור לפחות ‪ 3-4‬ביופסיות‪.‬‬ ‫אם ה‪ PIN-‬נעלם‪ ,‬ממשיכים במעקב ‪ PSA‬בלבד‪ .‬לא מטפלים ב‪ ,PIN-‬רק עורכים מעקב‪ .‬יש צביעות אימונוהיסטוכימיות‬ ‫שמדגימות קיום תאים בזאליים‪.‬‬ ‫‪ Grading‬של קרצינומה של הערמונית‬ ‫‪ ‬נעשה ע"ס המבנה הארכיטקטוני של הגידול ללא קשר למראה‬ ‫התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬הסיווג מבוסס על יכולת התאים לעשות דיפרנציאציה בלוטית ויש‬ ‫לסיווג הזה קשר חזק לפרוגנוזה‪ .‬הסיווג נקרא ע"ש ‪.Gleason‬‬ ‫‪ ‬השאלה היא עד כמה הגידול דומה לערמונית תקינה‪.‬‬ ‫‪ 5‬רמות‬ ‫‪)1‬‬ ‫‪)2‬‬ ‫‪)3‬‬ ‫‪)4‬‬ ‫‪ - Class 1‬כל הבלוטות דומות וצמודות זו לזו‪ ,‬הגידול בד"כ‬ ‫מוגבל ולא חודר בין בלוטות נורמליות‪.‬‬ ‫‪ - Class 2‬יש בלוטות דיסקרטיות בגודל שונה‪ ,‬ובד"כ הבלוטות‬ ‫צמודות זו לזו ולא חודרות בין בלוטות נורמליות‪.‬‬ ‫‪ - Class 3‬כל בלוטה יכולה להיות בגודל שונה ובצורה שונה‪,‬‬ ‫הגידול כבר מקבל תכונות של פולשנות ורואים בלוטות סרטניות‬ ‫בין בלוטות היפרפלסטיות תקינות‪ .‬זה שלב שכיח לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ - - Class 4+5‬חוסר חלקי או מוחלט של יכולת לבנת בלוטות‪.‬‬ ‫יש בלוטות בלתי סדירות‪ ,‬עד חוסר בלוטות מוחלט ‪ -‬משטחי‬ ‫תאים לא ממויינים‪ .‬רוב הגידולים אינם הומוגניים ויראו יותר מ‪-‬‬ ‫‪ class‬יחיד‪ ,‬ואז צריך להחליט מה הדיפרנציאציה הראשונית‬ ‫ולפיה לעשות את הסיווג‪.‬‬ ‫יש במצגת תמונה של משטח יחיד בו יש מצד אחד בלוטות מסודרות ויפות (דרגה ‪ )2‬ובצד השני משטחי תאים שמנסים‬ ‫להתארגן לבלוטות ללא הצלחה רבה ‪ .grade 4 -‬יש יותר מסוג ‪ ,4‬ולכן סה"כ‪ ,‬מדובר ב‪ .grade 4+2 = 6-‬אם הגידול היה יותר‬ ‫מסוג ‪ ,2‬היו קוראים לו ‪.2+4‬‬ ‫‪ - Class 6‬גידול שהוא ‪ gleason grade 6‬הוא ‪,intermediate grade‬‬ ‫‪ Class 7‬ומעלה ‪ high grade -‬בדרגת התמיינות נמוכה‪ gleason grade 5 ,‬הוא ‪ low grade‬ברמת התמיינות גבוהה‪.‬‬ ‫מעל ל‪ gleason grade 5-‬כבר יש סיכון גדול יותר שהגידול יתקדם‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬הטיפול הטוב ביותר לגידולים שהם מוגבלים עדיין לערמונית הוא ניתוח‪ ,‬בפרט אם יש ‪ PSA‬גבוה‪ ,‬והגידול הוא ב‪gleason -‬‬ ‫‪ grade‬גבוה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם לחולה יש גידול בדרגת התמיינות גבוה יחסית ורמות ה‪ PSA-‬לא נורא גבוהות‪ ,‬יתנו לו אופציות אחרות פרט לניתוח‪.‬‬ ‫‪ ‬יש חשיבות רבה לפרוגנוזה ולהמשך הטיפול‪ Gleason grade 7-10 .‬מחייב טיפול כי הגידול יתקדם‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ grade-‬נמוך יותר (תלוי בגיל החולה ובמצבו הכללי) אפשר לתת טיפול יותר מתון‪ ,‬בד"כ טיפול מעכב הורמונים זכריים‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬רוב החולים כיום מתגלים בשלב מוקדם כשהגידול מוגבל לערמונית‪( A ,‬יש מעט מאוד גידול שמתגלה מקרית)‪ ,‬או ‪( B‬יש‬ ‫גידול שהוא כבר בצורת קשרית או כמה קשריות בערמונית‪ ,‬יש כבר כמות משמעותית יותר של גידול)‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהחולה צעיר‪ ,‬יציעו לו ניתוח רדיקלי ‪ -‬כריתה מלאה של הערמונית (להבדיל מהניתוח שעושים במצבים של ‪ BHP‬שבהם‬ ‫מוציאים את החלקים המוגדלים)‪.‬‬ ‫‪ ‬בעבר החולים הללו היו יוצאים עם פגיעות עצביות (בעצבים של הפין) ופגיעות ב‪ .seminal vesicals-‬היום עושים ניתוחים‬ ‫שמשמרים את העצבים הללו‪.‬‬ ‫שלבים ‪ C‬ו‪ D-‬הם כשהגידול כבר חודר מעבר ל‪ pseudocapsule-‬של הערמונית‪ ,‬לשומן מסביב‪ ,‬לאיברים שכנים‪ .‬בשלב‬ ‫הראשון‪ ,‬החדירה היא לשומן שמסביב‪ .‬ההתפשטות משם היא מהירה מאוד ל‪ seminal vesicles-‬ולדופן כיס השתן‪ .‬זה שלב‬ ‫מתקדם‪ ,‬כבר לא מציעים ניתוח אלא הקרנות וטיפול הורמונלי‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬לגידולים קטנים מכדי שניתן יהיה לחוש אותם במישוש (אם אין כריתה) ‪ 30%-50% -‬יתקדמו תוך ‪ 5‬שנים‪.‬‬ ‫‪ ‬גידול שמטופל הורמונלית עלול לעבור ‪ escape‬ולהפסיק להיות תלוי בהורמונים‪ ,‬ולהתפשט למרות הטיפול‪ .‬ללא טיפול‬ ‫כלל‪ 20% ,‬מהחולים ימותו‪.‬‬ ‫‪ ‬אי אפשר לדעת איך הגידולים יתנהגו‪ .‬במדינות סקנדינביה מקובל רק לעשות מעקב ולא לטפל‪ ,‬אם החולים לא רוצים‬ ‫טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬עושים ביופסיות ו‪ ,PSA-‬רואים אם ה‪ grading-‬משתנה ולפי זה מחליטים‪ .‬זה יכול להימשך שנים‪ ,‬ואם החולה מאוד מבוגר‬ ‫והמחלה מתקדמת לאט‪ ,‬אולי באמת לא צריך לנתח‪.‬‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים נותנים לחולה להחליט מה מתאים לו וכמה טיפול הוא רוצה בגלל זה‪.‬‬ ‫‪ ‬ההישרדות של חולים עם גידולים ממוקמים לערמונית לאחר ‪ 15‬שנה מגיעה ל‪ 90%-‬עם טיפול‪.‬‬ ‫מהלך קליני של קרצינומה של הפרוסטטה‬ ‫‪ ‬רוב הגידולים מתגלים במקרה‪ ,‬חולים עם מחלה ממוקמת אינם מציגים סימפטומים ‪ .urinary‬הגידולים שקטים ולכן הגילוי‬ ‫מקרי‪.‬‬ ‫דוגמה לגילוי מקרי‬ ‫‪ ‬לחולה יש ‪ ,BPH‬הגידול גורם לאוטם ואז יש סימנים של חסימה בזרימת שתן‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולים עם מחלה מתקדמת ומפושטת יכולים להיות סימפטומים לא ספציפיים כמו כאבי גב‪ ,‬אנמיה‪ ,‬וגם ‪urinary‬‬ ‫‪.symptoms‬‬ ‫ההתפשטות הגידול‬ ‫‪ ‬לימפטית‬ ‫‪ ‬מוצאים גרורות ב‪ ,perivesical ,obturator - regional lymph nodes-‬והלאה‪.‬‬ ‫‪ ‬בהמשך‪ ,‬תיתכן התפשטות המטוגנית של הגידול‪ :‬ההתפזרות היא לעצמות ‪ -‬חוליות עמוד השדרה‪ ,‬פמור‪ ,‬אגן‪ ,‬צלעות‪.‬‬ ‫ושט – פרופ' יואב שרמן (שיעורים ‪)18-01‬‬ ‫תפקיד הוושט ‪ -‬העברת המזון מהלוע אל הקיבה‪ ,‬אין בו עיכול‪.‬‬ ‫מבנה אנטומי (מהפנים לחוץ)‬ ‫‪ ‬רירית מצופה אפיתל קשקשי רב‪-‬שכבתי‪ ,‬ברירית ישנן בלוטות שמתפקדות בצורה דומה לבלוטות הרוק‪.‬‬ ‫‪ ‬שכבת מוסקולריס פרופריה ‪ -‬המאפיין החשוב לזיהוי האיבר‪ .‬היא שריר משורטט בוושט הפרוקסימאלי‪ ,‬שריר‬ ‫חלק‪+‬משורטט באמצעו ושריר חלק בלבד בוושט הדיסטאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬סרוזה‪/‬אדדונטיציה‪.‬‬ ‫מומים מולדים‬ ‫‪ - Agenesis‬היעדר יצירה של הוושט‪ .‬בד"כ מלווה במומים מולדים במערכות אחרות‪ .‬נתקלים בזה לעתים נדירות‪ ,‬בעיקר‬ ‫בעוברים שהופלו‪.‬‬ ‫‪ - Stenosis‬היצרות‪ .‬מוכרת בעיקר כמצב משני על רקע מחלות אחרות (הצטלקות‪ ,‬גידולים‪ ,‬מצבים דלקתיים) ולא כמום‬ ‫מולד‪ .‬זהו מום מולד נדיר שבד"כ מופיע יחד עם מומים אחרים‪ ,‬שוב‪ ,‬בד"כ בעוברים שהופלו‪.‬‬ ‫‪ - Atresia‬היעדר חלל‪ ,‬מופיעה במשולב לרוב יחד עם ‪.fistula‬‬ ‫‪ - Fistula‬תעלה המחברת בין מבנים שונים‪.‬‬ ‫התפתחות עוברית‬ ‫במהלך ההתפתחות העוברית‪ ,‬יש הפרדה של צינור משותף (‪ )upper digestive & respiratory tract‬לוושט ולקנה‪.‬‬ ‫שילוב של אטרזיה ופיסטולה קורה כאשר המחיצה בין ‪ 2‬הצינורות לא מתפתחת היטב‪ 2 ,‬הצינורות מחוברים זה לזה דרך‬ ‫חור‪/‬תעלה‪ ,‬ובמקביל צינור מע' העיכול אינו המשכי ‪ 2 -‬כיסים עיוורים‪.‬‬ ‫הווריאציה הנפוצה ביותר היא השמאלית‬ ‫(כ‪ - )90%-‬יש כיס עליון סגור שמחובר‬ ‫ללוע‪ ,‬כיס תחתון שמחובר לקיבה (עם‬ ‫פיסטולה שמקשרת אותו לקנה)‪ ,‬ובין שני‬ ‫הכיסים העיוורים הללו יש חוט מקשר של‬ ‫רקמת חיבור‪.‬‬ ‫גם מצב זה אינו מתיישב עם חיים‪.‬‬ ‫התינוק לא יכול להעביר את המזון הלאה‪,‬‬ ‫תוכן הקיבה יכול להגיע לריאות‪ .‬ככל‬ ‫שהמרחק בין החלקים גדולים יותר המצב‬ ‫חמור יותר וקשה יותר לתיקון כירורגי‪.‬‬ ‫ההתערבות הכירורגית היא חיבור בין שני‬ ‫הכיסים וסגירת הפיסטולה‪ ,‬ואז התינוק‬ ‫ככלל יהיה בסדר‪.‬‬ ‫הפרעות מוטוריות בושט‬ ‫‪Achalasia‬‬ ‫היעדר הרפייה של ספינקטר הוושט התחתון‪.‬‬ ‫יש גל פריסטלטיקה שמבטיח את העברת המזון בוושט‪ .‬בזמן הבליעה‪ ,‬בולוס המזון יורד לאורך הוושט לכיוון הקיבה‬ ‫וכשהוא מגיע לחלק התחתון של הוושט‪ ,‬יש שם אזור שמוגדר כספינקטר למרות שאנטומית אין שם שריר טבעתי‪ .‬האזור‬ ‫הזה אמור לעבור הרפייה עם הגעת הבולוס אליו‪ ,‬ומייד אחר כך להתכווץ מחדש כדי שהמזון לא יחזור אחורה מהקיבה‪.‬‬ ‫במצב של ‪ ,Achalasia‬יש בעיה שמתרכזת באזור הספינקטר האנטומי אבל לא רק שם‪.‬‬ ‫מאפיינים‬ ‫‪ ‬באחוז ניכר מהמקרים מצב זה מופיע כבר מלידה‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימנים‬ ‫‪ ‬קשיי בליעה (‪,)dysphagia‬‬ ‫‪ ‬הקאת מזון לא מעוכל (בד"כ אנשים נורמליים מקיאים מזון מעוכל חלקית מהקיבה)‪,‬‬ ‫‪ ‬אובדן משקל‪.‬‬ ‫‪ ‬בבדיקות הדמיה עם חומר ניגוד אפשר לראות שהפריסטלטיקה אינה תקינה‪ ,‬ההיצרות של חלל הוושט באזור הספינקטר‬ ‫נראית כ‪ = "Bird's Beak"-‬סטנוזיס דיסטאלי ופריסטלטיקה דיספונקציונאלית‪.‬‬ ‫‪ ‬לחץ מוגבר (מתח שריר מוגבר) בחלקי הוושט התחתונים‪ ,‬באזור הספינקטר התחתון‪ .‬הספינקטר מכווץ כל הזמן‪ ,‬בעוד‬ ‫שאצל אנשים נורמליים הספינקטר מכווץ למניעת חזרה של תוכן קיבה או רפוי‪ .‬אצל החולים הללו‪ ,‬הספינקטר תמיד מכווץ‬ ‫ביתר ולא עובר הרפייה כשמגיע אליו גוש המזון הנבלע‬ ‫‪ ‬יש הפרעות גם בפריסטלטיקה לאורך יתר הוושט‪ ,‬עם לחצים נמוכים מהרגיל‪ .‬בודקים זאת ע"י החדרת מנומטר לוושט‪ ,‬זהו‬ ‫מכשיר רגיש ללחץ‪.‬‬ ‫‪ ‬באופן נורמלי‪ ,‬בליעה גורמת לגל התכווצות מהחלק העליון לתחתון ואז יש הרפייה בחלק התחתון‪ .‬בחולה ‪,Achalasia‬‬ ‫הפריסטלטיקה עצלה‪ ,‬הדופן לא מתכווץ כראוי ובאזור הספינקטר אין כמעט הרפייה והלחץ ההתחלתי גבוה יותר מאשר‬ ‫אצל האדם הבריא‪ .‬אין מעבר תקין של מזון לקיבה‪ ,‬כתוצאה‪.‬‬ ‫‪ ‬פתולוגיה שקיימת אבל לא בכל המקרים של ‪ :Achalasia‬באופן נורמלי יש פלקסוסים של המערכת האנטרית ( ‪myenteric‬‬ ‫‪ ) & submucosal‬שמכילים תאי גנגליון‪ ,‬שמקיימים סינפסות עם הואגוס‪ .‬יש שם נוירונים מוטוריים שמעצבבים את תאי‬ ‫השריר בדופן הוושט‪ .‬המצב הטיפוסי באכלזיה‪ ,‬יש חסר של תאי גנגליון בגוף הוושט‪ ,‬יש סיבי עצב אבל אין גופי‬ ‫נוירונים ‪ .‬באזור הספינקטר אין פתולוגיה כזו‪ ,‬יש שם תאי עצב שגורמים לכיווץ מוגזם של האזור‪.‬‬ ‫‪ Achalasia ‬יכולה להתחיל מהלידה ולהיות מעודנת מאוד לאורך השנים ואז להתפרץ פתאום‪ ,‬אבל בגילאים המבוגרים‬ ‫לרוב הסיבה אינה מולדת‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬הסיבה העיקרית היא‪ :‬לא כל כך יודעים למה‪ .‬יש הרבה מאוד סיבות מוכרות אבל הסיבה לרוב המקרים‪ ,‬ובמיוחד במקרים‬ ‫המולדים‪ ,‬איננה מובנת‪.‬‬ ‫המחשבה היא שיש שינויים ניווניים במערכת העצבית‬ ‫‪ ‬הפגיעה יכולה להיות אינטרינסית לדופן הוושט‪.‬‬ ‫‪ ‬הפגיעה יכולה להיות בואגוס‪ ,‬למשל חיתוך שלו‪.‬‬ ‫‪ ‬הפגיעה יכולה גם לנבוע מבעיה מוחית‪ ,‬בגרעינים של הואגוס‪ ,‬זו פגיעה ברמה גבוהה יותר‬ ‫סיבות להתפתחות הפגיעות שלעיל‬ ‫אידיופתי (לא יודעים למה)‬ ‫מחלת ‪ - Chagas‬אכלזיה יכולה להיות תוצאה של מחלת ‪ .Chagas‬זו מחלה שגורם טפיל בשם ‪,Trypanosoma cruzi‬‬ ‫בדרום אמריקה‪ .‬הטפיל מועבר בעקיצה של )‪ .Assassin bug (kissing bug‬אחת הבעיות במחלה זו היא פגיעה בתאי‬ ‫גנגליון‪ ,‬בפלקסוסים שונים (וגם בפלקסוס המיינטרי)‪ ,‬לא רק במערכת העיכול אלא גם במערכת ההולכה בלב‪ ,‬גם ב‪-‬‬ ‫‪ .ureter‬הוא גורם ל‪ ,megaduodenum ,megacolon-‬אכלזיה יכולה להיות תולדה של מחלה זו‪.‬‬ ‫פגיעה בגרעינים המוטוריים הדורסאליים של הואגוס ‪ -‬כל פגיעה מוחית באזור זה (למשל ניתוח) יכולה להוביל לאכלזיה‪.‬‬ ‫גם ‪ Polio‬יכולה לגרום לפגיעה כזו‪ ,‬כי פוליו פוגע בגרעינים מוטוריים‪.‬‬ ‫סוכרת מתקדמת יכולה לגרום לנוירופתיות‪ ,‬כולל פגיעה בתאי גנגליון‪.‬‬ ‫מחלות תופסות‪-‬מקום‪ ,‬שפולשות לרקמה והורסות אותה יכולות לפגוע בעצבוב הוושט‪ :‬גידולים‪ ,‬עמילואידוזיס‪ ,‬סרקוידוזיס‬ ‫ גם שחפת יכולה לגרום לכך‪.‬‬‫אנדוסקופיה של ‪Achalasia‬‬ ‫"שלולית" של מזון או גוש של מזון שנתקעו בדרך לקיבה‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫קשה לסדר את הפריסטלטיקה הפגועה‪ ,‬אז מתמקדים בחסימה‪.‬‬ ‫אם לא מצליחים לסדר את החסימה‪ ,‬בתחילת הדרך הדופן מעובה עקב היפרטרופיה‪ ,‬סיבי השריר מנסים להתגבר על‬ ‫ההיצרות כמו מה שקורה בכיס שתן עם פרוסטטה מוגדלת‪.‬‬ ‫בסופו של דבר מגיעים לאי ספיקה ‪ -‬הוושט הולך ומתרחב‪ ,‬הדופן הופך לסמרטוטי‪.‬‬ ‫המזון מצטבר ב"שק" = וושט‪ ,‬המזון לא מעוכל ויוצא בחזרה החוצה‪.‬‬ ‫זה גורם לאספירציות = שאיפת מזון‪ ,‬הסיבוך העיקרי מעבר להקאות ואובדן משקל הוא דלקות ריאה חוזרות על רקע‬ ‫שאיפת מזון‪.‬‬ ‫החולה נפטר בסופו של דבר‪.‬‬ ‫היו זמנים שהטיפול היה הרחבת ההיצרות כמה פעמים ביום בעזרת משקולת מחוברת חוט‪ .‬החולה היה בולע את‬ ‫המשקולת שמחוברת לחוט‪ ,‬המשקל שלה היה פותח ומרחיב את האזור‪ ,‬ואז שולפים אותה ולתקופה מסוימת המעבר‬ ‫פתוח ואפשר לאכול‪ .‬זה לא נעים‪.‬‬ ‫היום‪ ,‬מחדירים צנתר לאזור ההיצרות‪ ,‬שבנוי בצורה מתאימה ‪ -‬צינור עטוף בבלון‪ .‬מנפחים את הבלון‪ ,‬הוא מרחיב את‬ ‫המעבר‪.‬‬ ‫מיוטומיה (‪ - )myotomia‬פוגעים בשריר באזור הספינקטר באופן מכוון כדי להקטין את עוצמת התכווצותו‪.‬‬ ‫‪Rings and Webs‬‬ ‫קורה באזור העליון או התחתון של הוושט‪ .‬מופיעים קפלים של הרירית לתוך החלל בצורה שבה קוטר החלל קטן‪.‬‬ ‫התופעה בחלק העליון קרויה ‪( Webs‬קורים)‬ ‫התופעה בחלק התחתון קרויה ‪( Rings‬טבעות)‪.‬‬ ‫מופיע בד"כ בנשים מבוגרות שסובלות מאנמיה‪ ,‬דלקות עם אטרופיה של רירית הלשון‪.‬‬ ‫הוחלט להגדיר תסמונת שיש לה שני שמות מסיבות היסטוריות‪ Plummer-Vinson :‬או ‪.Paterson-Kelly‬‬ ‫היום ידוע שתופעת ה‪ rings & webs-‬מתפתחת גם בהקשרים אחרים ולא רק כחלק מהתסמונת ולכן‬ ‫תוקפה נמוך‪.‬‬ ‫הרבה פעמים יש קפלים בלי שיודעים עליהם בכלל ובלי שהם גורמים לבעיה‪.‬‬ ‫מורפולוגית הקורים בחלק העליון של הוושט‬ ‫יש היצרויות‪ ,‬שנוצרות עקב קפלים של הרירית‪.‬‬ ‫אין לקורים אלו משמעות קלינית בכל המקרים‪ ,‬כשיש סימנים מדובר בעיקר בכאב חד בבליעה‪ ,‬שמוקל‬ ‫בשתייה‪.‬‬ ‫ייתכן מצב בו אוכל שעובר באזור מגרה את הרירית על הקפל‪ ,‬יש דלקות‪ ,‬וגירוי כרוני יכול להוביל לדברים אחרים‪ ,‬אפילו‬ ‫להתפתחות של תהליך ממאיר‪ .‬אבל הסימן הקליני העיקרי הוא כאבים בבליעה‪.‬‬ ‫‪( Rings‬על שם ‪ )Shatzki‬בחלק הוושט התחתון‬ ‫קפלי רירית בלבד‪ ,‬שנראים די אותו דבר‪.‬‬ ‫הכאבים יותר תכופים כשהטבעות מצויות בחלק התחתון של הוושט‪ ,‬ואז יש כאב חד בחזה‪.‬‬ ‫‪Hernia‬‬ ‫‪Hiatal hernia‬‬ ‫בקע (‪ - )hernia‬כל מצב בו רקמה עוברת מהחלל האנטומי שלה לחלל אחר דרך פגם במחיצה‪ ,‬למשל ‪ inguinal hernia‬בו‬ ‫לולאות מעי פולשות למפשעה‪ ,‬דרך אזורים חלשים בדופן או דרך ה‪.inguinal canal-‬‬ ‫‪ Hiatus‬הדיאפרגמה ‪ -‬הפתח בין שני ה‪ crus-‬של הדיאפרגמה‪.‬‬ ‫‪ 2‬מצבים של ‪:Hiatal Hernia‬‬ ‫‪Sliding Hernia .1‬‬ ‫הוושט מתקצר ומושך מעלה חלק מהקיבה דרך ההיאטוס‪ ,‬והקיבה גולשת מעלה לתוך‬ ‫חלל בית החזה‪.‬‬ ‫בקע זה מתפתח מסיבות לא ידועות‪ ,‬אבל לעתים הסיבות מאוד מובהקות‪.‬‬ ‫‪ o‬זיהום שחפתי במדיאסטנום שפוגע בדופן הוושט‪ ,‬דופן הוושט מצטלק ומתקצר‬ ‫כתוצאה‪.‬‬ ‫לא תמיד יש הסתמנות קלינית‪ ,‬ולמעשה ברוב המקרים אין קליניקה לא ישימו לב לזה‪.‬‬ ‫באנדוסקופיה‪ ,‬נכנסים לוושט ורואים בחלקו התחתון ‪ ,rugae‬קפלים של קיבה‪.‬‬ ‫הקליניקה הטיפוסית היא צרבות קשות‪ ,‬תכופות‪ .‬הן מופיעות בשכיבה‪ ,‬ברכינה קדימה‪ ,‬אפילו כשחולה שוכב מוטה אחורה‪.‬‬ ‫‪ o‬הצרבת נוצרת בגלל שיש פגי עה בספינקטר הטבעי‪ ,‬כי עיקר הכוח של הספינקטר התחתון מקורו בהיאטוס שמקיף‬ ‫אותו‪ ,‬וכאן ההיאטוס לא מקיף את הוושט אלא את הקיבה‪...‬‬ ‫‪Paraesophageal hernia .2‬‬ ‫הבעיה היא ב‪ :hiatus-‬הוא רפוי מדי‪ ,‬לא מכווץ מספיק‪.‬‬ ‫מכיוון שהלחץ בחלל הבטן גבוה מזה בבית החזה‪ ,‬חלק מהקיבה מתגלגל מעלה כאשר‬ ‫הוושט נמצא במקום ואינו נפגע‪ ,‬רק ש"כיס" מהקיבה יוצא לחלל החזה דרך ההיאטוס‪ ,‬ליד‬ ‫הוושט‪.‬‬ ‫זהו בקע ליד הוושט‪ ,‬ולא המשכי לו‪.‬‬ ‫באופן פרדוקסלי‪ ,‬בקע מעין זה מתפתח בעקבות טיפול ניתוחי לתיקון ‪,sliding hernia‬‬ ‫‪ o‬המטרה היא לחזק את ההיאטוס ולהחזיר את הקיבה למקום‪.‬‬ ‫‪ o‬לעתים הניסיון לחיזוק ההיאטוס דווקא מחליש אותו‪.‬‬ ‫הקליניקה שונה לגמרי‬ ‫‪ o‬אין צרבות‪reflux/‬‬ ‫הבעיה כאן יכולה להיות כפולה‪:‬‬ ‫‪ ‬עלולה להתפתח כליאה של הבקע ‪ -‬יכולה להתפתח בצקת בחור דרכו עוברת הקיבה‪ ,‬יש לחץ רציני על הדופן‪ ,‬יש‬ ‫חסימה של כלי דם ועלול להתפתח נמק של חלק הקיבה הכלוא (זה מצב שקורה בכל סוגי הבקע‪ ,‬כולל למשל לולאות‬ ‫מעי בבקע מפשעתי)‪ .‬ההיאטוס כאן מתרחב ומתכווץ עם תנועות הסרעפת ועלולים להגיע למצב חריף של נמק‬ ‫בקיבה‪.‬‬ ‫‪ ‬באופן כרוני‪ ,‬כיוון שמדובר בכיס עם פתח כניסה אך לא יציאה‪ ,‬מצטבר מזון בחלל הזה‪ ,‬עלולה להתפתח התמרה‬ ‫ממאירה של האזור‪ .‬סטטיסטית‪ ,‬יש שכיחות גבוהה יותר של התמרות סרטניות בקרב חולים אלו אלא אם הם מקבלים‬ ‫טיפול בזמן‪.‬‬ ‫‪Lacerations‬‬ ‫‪Lacerations = Mallory-Weiss syndrome‬‬ ‫פגיעה במוטוריקה גורמת להתפתחות פתולוגיה‪.‬‬ ‫קרעים לאורך רירית הוושט‪ ,‬בחלקו התחתון (אזור הספינקטר)‪.‬‬ ‫המצב הקליני הטיפוסי‪ :‬אדם מבוגר‪ ,‬שנוהג לשתות הרבה (ולהקיא הרבה) מגיע לחדר המיון כשהוא מקיא דם טרי עקב‬ ‫קרעים בוושט‪.‬‬ ‫הקרעים הללו גורמים לדימומים רציניים‪ ,‬ולכן הטיפול מכני‪.‬‬ ‫כיום מזרי קים לאזור חומר שגורם לקרישה‪ .‬אלו קרעים שטחיים שמחלימים לרוב ללא בעיה אלא אם האירועים חוזרים על‬ ‫עצמם ואז עלולה להיווצר הצטלקות‪.‬‬ ‫המנגנון להתפתחות התופעה‬ ‫שכיחה אצל אלכוהוליסטים‪ ,‬משום שהם מקיאים הרבה‪.‬‬ ‫הקאות אצל אנשים נורמליים גורמות להיפוך הפריסטלטיקה ותוכן הקיבה יוצא החוצה‪ ,‬כך זה קורה בנורמה‪.‬‬ ‫אבל כשתדירות ההקאות גבוהה (וזו השערה לא מוכחת בלבד)‪ ,‬יכול להיות מצב שבו גל הפריסטלטיקה בקיבה מתהפך‬ ‫אבל הוושט עדיין פועל בצורה רגילה‪ ,‬הקיבה לוחצת אבל הספינקטר התחתון של הוושט מכווץ‪ .‬בגלל הלחץ הגבוה של תוכן‬ ‫הקיבה על האזור הזה‪ ,‬נוצרים קרעים‪.‬‬ ‫‪Diverticuli‬‬ ‫התפתחות של "סעיפים"‪ ,‬כיסים של הוושט שבולטים החוצה‪.‬‬ ‫‪ Zenker‬תיאר את התופעה לראשונה ‪ -‬כיס עיוור שפתוח לחלל הוושט בחלקו העליון = ‪.Zenker Diverticulum‬‬ ‫ייתכנו גם "סעיפים" באזור המדיאסטנום ובאזור התחתון‪.‬‬ ‫הסיבות לכך הן מכניות‬ ‫‪Zenker‬‬ ‫‪ o‬בחלקים העליונים (‪ ,)Zenker‬הסיבה היא לחץ בתוך הוושט‪ :‬למשל‪ ,‬אם קשת‬ ‫האאורטה לוחצת על הוושט יותר מהרגיל בגלל שינוי אנטומי‪ ,‬יש עלייה בלחץ‬ ‫מעל לאזור ההיצרות והתרחבות הדופן באזור זה‪.‬‬ ‫‪Diverticuli‬‬ ‫‪ o‬בחלקים הסרעפתיים‪/‬באזור המדיאסטנום מתפתחות דלקות ברקמות מסביב‬ ‫לדופן הוושט‪ ,‬למשל שחפת באזור המדיאסטנום‪ ,‬שיכולה לעבור לשלב של‬ ‫הצטלקות‪ ,‬הדבקות של הדופן ומשיכה שלה שגורמת להתפתחות של כיס‪.‬‬ ‫‪ o‬לכן אלו ‪ ,traction diverticuli‬יש ריפוי‪ ,‬הצטלקות ומשיכה של הדופן כלפי חוץ‪.‬‬ ‫‪ o‬ברוב המקרים אין קליניקה‪.‬‬ ‫‪ o‬גם כאן‪ ,‬יש מצב של כיס פתוח לחלל שנכנס אליו מזון ולא יוצא ממנו‪.‬‬ ‫‪ o‬לא נדע שזה שם אלא אם כן תתפתח דלקת‪.‬‬ ‫‪ o‬כמובן שגירוי כרוני של האזור יכול לגרום להתרמה ולגידולים‪.‬‬ ‫הפרעות וסקולריות בושט‬ ‫‪Esophageal Varices‬‬ ‫התפתחות של פגיעה בוורידים בוושט ‪ -‬דליות‪ ,‬על רקע ‪.portal hypertension‬‬ ‫במצב זה נראה גם טחורים (אנסטומוזות בין וורידים פורטליים לסיסטמיים באזור הרקטום)‪ ,‬ודליות מסביב לטבור ‪-‬‬ ‫‪.Caput Medusa‬‬ ‫הסיבה העיקרית להתפתחות יתר לחץ דם פורטלי היא שחמת של הכבד‪ ,‬והפתרון הוא מעקפים‪ ,‬אנסטומוזות בין המערכת‬ ‫הפורטלית למערכת הסיסטמית (‪.)vena cava‬‬ ‫חולים מגיעים לחדר המיון בד"כ עם דימום חריף וקשה‪ ,‬הקאה דמית שקשה לעצור‪ ,‬הרבה יותר מסיבי מ‪Mallory Weiss-‬‬ ‫כי כאן הקרע הוא בווריד גדול‪ .‬יש וורידים גדולים שבולטים לתוך חלל הוושט‪.‬‬ ‫יש ווריד מורחב (‪)varix‬‬ ‫הבעיה היא שהווריד מתחיל לדמם‪ ,‬יש פריצה דרך דופן הוושט‬ ‫ודימום מסיבי‪.‬‬ ‫הסיבה להתפתחות הקרע היא מכנית‪.‬‬ ‫החולים הללו בד"כ סובלים מבעיות אחרות שכרוכות גם‬ ‫בהקאות‪.‬‬ ‫יש גירוי של הרירית‪ ,‬שפשוף והרס שלה‪.‬‬ ‫‪ 40%‬ממי שמגיעים למיון עם דימום על רקע דליות בוושט ימותו‪.‬‬ ‫הטיפול‬ ‫לחץ על כלי הדם המדמם (ע"י צנתר‪ ,‬בלון שאותו מנפחים‪ .‬יש בלון שמנפחים בקיבה כדי לעגנו ועוד בלון שמתנפח בוושט)‪,‬‬ ‫בגלל שזה דימום וורידי בלחץ נמוך אפשר ללחוץ ולעצור אותו‪.‬‬ ‫היום השיטה העדכנית יותר היא מתן חומרים מעודדי קרישה ומכווצי כל"ד‪.‬‬ ‫דלקות של הושט‬ ‫‪Esophagitis‬‬ ‫דלקת חריפה בוושט‪.‬‬ ‫עיקר המצבים הדלקתיים בוושט הם חריפים ומתאפיינים בתסנין דלקתי חריף‪.‬‬ ‫‪Reflux esophagitis‬‬ ‫מהווה את סיבה העיקרית לדלקת חריפה בוושט‪ :‬חומצה מגיעה מהקיבה ומגרה את רירית הוושט‪.‬‬ ‫הגורם העיקרי לכך הינו ירידה בפעילות כל המנגנונים שהוושט מפעיל למנוע ‪ reflux‬ולהתמודד עם חזרה של תוכן‬ ‫הקיבה‪ .‬תמיד יש חזרה של תוכן הקיבה במידה כזאת או אחרת והוושט התקין יודע להתמודד בנורמה עם מצב זה‪.‬‬ ‫סיבות להתפתחות ‪reflux esophagitis‬‬ ‫טונוס ירוד של הספינקטר התחתון של הוושט‪.‬‬ ‫אנשים שצורכים תרופות שמדכאות את פעילות מע' העצבים‪ ,‬דיכוי הפעילות העצבית עלול להקטין את טונוס‬ ‫הספינקטר התחתון‪.‬‬ ‫‪ - Hypothyroidism‬בלוטת התריס היא בקר על פעילות מטבולית בגוף‪ ,‬ומשפיעה גם על האינטראקציה בין שריר‬ ‫לעצב‪.‬‬ ‫הריון ‪ -‬מנגנון מכני‪ :‬הגדלה של הלחץ בתוך חלל הבטן‪ .‬לחץ מוגבר על הקיבה = לחץ מוגדל של תוכן הקיבה על‬ ‫הספינקטר התחתון‪.‬‬ ‫‪ - Systemic sclerosing disorders‬המבנה של השריר החלק וכתוצאה פעילותו נפגעים‪ .‬למשל‪ ,‬סקלרודרמה‪.‬‬ ‫חשיפה כרונית לאלכוהול ולעישון‪.‬‬ ‫נוכחות של ‪ nasogastric tube‬שמפריע ליצירת מתח בספינקטר‪.‬‬ ‫ברוב המקרים‪ ,‬אין סיבה מזוהה לאי התפקוד‪.‬‬ ‫‪ - Sliding hiatal hernia‬הקיבה גלשה לתוך חלל בית החזה‪ ,‬הספינקטר התחתון של הוושט ממוקם גבוה‬ ‫ממקומו הטבעי‪ ,‬יעילותו פוחתת ותוכן הקיבה יכול לחזור לוושט בקלות רבה יותר‪.‬‬ ‫פינוי איטי או לא מספיק של תוכן קיבה שכן הגיע לוושט ‪ -‬בנורמה‪ ,‬הוושט משנה את הפריסטלטיקה שלו ומחזיר‬ ‫את התוכן חזרה לקיבה במידה ויש ‪ .reflux‬פגיעות במנגנון זה כמובן יגרמו לבעיה של ‪ reflux‬כי כל אירוע של‬ ‫חזרת תוכן קיבה לוושט (שקורה במידת מה גם בקרב אנשים בריאים) יימשך יותר זמן‪.‬‬ ‫פינוי איטי של תוכן הקיבה אל התריסריון‪ ,‬עלייה בלחץ התוך‪-‬קיבתי וכתוצאה‪ .reflux ,‬למשל‪ ,‬עקב גידולי קיבה‪.‬‬ ‫ירידה בכושר ההתחדשות של רירית הוושט‪ .‬תמיד יש מידה כזו או אחרת של ‪ ,reflux‬תמיד יש פגיעה ברירית‬ ‫והרירית מסוגלת להתחדש ולהתרפא באופן מאוד יעיל באוכלוסיה הרגילה‪ .‬אצל חולים אלו‪ ,‬ריפוי פגיעות קטנות‬ ‫נמשך זמן רב מהרגיל והסיכויים להתפתחות דלקת יותר אינטנסיבית הולכים ועולים‪.‬‬ ‫אבחנה של ‪reflux esophagitis‬‬ ‫רירית תקינה של הוושט מזכירה את העור‪ .‬בדלקת‪ ,‬הרירית תיראה אדומה וגדושה‪ .‬היסטולוגית‪ ,‬יש ‪ 3‬מאפיינים‪:‬‬ ‫‪ .1‬תסנין דלקתי‪ ,‬כולל אאוזינופילים‪ ,‬פולימורפונוקלארים‪ ,‬ולימפוציטים‪ .‬האאוזינופילים הם שמאפיינים את המצב כ‪-‬‬ ‫‪.reflux esophagitis‬‬ ‫‪ .2‬ככל שהמצב נמשך‪ ,‬יש היפרפלזיה של השכבה הבזאלית של האפיתל הקשקשי‪ .‬במקום ‪ 2-3‬שכבות של תאים‬ ‫בזאליים יש יותר שכבות‪ ,‬המעידות על שגשוג של האפיתל המודלק‪.‬‬ ‫‪ .3‬בנוסף‪ ,‬יש פפילות של הלמינה פרופריה שחודרות לתוך האפיתל ומספקות כלי דם ונוטריינטים‪ .‬בעת דלקת‪,‬‬ ‫הפפילות הללו מתארכות ומתקרבות אל פני השטח‪ ,‬והגודש של כלי הדם בהן הולך ובולט יותר ויותר והרירית‬ ‫נעשית אדומה‪ .‬התהליך גובר ככל שהמצב כרוני יותר‪.‬‬ ‫‪ Reflux esophagitis‬היא הגורם העיקרי לדלקות בוושט‪ ,‬כל היתר נדירות בהרבה‪.‬‬ ‫‪ Reflux esophagitis‬היא מגיפה ויש לה תוצאות קשות אם לא מטפלים בה כמו שצריך‪ .‬כשמצב זה נמשך לאורך שנים‪,‬‬ ‫מתפתחים מצבים בעייתיים‪.‬‬ ‫גורמים נוספים ל‪Esophagitis‬‬ ‫החדרה של זונדה או צינור אחר לתוך הקיבה דרך הוושט מכל סיבה שהיא‪ .‬הגירוי המכני שיוצר הצינור המוחדר לרירית‬ ‫הוושט גורם להתפתחות דלקת‪.‬‬ ‫צריכת ‪ - irritants‬דלקת על רקע כימי עקב צריכת חומרי מאכלים‪/‬מגרים‪ .‬לדוגמה‪ :‬אלכוהול (משקאות חריפים)‪ ,‬בסיסים‬ ‫או חומצות‪ ,‬נוזלים חמים מאוד‪ .‬מוכרת סטטיסטיקה של דלקות באוכלוסיות נרחבות מאוד באיראן בגלל שנהוג לשתות‬ ‫בתדירות גבוהה תה רותח‪ .‬לא רק הטמפרטורה פוגעת ברירית אלא גם מרכיבים שונים בתה מגרים את הרירית‪ .‬גם עישון‬ ‫כבד גורם לדלקות בוושט‪ .‬העשן מגיע גם לוושט תוך כדי עישון‪ .‬קבוצה זו כוללת גם טיפולים ציטוטוקסיים שפוגעים בתאים‬ ‫מתחלקים‪ .‬מכיוון שרירית הוושט מתחדשת באופן תקין‪ ,‬היא נפגעת מטיפולים אלו והפגיעה מתבטאת בדלקת‪.‬‬ ‫תמונה קלינית‪:‬‬ ‫‪ o‬במצבים הקלים‪ ,‬רואים קצת גודש ובצקת ברירית‪ ,‬מאקרוסקופית ומיקרוסקופית‪.‬‬ ‫‪ o‬במצבים הקשים יותר יש אזורים של התקלפות‪ sloughing ,‬של המוקוזה‪.‬‬ ‫‪ o‬במצבים קשים ביותר נראה התכייבויות נרחבות ופגיעה בשכבות העמוקות יותר עד כדי נמק של כל שכבות דופן‬ ‫הוושט‪.‬‬ ‫התמונה להלן תופיע בצורה נקודתית כשהמצב מתפתח על רקע בליעה של כדורים שנתקעים בדרך‪ .‬למשל‪ ,‬חולים‬ ‫שעוברים דיאליזה צריכים לבלוע כדורי אשלגן שהם גדולים ויש להם נטייה להיתקע בוושט‪ ,‬להידבק ולהתפרק‪ .‬החומרים‬ ‫האחרים שיש בכדור (לאו דווקא האשלגן) גורמים להתפתחות של דלקת שכוללת את כל השלבים שתוארו לעיל‪.‬‬ ‫לדוגמה‪ :‬אזופגיטיס על רקע בליעת חומצה אצטית לעומת אזופגיטיס על רקע בליעת בסיס (‪ .)NaOH‬הוושט בתתקין‬ ‫לאחר בליעת החומצה נראה שחור בצבעו‪ .‬הסיבה לכך היא שדם שעובר קיבוע בפורמלין משחיר‪ .‬כלומר‪ ,‬רירית הקיבה‬ ‫והוושט דיממו בצורה מסיבית‪ ,‬התכייבו בצורה מסיבית‪ .‬מה שמרשים בתתקין זה הוא שהקיבה והוושט נפתחו ונפרשו‬ ‫בקלות כי הם רפים מאוד‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בתתקין לאחר בליעת ‪ ,NaOH‬המצב אינו דומה‪ ,‬חלל הוושט מכווץ והדופן מעובה‬ ‫וקשיח‪ .‬היה צריך להשתמש בכוח לפתיחת הוושט‪ .‬הסיבה להבדל היא בלוח הזמנים‪ :‬הפגיעה על רקע בליעת חומצה‬ ‫היתה חריפה‪ ,‬החולה נפטר תוך זמן קצר מאוד ולא הספיק להתפתח שלב הריפוי ‪ -‬פיברוזיס‪ .‬בתתקין של בליעת הבסיס‪,‬‬ ‫החולה כנראה עבר כמה מדורי גיהנום באשפוז ממושך לפני שנפטר‪ .‬לא הצליחו להצילו אבל החל תהליך ריפוי של הדלקת‬ ‫הקשה שפגעה בוושט שלו‪ ,‬ודופן הוושט עבר לשלב של רקמת גרעון ואז פיברוזיס‪ ,‬הצטלקות והתעבות של הדופן‪.‬‬ ‫היסטולוגית‪ ,‬רוב הדופן יהיה מעובה ומלא ברקמת חיבור‪ .‬זה ההבדל בין תהליך חריף ומהיר לתהליך כרוני יותר‪.‬‬ ‫זיהומים בקטריאליים וויראליים ‪ -‬גורם שכיח‪ ,‬בעיקר נגיפים שפוגעים ברירית הוושט‪ ,‬ובפרט בקרב חולים שיש להם בעיות‬ ‫בתפקוד מערכת החיסון‪ :‬חולים שמקבלים כימותרפיה‪ ,‬חולים אחרי השתלות איבר‪ ,‬סובלים מזיהומים אופורטוניסטיים‬ ‫שפוגעים גם בוושט‪ .‬נתמקד בפגיעות על רקע נגיפי ‪ .Herpes Simplex, CMV -‬שני הווירוסים הללו גורמים מאקרוסקופית‬ ‫לפגיעה די דומה‪ .‬באנדוסקופיה רואים כיבים ברירית הוושט‪ ,‬בעלי מראה סדיר ("‪ )"punched out‬כאילו עברו על רירית‬ ‫הוושט עם ‪ .cookie cutter‬הפגיעה של ההרפס היא בתאי אפיתל בשולי אותם כיבים‪ ,‬בעוד שה‪ CMV-‬פוגע לא באפיתל‬ ‫אלא באנדותל כלי הדם בבסיס הכיב‪.‬‬ ‫איך נראית פגיעת ‪ :HSV‬מאקרוסקופית‪ ,‬אפשר לראות כיבים לצד רירית תקינה‪ .‬היסטולוגית‪ ,‬בשולי הכיב ניתן למצוא תאי‬ ‫אפיתל עם ‪ .inclusion bodies‬יש תאים מרובי גרעינים‪ ,‬התא הנגוע מראה ‪ 2-3‬גרעינים‪ .‬גרעיני התאים הנגועים הם‬ ‫גדולים ובהירים ובהיקף יש מסגרת כהה יותר של כרומטין‪ .‬האזור הבהיר הוא גופיף ההסגר הויראלי שדוחק את הכרומטין‬ ‫לצדדים‪.‬‬ ‫ב‪ ,CMV-‬נחפש את גופי ההסגר הטיפוסיים‪ ,‬תאים מוגדלים מאוד עם מראה "ינשופי" בקרקעית הכיב‪ ,‬באנדותל כלי הדם‪.‬‬ ‫זיהומים פטרייתיים ‪ -‬גם כאן מדובר באוכלוסיה פגיעה שסובלת מזיהומים אלו‪ ,‬על רקע אשפוזים ממושכים‪ ,‬טיפול‬ ‫אנטיביוטי רחב‪-‬טווח ומצבים שמובילים לדיכוי חיסוני‪ .‬הפטרייה השכיחה ביותר היא ה‪ Candida-‬שמהווה חלק‬ ‫מהמיקרוביוטה הטבעית‪ .‬הקנדידה מנצלת את אובדן התפקוד החיסוני ופוגעת בהרבה מערכות בגוף‪ ,‬בעיקר ריאות ומע'‬ ‫העיכול ‪ 2 .Candidiasis -‬זיהומים פטרייתיים נוספים הם ‪.Aspergillosis ,Mucormycosis‬‬ ‫איך נראית פגיעת קנדידה‪ :‬רבדים צהובים‪-‬אפורים מכסים אזורי רירית נרחבים‪ ,‬הרירית מודלקת‪ .‬זוהי ‪psudomembrane‬‬ ‫שמורכבת‪ ,‬בתמונה היסטולוגית‪ ,‬כך‪ :‬יש רירית הרוסה‪ ,‬לעתים היא עדיין קיימת‪ ,‬ומעליה יש שכבות של תפטיר הקנדידה‬ ‫עם צורות שמרים ו‪ .pseudohyphae-‬אלו הם הרבדים שנראים גם מאקרוסקופית‪.‬‬ ‫בזיהומי מוקור ואספרגילוס התמונה הרבה יותר אינטנסיבית‪ ,‬הפטריות חודרות לעומק והורסות את כל השכבות‪.‬‬ ‫‪ - Radiation Injury‬בעיקר עקב הקרנות טיפוליות‪ .‬גם עם הטכנולוגיות המתקדמות ביותר עדיין נפגעים איברים באזור‬ ‫וכשמקרינים את המדיאסטינום‪ ,‬הוו שט נפגע‪ .‬מורפולוגית‪ ,‬ראשית כל נפגעים כלי הדם באזור הנגוע‪ .‬דופנם מתעבה‪ ,‬בעיקר‬ ‫האינטימה מתעבה ויש היצרות של לומן כלי הדם באזור הדופן והמוקוזה‪ .‬מתפתחת דלקת עקב הפגיעה‪ ,‬שלבסוף הופכת‬ ‫לפיברוזיס של ה‪ .submucosa-‬טיפול קרינתי נמשך זמן די רב לרוב ועלולים לראות פגיעה בלתי הפיכה ברירית‪ ,‬אטרופיה‬ ‫שלה‪ ,‬השטחה של הפפילות והיעלמות של האפיתל הקשקשי‪.‬‬ ‫טיפול ציטוטוקסי ‪ -‬דיברנו על כך שהוא מדכא את התחדשות הרירית ומוביל להתפתחות דלקות‪.‬‬ ‫‪ - Genetic predisposition‬מחלות תורשתיות שפוגעות בעיקר בעור ויכולות לפגוע גם ברירית הוושט משום כך‪ .‬יש‬ ‫רשימה ארוכה שמופיעה במצגת לצורך ההמחשה‪ .‬יש שלפוחיות על פני העור‪ ,‬ופגיעה גם ברירית הוושט‪.‬‬ ‫‪ - Graft vs. Host Disease‬מחלה שבה השתלת מח עצם גורמת לזיהוי של תאי המושתל כ"זרים" ולהתפתחות תגובה‬ ‫חיסונית‪ ,‬כולל נגד רירית הוושט‪ .‬אחד הסימנים המוקדמים והמובהקים של ‪ GVHD‬היא פגיעה ייחודית ברירית הוושט עם‬ ‫אפופטוזיס של תאים בודדים‪ ,‬האפיתל הקשקשי נראה ככלל תקין ופה ושם יש אפופטוזיס שהולך ונעשה נרחב‪.‬‬ ‫‪ - Uremia‬אי ספיקת כליות כרונית שבאה לידי ביטו י בהצטברות של רעלנים בדם ובגוף‪ .‬חלק מהרעלנים פוגע בריריות‬ ‫שונות כולל ברירית הוושט‪.‬‬ ‫‪Barrett's Esophagus‬‬ ‫מטהפלזיה אינטסטינלית של אפיתל הוושט שנגרמת על רקע ‪ reflux‬כרוני‪.‬‬ ‫באנדוסקופיה‪ ,‬רואים רירית תקינה אפורה ובהמשך רירית אדומה עקב גודש ‪ esophagitis -‬או עקב החלפת האפיתל‬ ‫הקשקשי בבלוטי שצבעו אדום‪.‬‬ ‫המחזורים התכופים של הרס ושגשוג של הרירית גורמים למטהפלזיה ובהמשך לנאופלזיה ‪.adenocarcinoma -‬‬ ‫חלק מהרירית הפגועה עוברת התמרה סרטנית‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫הסיפור הקלאסי הוא של חולה שמתלונן על צרבות תכופות שקשורות לתנוחה‪ ,‬שמפריעות לאיכות חייו‪ .‬לעתים קרובות‪,‬‬ ‫הצרבות קיימות כבר שנים והן מתגברות בתנוחות מסוימות‪ ,‬שכיבה למשל‪ .‬זה מחשיד לבקע היאטלי שהוא הגורם העיקרי ל‪-‬‬ ‫‪ .reflux esophagitis‬חולים אלו חייבים להימצא במעקב קבוע ולעבור ביופסיות פעם‪-‬פעמיים בשנה‪ .‬מחפשים בביופסיה‬ ‫סימנים של דיספלזיה ‪ -‬נורה אדומה לאזור שעלול לעבור התמרה ממאירה‪ .‬נדרשת התערבות כירורגית דרמטית של כריתת‬ ‫חלק הוושט הנגוע‪ ,‬שלעתים הוא די ארוך‪ .‬לעתים יש מוקדים של ‪ barrett's esophagus‬לא רק בוושט אלא אפילו ברירית‬ ‫הלוע‪ ,‬משום שה‪ reflux-‬כה חמור‪.‬‬ ‫גידולים של הוושט‬ ‫גידולים שפירים‬ ‫ברוב המקרים אינם גורמים להתפתחות סימנים קליניים כלל‪.‬‬ ‫אם הם בולטים לתוך החלל הם עלולים לגרום לקשיים בבליעה‪.‬‬ ‫לרוב‪ ,‬מתפתחים בתוך הדופן ולא מאוד בולטים אז לא חשים בהם‪ .‬בד"כ קוטרם עד ‪ 3‬ס"מ‪ ,‬שקבורים בתוך הדופן ולא‬ ‫בולטים‪.‬‬ ‫סוגים מורפולוגיים‬ ‫אפשר לראות כמעט את כל מגוון הגידולים השפירים המזנכימאליים האפשריים ‪ -‬שרירינים (‪ ,)leiomyoma‬פיברומות‪,‬‬ ‫ליפומות‪ ,‬המנגיומות‪ ,‬נוירופיברומות (סוג של גידולים המתפתח על רקע תסמונת שנקראת ‪.)neurofibrimatosis‬‬ ‫פפילומה של אפיתל קשקשי ‪" -‬כרובית" עם אצבעות שמצופות אפיתל קשקשי‪.‬‬ ‫גידולים ממאירים‬ ‫גידולים מזנכימאליים (סרקומות) ‪ -‬מתפתחים מרכיבי הסטרומה‪ ,‬שריר רקמת חיבור‪ ,‬כלי דם ‪ -‬נדירים ולא נרחיב עליהם‪.‬‬ ‫גידולים אפיתליאליים (קרצינומות) ‪-‬‬ ‫‪ 80-85% – squamous cell carcinoma‬מהקרצינומות של הוושט הן ממקור אפיתל קשקשי‪.‬‬ ‫‪ ,5%-10% - Adenocarcinomas‬מתפתחות על רקע ‪ .Barrett's esophagus‬עד שנות ה‪ '50-‬חשבו שמקור‬ ‫גידולים אלו הוא בבלוטות ההפרשה שמצויות בעיקר בחלקו העליון של הוושט‪ ,‬למרות שרוב האדנוקרצינומות‬ ‫התפתחו דווקא בחלק התחתון‪ .‬היום יודעים שרוב האדנוקרצינומות לא קשורות לבלוטות הללו‪ .‬שכיחות הגידולים‬ ‫הללו הולכת ועולה משום ששכיחות ה‪ Barrett's esophagus-‬הולכת ועולה‪.‬‬ ‫סוגים אחרים של קרצינומות כמו ‪ small cell‬עליהן לא נרחיב‪.‬‬ ‫‪Squamous cell carcinoma of the esophagus‬‬ ‫שכיחות הקרצינומה הזו משתנה בין אוכלוסיות שונות בעולם וזה נכון לכל חלקי מע' העיכול‪.‬‬ ‫שכיחות הקרצינומה גבוהה פי ‪ 4‬בגברים יחסית לנשים ‪ -‬תופעה שחוזרת על עצמה לכל אורך מע' העיכול‪.‬‬ ‫הגורם העיקרי שמשפיע על הופעת הקרצינומות הוא גאוגרפי – תזונה ‪ -‬השכיחות גבוהה מאוד בסין‪ ,‬איראן‪ ,‬בריה"מ‬ ‫לשעבר (בעיקר החלק האסיאתי) ודרום אפריקה‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫תזונה היא כאמור גורם עיקרי‪:‬‬ ‫חסר בויטמינים במרכיבי המזון‪.‬‬ ‫חסר ב‪ trace metals-‬כמו אבץ ו‪. molybdenum-‬‬ ‫שכיחות גבוהה של זיהומים פטרייתיים של רכיבי מזון ‪ -‬הדוגמה הקלאסית היא ירקות משומרים בסין‪ .‬יש חפיפה‬ ‫בין אזורי השכיחות של סרטן זה בסין עם מנהג לשמר ירקות באופן שדי מבטיח זיהום בפטריות‪ .‬בפרט‪ ,‬מדובר על‬ ‫‪ aspergillus‬שבעייתית כזכור כזיהום אופורטוניסטי בחולים מדוכאים חיסונית‪ .‬אבל יש לה עוד בעיה‪ :‬היא מייצרת‬ ‫ומפרישה ‪ aflatoxins‬שמקדמים התפתחות של התמרה סרטנית‪ .‬אספרגילוס משגשגת גם במאגרי תפו"א‬ ‫בבריה"מ לשעבר שם היה נהוג לאגור מוצרי מזון חקלאיים בתנאי לחות גבוהה‪ ,‬הפטריות התרבו ושגשגו‪.‬‬ ‫האוכלוסיה צרכה כמויות גדולות יחסית של ‪ aflatoxins‬והתוצאה היא התפתחות ‪SCC‬‬ ‫ריכוז גבוה של ‪ nitrites‬במזון שעוברים בגוף מטבוליזם ל‪ - nitrosamines-‬ניטריטים מצוים בריכוז גבוה בחומרים‬ ‫משמרים‪ ,‬אז מי שמנסה לפתור כך את בעיית הפטריות לא עוזר לפתרון הבעיה‪ .‬יש חומרים אלו בנקניקים‪,‬‬ ‫נקניקיות‪ ,‬מוצרי בשר משומרים‪ .‬בדרא"פ יש שימוש נרחב במוצרי מזון משומרים וזו אחת הסיבות לשכיחות הגבוהה‬ ‫של ‪ SCC‬שם‬ ‫‪ - Betel chewing‬אגוז שדומה לגת מבחינת השפעתו‪ ,‬אבל מכיל גם חומרים קרצינוגניים שגורמים לעלייה‬ ‫בשכיחות ‪ SCC‬בוושט‪ ,‬גידולים בלוע ועוד‪.‬‬ ‫סגנון חיים‬ ‫צריכת אלכוהול ‪ -‬ככל שאחוז האלכוהול במשקה גבוה יותר יש אחוז גבוה יותר גם של תוצרי לוואי כגון פחמימות‬ ‫פוליציקליות שמתפרקות בגוף לקרצינוגנים‪.‬‬ ‫עישון מגביר את השכיחות לכך‪ ,‬בגלל העטרן (זפת) בסיגריות ולא בגלל הניקוטין‪ .‬הפילטר לא עוצר את העטרן‬ ‫שמכיל עשרות חומרים קרצינוגניים‪ .‬סביבה עירונית ‪ -‬חשיפה לזיהום אוויר‪.‬‬ ‫מחלות אחרות של הוושט‬ ‫‪ Esophagitis‬כרונית ‪ -‬לא רק עקב ‪ ,reflux‬כל מצב נמשך שמוביל לגירוי ושגשוג של האפיתל גם ללא מטהפלזיה‬ ‫אינטסטינלית‪.‬‬ ‫‪ - Achalasia‬מגע ממושך עם מזון ש"תקוע" בוושט‪.‬‬ ‫‪ - Plummer-Vinson syndrome‬קורים בחלק העליון של הוושט‪ .‬גם שם עלול להתפתח גירוי כרוני של קפלי‬ ‫הרירית עקב הצטברות נוזל בין הקפל לדופן‪ ,‬וכתוצאה עלול להתפתח תהליך ממאיר‬ ‫‪ - Diverticuli‬מאותן סיבות של גירוי כרוני עקב הצטברות חומרים בתוכו ללא מוצא‬ ‫נטייה תורשתית‬ ‫מחלת צליאק ‪ -‬המחלה פוגעת בעיקר במעי הדק על ר קע של רגישות לגלוטן‪ .‬מסתבר שאותם אלו שלוקים בצליאק‬ ‫סובלים גם משכיחות גבוהה יותר של ‪ ,SCC‬וגם של לימפומות‪.‬‬ ‫מחלות עור תורשתיות ‪ -‬כאמור יש פגיעה באפיתל קשקשי כולל זה שבוושט‪.‬‬ ‫גזעים ‪ -‬השכיחות נמוכה יותר בקרב לבנים‪.‬‬ ‫מיקום הגידול בוושט‬ ‫‪ 50%‬ממקרי ה‪ SCC-‬מתפתחים בשליש האמצעי של הוושט‪.‬‬ ‫‪ 30%‬מהמקרים מתפתחים בשליש התחתון‪.‬‬ ‫‪ 20%‬מהמקרים בלבד מתפתחים בשליש העליון‪.‬‬ ‫מראה באנדוסקופיה‬ ‫הוושט הוא צינור גמיש‪ ,‬קצה האנדוסקופ מחליק על פני הדופן ומאיר את הסביבה בצורה אחידה‪ .‬אם יש גידול‪ ,‬רקמת‬ ‫הגידול בד"כ קשיחה ולא סדירה‪ ,‬האנדוסקופ נתקל באזור הקשיח ומאיר אותו ורואים אזור מסנוור ובוהק‪ .‬הרקמה יותר‬ ‫קשה וקצה האנדוסקופ נתקל בה‪ .‬למרות שהגוון הוא של רירית תקינה אפרפרה‪ ,‬יש אי סדירות עם אזורי דמם‪.‬‬ ‫מראה מאקרוסקופי‬ ‫בתכשיר כירורגי (ואין טיפול אחר לגידול זה‪ ,‬אם בכלל‪ )...‬נראה שיש ‪ 3‬סוגים עיקריים של ‪:patterns‬‬ ‫‪ 60%- polypoid fungating .1‬מהמקרים ‪ -‬בליטה כמו פוליפ לחלל הוושט‪.‬‬ ‫‪ 25% - ulcerating necrotic .2‬מהמקרים ‪ -‬בעבר זה היה תהליך פוליפואידי‪ ,‬הוא התפתח‪ ,‬וכעת הוא מכוייב עם מכתש‬ ‫גדול‪ .‬הרבה מרקמת הגידול עברה נמק ויש בו כיב גדול לתוך עומק הדופן‪.‬‬ ‫‪ 15% - Diffuse infiltrative .3‬מהמקרים ‪ -‬גידול שמתפתח בצורה פולשנית‪ ,‬מתחפר בדופן ולא בולט לחלל‪ .‬הגידול‬ ‫מתפתח בתוך הרירית‪ ,‬מתפשט לאורכה ומכסה שטחים נרחבים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫לרוב‪ SCC ,‬היא בדרגת התמיינות בינונית‪-‬גבוהה‪ .‬היינו חושבים שרמת התמיינות גבוהה = אלימות נמוכה יותר‪ ,‬אבל זה‬ ‫לא נכון‪.‬‬ ‫בד"כ קל לזהות את מקור הגידול כאפיתל קשקשי‪ ,‬יש קנים של תאי גידול איטפיים עם ציטופלזמה עשירה ועם "חריצים" בין‬ ‫תאים שכנים שהם צמתים בין תאיים טיפוסיים של אפיתל קשקשי‪.‬‬ ‫ניתן לראות ‪ keratinizing pearls‬בגידול ‪ -‬דרגת ההתמיינות הגבוהה ביותר של הגידול‪.‬‬ ‫‪ Staging‬של ‪ SCC‬בוושט‬ ‫מדרגים את חומרת התהליך הגידולי‪ .‬יש לכך השלכה על הטיפול ועל הפרוגנוזה‪ .‬אלו דרגות קליניות ופתולוגיות‪:.‬‬ ‫‪ .1‬שלב ‪ - 1‬גידול במימדים קטנים (עד ‪ 5‬ס"מ)‪ ,‬שמוגבל לדופן הוושט‪.‬‬ ‫‪ .2‬שלב ‪ - 2‬גידול הגדול מ‪ 5-‬ס"מ‪ ,‬מוגבל לדופן הוושט אבל יש גרורות בקשרי לימפה מנקזים שניתן לנתח‪.‬‬ ‫‪ .3‬שלב ‪ - 3‬גידול גדול (יותר מ‪ 10-‬ס"מ)‪ ,‬איננו מוגבל לדופן הוושט‪ ,‬פלש לרקמות מסביב ואי אפשר לנתח את בלוטות‬ ‫הלימפה ואת הפלישה כי הכול דבוק‪.‬‬ ‫‪ .4‬שלב ‪ - 4‬כמו שלב ‪ 3‬בתוספת גרורות מרוחקות‪.‬‬ ‫הסיבה שברוב המוחלט של המקרים מזהים את התהליך‬ ‫בשלבים המתקדמים‪ ,‬בד"כ בשלב ‪4‬‬ ‫לפני כן יש סימנים קליניים‪ ,‬אבל האדם הממוצע מתעלם‬ ‫מהם‪.‬‬ ‫הסימן הקליני המובהק הוא קשיים כאלה או אחרים בבליעה ‪-‬‬ ‫זה בא לידי ביטוי בכך שהאדם לאט ובהדרגה עובר לאכול אוכל רך במקום לרוץ ישר לרופא ואז הוא מגיע לאבחון כשיש לו‬ ‫לכל היותר תוחלת חיים של שנה‪...‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫הוושט צמוד לקנה הנשימה ולאיברי המדיאסטנום ‪ -‬אין סרוזה שמפרידה ביניהם ויש רשת משותפת של כלי דם ולימפה‬ ‫אשר עוטפת את הוושט והקנה יחדיו‪.‬‬ ‫לכן התפתחות הגידול מהוושט לקרצינומה היא קלה מאוד‪.‬‬ ‫התכונות האנטומיות מובילות לכך שהמעבר בין השלבים המוקדמים לשלבים המתקדמים הוא מהיר מאוד‪ ,‬וברוב המוחלט‬ ‫של המקרים האבחנה נעשית בשלבים ‪ 3‬ו‪ ,4-‬כשתוחלת החיים היא של כשנה בשלבים אלו‪.‬‬ ‫יש הרבה ניסיונות לקדם גילוי מוקדם של סרטן במע' העיכול‪ ,‬כולל של הוושט‪ ,‬במיוחד אם לחולה יש רקע מחשיד‪.‬‬ ‫‪Fistula‬‬ ‫בגלל הסמיכות בין הוושט לקנה הנשימה והאבחון המאוחר של סרטן הוושט‪ ,‬לעתים קרובות מתגלה הגידול כאשר הוא כבר‬ ‫התפשט לסביבה‪ ,‬ואחד הסיבוכים המוכרים הינו היווצרות ‪ fistula‬באזור הגידול בין הוושט לקנה‪.‬‬ ‫חולה שבלע חומר ניגוד והחומר הגיע לריאות‪ :‬תמונה כזו כמעט חד‪-‬משמעית מצביעה על ‪ ,SCC‬משום שפיסטולות‬ ‫מתפתחות מכיוון הוושט לריאה ולא להפך‪ .‬גידולים ממאירים בקנה הנשימה לא גורמים לפיסטולה מהסוג הזה‪.‬‬ ‫גידול מכויב שגרם ל‪perforation-‬‬ ‫חדר דרך כל שכבות דופן הוושט וגרם לקרע עד כדי כך שאפשר לראות דרך החור כמה מקשרי הלימפה בשער הריאה‪.‬‬ ‫‪Adenocarcinoma of the esophagus‬‬ ‫‪ 5%-10%‬מקרצינומות הוושט‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫מתרחש בשלב מאוחר בחיים (מעל גיל ‪ 40‬ואפילו יותר מזה)‪,‬‬ ‫העדפה מובהקת של זכרים (פי ‪,)5-6‬‬ ‫נדיר בקרב בעלי עור כהה‪.‬‬ ‫ההופעה המאוחרת בחיים נותנת מושג על המנגנון בו מתפתחת אדנוקרצינומה משום שנדרש זמן לכך‪ ,‬על רקע ‪/ reflux‬‬ ‫בקע היאטלי‪ .‬במשך שנים החולה יסבול מצרבות עד להתפתחות ‪ .Barrett's esophagus‬בסוף התהליך‪ ,‬החולה הממוצע‬ ‫מבוגר יותר מחולים שסובלים מ‪.SCC-‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫הגורם העיקרי הוא התהליך שתיארנו ‪  reflux‬מטהפלזיה ‪  Barret's esophagus -‬דיספלזיה ‪ ‬גידול‪.‬‬ ‫מיקום‬ ‫אקראי למדי בניגוד ל‪ SCC-‬שם רוב הגידולים היו מרוכזים בשליש האמצעי‪.‬‬ ‫הגידול ממוקד לרוב בחלקים האמצעי והתחתון של הוושט משום שלשם מגיע רוב תוכן הקיבה ב‪.reflux-‬‬ ‫אבל‪ ,‬לעתים קרובות הגידול יכול להופיע במספר מוקדים גם יחד‪ ,‬כולל בחלקי הוושט העליונים‪.‬‬ ‫תלוי באינטנסיביות ה‪ reflux-‬וכאמור יש חולים שמפתחים ‪ Barrett's esophagus‬אפילו ברירית הלוע‪ .‬לפי מספר‬ ‫מוקדי ה‪ Barrett's esophagus-‬כך גם מספר המוקדים הפוטנציאליים לאדנוקרצינומה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה מאקרוסקופית ואבחנה‬ ‫גוש נודולרי שבולט לתוך חלל הוושט (בניגוד ל‪ SCC-‬שיכולה להופיע בכמה צורות‪ ,‬חלקן שטוחות לגמרי)‪ ,‬מכויב‪.‬‬ ‫לא צריך לחכות להפרעות בבליעה משום שיש בליטה לתוך החלל‪ ,‬ומשום שיש סיפור רקע של צרבות קשות שמתריע על‬ ‫הסיכון אז לכאורה ניתן לאבחן מוקדם יותר‪.‬‬ ‫למרות הניסיונות‪ ,‬האבחון לרוב מאוחר ותוחלת החיים בעת האבחון אינה טובה‪.‬‬ ‫קיבה – פרופ' יואב שרמן (שיעורים ‪)01-03‬‬ ‫חלקי הקיבה‬ ‫‪ - Cardia‬החלק העליון הסמוך ל‪ transitional zone-‬עם הוושט‪.‬‬ ‫גוף הקיבה מחולק שרירותית ל‪ Fundus-‬ו‪.Body-‬‬ ‫‪- Antrum‬מוביל לספינקטר‪.‬‬ ‫‪ – Pylorus‬המעבר לדואדנום‪.‬‬ ‫פעילות עיכול הקיבה תלויה בהפרשת ‪ 2‬רכיבים‬ ‫‪ – HCl .1‬ע"י ‪.Parietal Cells‬‬ ‫‪ .2‬פפסינוגן – (זימוגן של פרוטאזה) ע"י ‪.Chief Cells‬‬ ‫הקיבה כאיבר אנדוקריני (הגדול בגוף!)‬ ‫מאפייני התא‬ ‫מפריש‬ ‫שם התא‬ ‫‪Cardia+antrum‬‬ ‫בלוטות שמצופות בתאי אפיתל עמודי מפריש ריר‬ ‫‪Antrum‬‬ ‫גסטרין‬ ‫‪( G cells‬נוירו אנדוקריניים)‬ ‫אאוזינופילי‬ ‫‪HCl‬‬ ‫‪Parietal Cells‬‬ ‫‪Fundus‬‬ ‫ספיגת ויטמין ‪B12‬‬ ‫‪Intrinsic Factor‬‬ ‫‪14‬‬ ‫בזופיליים‪ ,‬יוצרי חלבון‬ ‫פפסינוגן‬ ‫‪Chief Cells‬‬ ‫פאזות שמבקרות את הפרשת החומצה בקיבה‬ ‫פאזה צפאלית ‪ -‬פאזה שבה המוח מגורה ע"י לעיסה‪ ,‬מראה‪ ,‬ריח של מזון וזה מגרה הפרשת ‪ HCl‬ופפסין לקיבה‪ .‬נוירונים‬ ‫כולינרגיים משפעלים את תאי הבלוטות (דרך הואגוס)‪.‬‬ ‫פאזה גסטרית ‪ -‬מזון הגיע לקיבה‪ ,‬וזה הבסיס העיקרי לשפעול ההפרשה‪ .‬המתח המכני‪ ,‬מתיחת דופן הקיבה ע"י המזון‪,‬‬ ‫מגרה את ה‪ Parietal + Chief Cells‬להפרשה‪.‬‬ ‫פאזה אינטסטינלית ‪ -‬גם אחרי שהמזון הגיע למעי הדק יש גירוי להפרשת חומצה ופפסין עקב יצירת חומרים דמויי גסטרין‪.‬‬ ‫הגסטרין מגרה הפרשת היסטמין שנקשר ל‪ H2 receptors-‬על ה‪ Parietal Cells‬וגירוי להפרשה ‪ ,HCL‬ופפסין‪.15‬‬ ‫‪.‬‬ ‫‪14‬‬ ‫הפפסינוגן מופרש לתוך הקיבה ושם בגלל ה‪ pH-‬החומצי הוא מתפרק לפפסין הפעיל‪ .‬באזור הדואודנום‪ ,‬הפפסין מפסיק לפעול בגלל‬ ‫הפיכת ה‪ pH-‬לבסיסי יותר‬ ‫‪ 15‬הערה של עינת‪ :‬בשיעורי פיזיולוגיה נאמר שאמנם יש השפעה כזו‪ ,‬אבל במקביל הגעת המזון למעי גורמת גם לאינהיביציה על הפרשת‬ ‫חומצה בקיבה‪ ,‬שהינה משמעותית יותר מהגירוי [לפירוט ר' סיכום שיעור ‪ 49‬בפיזיולוגיה ב']‪.‬‬ ‫מומים מולדים בקיבה‬ ‫‪Diaphragmatic Hernia‬‬ ‫מצבים מולדים שבהם קיים פגם בהתפתחות חלק מהסרעפת (אחת מהן או שתיהן)‪.‬‬ ‫יש במצגת צילום רנטגן בו רואים שהלב דחוק לצד ימין‪ ,‬הריאות דחוקות‪ ,‬ואת מקומם תפסו איברים חלולים מלאים אוויר ‪-‬‬ ‫לולאות מעי וקיבה‪ .‬הכבד נמצא במקומו‪ ,‬הסרעפת מעליו תקינה‪ ,‬בצד שמאל אין את הסרעפת‪ .‬חלל הבטן מחובר ישירות‬ ‫לחלל בית החזה‪.‬‬ ‫ברוב המקרים הפגם קטן ולא גורם למופע כה דרמטי אלא להפרעות בנשימה‪ ,‬כאבים‪.‬‬ ‫מאבחנים אותו בתינוקות שנולדו ומטפלים בו ניתוחית‪.‬‬ ‫‪Pyloric Stenosis‬‬ ‫בוושט‪ ,‬לרוב היצרויות הן משניות לדלקות ולגידולים‪.‬‬ ‫בקיבה‪ ,‬ישנן כמה סיבות‪:‬‬ ‫‪ o‬היצרויות על רקע דלקת וכיבים שיכולים להסתבך בהצטלקויות ולגרום לסטנוזיס נרכש של המעבר‪.‬‬ ‫‪ o‬גידולים ממאירים שיש להם נטייה בשכיחות גבוהה להתפתח דווקא באזור סמוך לפילורוס ולכן בעיות של חסימה‬ ‫חלקית או מלאה של המעבר מהקיבה לתריסריון הן סימן קליני שכיח לגידול‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬היצרות מולדת בקיבה היא מצב שכיח יחסית בניגוד לוושט‪.‬‬ ‫‪congenital hypertrophic pyloric stenosis‬‬ ‫השכיחות היא ‪ 1:300-900‬לידות!‬ ‫קל לטפל במצב זה בד"כ‪.‬‬ ‫שכיח יותר בבנים פי ‪.4‬‬ ‫הקליניקה האופיינית של היצרות מולדת של הפילורוס הינה‪ :‬התינוק אינו פולט אוויר מעורבב בחלב באופן רגיל‪ ,‬אלא ממש‬ ‫מקיא למרחק‪ ,‬אלו הקאות בקשת ‪ .‬התינוק מצוי באי שקט כי הוא רעב וכי זה לא נעים להקיא כל הזמן‪ .‬אפשר לחוש בדופן‬ ‫הבטן של התינוק גלי פריסטלטיקה שעוברים דרך הקיבה ומגיעים עד לפילורוס ושם למשש גוש בגודל של זית בינוני ‪-‬‬ ‫הפילורוס ההיפרטרופי‪.‬‬ ‫מאבחנים מצב זה על ידי הדמיה‪ :‬נותנים לתינוק לבלוע חומר ניגוד שמתרכז בקיבה‪ ,‬בחלק התחתון שלה‪ .‬בחלק העליון יש‬ ‫אוויר וקצת חומר ניגוד‪ .‬באופן נורמלי חומר הניגוד ממשיך הלאה לתריסריון‪ ,‬וגם את זה אפשר לראות‪ .‬יש פס דק ביותר של‬ ‫חומר ניגוד ‪ -‬לומן הפילורוס שבמצב תקין צריך להיות פתוח כדי שחומר הניגוד יעבור באופן חופשי‪.‬‬ ‫ההיפרטרופיה של שריר ה‪ Pylorus‬גורמת להיצרות זו ‪ -‬הבעיה היא שהשריר מעובה מלידה‪.‬‬ ‫מטפלים ע"י ‪ myotomy‬להחלשת שריר הספינקטר‪ .‬חותכים את השריר לאורך‪ ,‬ותופרים אותו ב‪ 90-‬מעלות כך שמגדילים‬ ‫את החלל‪ .‬השריר נשאר היפרטרופי‪ ,‬אבל הלומן גדול יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגעים שונים בקיבה‬ ‫‪ - Gastric dilatation‬הקיבה מרחיבה את החלל שלה בצורה מוגזמת‪.‬‬ ‫הפעילות התקינה של מערכת העיכול מותנית במעבר תקין של פקודות עצביות אל הפלקסוסים האנטריים‪,‬‬ ‫ופריסטלטיקה תקינה‪.‬‬ ‫מהלך זה יכול להיפגע בכל מיני מצבים‪ :‬זיהום‪ ,‬דלקת‪ ,‬רעלנים שפוגעים בפלקסוסים העצביים‪.‬‬ ‫במצבים של מחלות קשות שגורמות לקריסת מערכות‪ ,‬גם מע' העיכול קורסת‪.‬‬ ‫הפריסטלטיקה משותקת‪ ,‬מזון ונוזלים נאגרים באיברי המערכת‪ ,‬והאיברים הולכים ותופחים‪.‬‬ ‫הקיבה תופסת את כל חלל הבטן כמעט‪ ,‬בגלל התרחבותה‪.‬‬ ‫התרחבות כזאת יכולה להתרחש גם במצבים "פיזיולוגיים"‪ ,‬למשל בפסטיבלים של שתיית בירה ("הטמבלים‬ ‫שיושבים ושותים בירה מג'ריקן‪ ,‬הגזים מנפחים את הקיבה והאלכוהול עולה למוח")‪ .‬יש שם תגרות שעלולות לכלול‬ ‫גם אגרופים לבטן‪ .‬אם הקיבה תפוחה‪ ,‬הדופן חלש‪ ,‬ועלול להיגרם קרע בדופן הקיבה‪.‬‬ ‫‪ - Gastric Rupture‬דליפה של תוכן הקיבה לתוך חלל הבטן היא בעלת השלכות קשות על איברי הבטן‪.‬‬ ‫מצב חירום קליני חריף שדורש טיפול כירורגי מיידי‪.‬‬ ‫מצב כזה יכול לקרות גם בנשים הרות‪ :‬בגלל הלחץ של הרחם הגדל על הקיבה‪ ,‬הדופן נעשה דק וחלש מכה בבטן‬ ‫עלולה לגרום לקרע בקיבה‪.‬‬ ‫‪ - Bezoar‬בליעת חומרים שאינם מרכיבי מזון‪.‬‬ ‫חתולים שבולעים פרווה הם הדוגמה הקלאסית אבל יש גם אנשים שאוכלים שיער ונוצרים ‪ - bezoars‬גושים של‬ ‫חומר זר מעורבב בריר שעלולים לגרום לחסימה של הקיבה‪ ,‬או אם הם עוברים הלאה הם עלולים לגרום לחסימה‬ ‫של המעיים‪ .‬זה מצב בולט בקיבה שם שיערות נאגרות‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצבים דלקתיים בקיבה‬ ‫דלקת היא מצב נפוץ במע' העיכול בשל המגע האינטנסיבי עם חומרים זרים מזוהמים ועם חומרים מאכלים‪.‬‬ ‫לעתים קרובות ישנם סימנים קליניים ואף השלכות כרוניות‪.‬‬ ‫‪Gastritis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מונח שמשתמשים בו בקלות יתרה גם לדברים שאינם בהכרח דלקות בקיבה‬ ‫קשה מאוד לאבחן מצב זה‪ ,‬מכיוון ש‪:‬‬ ‫‪ .1‬אין קליניקה כלל‪ ,‬או‬ ‫‪ .2‬הסימנים הקליניים אינם אופייניים‬ ‫דרגות חומרה שונות של דלקת (מקלה לחמורה)‬ ‫‪ - Acute gastritis‬היסטולוגית‪ ,‬יש תסנין פולימורפונוקלארי ברירית‪.‬‬ ‫‪ - Acute hemorrhagic gastritis‬כשהמצב מחמיר יש שטפי דם מהרירית בנוסף לתסנין‪.‬‬ ‫‪ - Acute erosive gastritis‬כשהמצב מוסיף להתדרדר יש פגמים בשלמות הרירית‪ ,‬כיבים שטחיים‪ .‬הרירית מתקלפת‬ ‫כשהדלקת מחריפה‪.‬‬ ‫‪ - Acute Stress Erosions‬כל פני שטח רירית הקיבה מקולף‪ .‬המצב הזה מוגדר כקצה של הרצף האנטומי‪ ,‬אבל נדבר‬ ‫עליו בנפרד היות והמנגנון בו שונה‪.‬‬ ‫‪Acute Gastritis‬‬ ‫גורמים (רשימה דומה לגורמים לאזופגיטיס)‪:‬‬ ‫‪ ,NSAIDs ‬ובפרט אספירין ‪ -‬זהו הגורם העיקרי והשכיח ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬אלכוהול ‪ -‬פוגע ישירות ברירית בגלל חומרים מלבד אלכוהול שיש במשקה‪ ,‬ופגיעה עקיפה ברירית עקב פגיעה בכלי הדם‬ ‫המספקים אותה במצב של אלכוהוליזם כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬עישון כבד ‪ -‬פגיעה ישירה ברירית ופגיעה משנית עקב פגיעה בכלי דם‪.‬‬ ‫‪ ‬טיפול כימותרפי ציטוטוקסי‪.‬‬ ‫‪ - Uremia ‬הצטברות רעלנים בדם שפוגעים ברירית עקב כשל כלייתי כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים‪ ,‬בפרט חיידקיים‪ ,‬במיוחד סלמונלה‪.‬‬ ‫‪ ‬איסכמיה והלם היפוולמי ‪ -‬מצבים שגורמים לירידה באספקת הדם לקיבה‪.‬‬ ‫‪ ‬סטרס חמור פיזי על רקע של טראומה‪ ,‬כוויות‪ ,‬ניתוחים (בעיקר נירוכירורגיים)‪.16‬‬ ‫‪ ‬ניסיונות התאבדות ע"י בליעת חומצות ובסיסים מאכלים שאפילו הקיבה לא עומדת בהם‬ ‫‪ ‬שטיפת הקיבה בנוזל קר מאוד כדי לנסות לעצור דימומים‪ ,‬הטיפול פוגע ברירית‬ ‫‪ ‬טראומה מכנית כגון זונדה‬ ‫‪ ‬לאחר ‪ - distal gastrectomy‬ניתוחים לכריתה של חלק הקיבה המרוחק בגלל גידולים‪ ,‬כיבים חריפים‪ .‬מצבים אלו עלולים‬ ‫להוביל להתפתחות דלקות ברירית הקיבה הנותרת בגלל שיש פגיעה במנגנון מניעת חזרת תוכן הדואודנום לחלל הקיבה‪.‬‬ ‫הבעיה היא בכך שבתריסריון יש מרה ומלחי מרה והם מתפרקים לחומרים שעלולים להיות ציטוטוקסיים כמו לציתין‬ ‫(‪ )lecithin‬שמתפרק לליזולציתין שהוא חומר ציטוטוקסי‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬הקיבה ייחודית בכך שיש שם "מאבק" בין החומצה והפפסין לבין מנגנוני ההגנה על הרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬פגיעה בשלמות הרירית מאפשרת לחומצה לעשות "‪ ,"back diffusion‬לחדור לעומק בין תאי הרירית אל הסאבמוקוזה‬ ‫ומשם לפגוע בשלמות הרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬בנורמה תאי הקיבה צמודים ע"י ‪ tight junctions‬ומונעים חזרה של החומצה‪ .‬כל פגיעה באותם ‪tight junctions‬‬ ‫ובתפקודם תאפשר לחומצה להגיע לעומק הרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬ייצור מופחת של בופר הביקרבונט שמגן על הרירית בנורמה‪ .‬אם יש פגיעה בכלי דם‪ ,‬עלולה להיווצר פגיעה בייצור‬ ‫הביקרבונט בגלל מחסור בנוטריינטים ובחמצן‪ ,‬ואז תהיה ירידה ב‪ pH-‬על פני הרירית‪ .‬הבסיס העיקרי ל‪back diffusion-‬‬ ‫ולירידה בייצור הביקרבונט היא כאמור ירידה בזרימת הדם לרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬מרכיב קריטי במנגנוני ההגנה של רירית הקיבה הוא שכבת הריר שמצפה את פני השטח‪ ,‬המיוצרת ע"י תאים מפרישי‬ ‫ריר‪ .‬השכבה הזו מונעת דיפוזיה של החומר החומצי אל פני השטח של התאים המצפים‪ ,‬מונעת כמעט לחלוטין חדירה של‬ ‫פפסין‪ .‬כאשר גורם כלשהו פוגע בשלמות שכבת הריר של הקיבה‪ ,‬יוני מימן ופפסין חודרים לעומק‪ ,‬פוגעים ברירית‬ ‫ומתפתחת דלקת‪.‬‬ ‫‪ ‬כמובן שפגיעה פיזית ישירה ברירית היא מנגנון לדלקת ‪ -‬למשל ע"י הקפאה שלהם‪.‬‬ ‫‪ 2 16‬המצבים האחרונים רלוונטיים ל‪ acute stress erosions-‬ונדבר עליהם בנפרד כשנדבר עליו‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬צורה קלה (רוב המקרים)‬ ‫בצקת בלמינה פרופריה‪,‬‬ ‫גודש בכלי דם‪,‬‬ ‫תסנין דלקתי של נויטרופילים (פולימורפונוקלארים) ברירית ובסאבמוקוזה ‪ -‬חודרים אל בין תאי האפיתל של‬ ‫הבלוטות המוקוזליות‪.‬‬ ‫לעתים‪ ,‬בתסנין של גסטריטיס כרונית גם נראה נויטרופילים ואז הדלקת תכונה "דלקת כרונית פעילה"‪ ,‬דלקת‬ ‫חריפה = פעילות‪.‬‬ ‫‪ ‬צורה קשה ‪ -‬אותו הדבר רק יותר אינטנסיבי ‪ +‬קילוף הרירית‪..‬‬ ‫במצבים הקלים צריך לחפש בתתקין את הפולימורפונוקלארים‪ ,‬במצב הקשה הכול מוסנן‪ ,‬ובנוסף‪ ,‬נראה ‪( erosions‬שטפי דם)‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬ברוב המקרים אין קליניקה או שהקליניקה זניחה‪ .‬כאבי בטן קלים‪ ,‬למשל‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש סימנים קליניים‪ ,‬הם עשויים לכלול‪:‬‬ ‫כאבי בטן בעיקר אפיגסטריים (אגב‪ ,‬גם בעיות בוושט וגם בעיות לב עלולות לגרום לכאבים אפיגסטריים)‬ ‫בחילות והקאות‬ ‫במצבים הקשים יותר‪ ,‬בגלל הדימומים‪ ,‬עלול להתפתח מצב של הקאה דמית (‪)hematemesis‬‬ ‫‪ - Melena‬הרבה זמן אחרי האירוע החריף עלולה להופיע צואה שחורה בגלל פירוק הדם‪ .‬האדם לא שם לב‬ ‫שדימם (הדימום יכול להיות סמוי)‪ ,‬הדם עוכל ובסופו של דבר יצא בצואה‪.‬‬ ‫ייתכן אובדן דם מסיבי עד כדי התפתחות אנמיה קשה ביותר ואפילו קטלנית‪.‬‬ ‫‪ ‬הסימן הכי ספציפי הוא הקאה דמית‪ ,‬שייתכן גם למשל בתסמונת ‪ .Mallory-Weiss‬אבל מכל המצבים החריפים במע'‬ ‫העיכול שמתבטאים בהקאה דמית‪ ,‬הרוב הם בגלל גסטריטיס‪ ,‬במיוחד על רקע שימוש ב‪ .NSAIDs-‬אחוז ניכר (כרבע)‬ ‫מאנשים שנוטלים ‪ NSAIDs‬כרונית יסבלו מגסטריטיס‪ ,‬הרבה מביניהם עם דימומים‪.‬‬ ‫‪Chronic Gastritis‬‬ ‫‪ ‬מוגדרת כמצב בו ישנם שינויים כרוניים דלקתיים ברירית הקיבה‪ ,‬המובילים בסופו של דבר לאטרופיה של הרירית‪ ,‬שמלווה‬ ‫במטפלזיה של האפיתל המצפה‪.‬‬ ‫‪ ‬השינויים באפיתל יכולים להפוך לדיספלסטיים ככל שהמצב מתמשך‪ ,‬ומשם קל מאוד להגיע לקרצינומה‪.‬‬ ‫‪ ‬הדיספלזיה יכולה להתפתח גם לא באזורים המטפלסטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬זה מצב מקדים להתפתחות של קרצינומות ‪ <-‬הרבה פעמים כשמאבחנים קרצינומה יש סביבה דלקת כרונית‪ ,‬ולהפך‪,‬‬ ‫כשמאבחנים דלקת כרונית ‪ <-‬עלולים לגלות בעת האבחנה כבר קרצינומה‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ - Helicobacter pylori ‬הגורם העיקרי להתפתחות גסטריטיס כרונית‪.‬‬ ‫שוטונים שמאפשרים לו מוטיליות‪.‬‬ ‫יושב בשכבת הריר‪ ,‬לא חודר בין תאי המוקוזה ולא פוגע בהם ישירות‪ .‬השכבה הזו היא צמיגה והשוטונים‬ ‫מאפשרים לו לנוע דרכה‪.‬‬ ‫מפריש ‪ ,urease‬שמפרק ‪ urea‬לאמוניה וכך סותר את החומצה ‪ <-‬זה מאפשר לו לבפר את חומצת הקיבה‬ ‫בסביבתו המיידית‪.‬‬ ‫תוך כדי כך‪ ,‬הוא מפרק את הריר וחושף את התאים שמתחת לחומצה‪.‬‬ ‫מסוגל להיצמד לתאי האפיתל ע"י אדהזינים‪ ,‬במיוחד לתאי אפיתל שנושאים אנטיגנים של סוג הדם ‪.O‬‬ ‫‪ ‬רקע אוטואימוני ‪ -‬התפתחות נוגדנים נגד ה‪.Parietal Cells‬‬ ‫התאים הפרייטליים מייצרים יוני מימן‪.‬‬ ‫הנוגדנים הורסים את ה‪ ,Parietal Cells‬ולכן עלול להתפתח מצב של היעדר חומצה (‪ )achlorhydria‬אם‬ ‫הפגיעה די נרחבת‪ .‬מצד שני‪ ,‬ההרס גורם להיווצרות דלקת‪ .‬המצב עלול להוביל גם ל‪.pernicious anemia-‬‬ ‫‪ - Pernicious‬קטלני‪ .‬התאים הפרייטליים מפרישים גם ‪ intrinsic factor‬שחיוני לצורך ספיגת ויטמין ‪B12‬‬ ‫ובהיעדרה יש בעייה בייצור כדוריות דם אדומות‪ 10% .‬מהסובלים מגסטריטיס כרוני יפתחו ‪.pernicious anemia‬‬ ‫‪Autoimmune Gastritis‬‬ ‫‪ ‬התפתחות נוגדנים עצמיים נגד ה‪.Parietal Cells‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים הם נגד מרכיבי תאיים‪ :‬משאבת מימן‪-‬אשלגן‪.intrinsic factor ,‬‬ ‫‪ ‬התוצאה הסופית עלולה להיות ‪ - Achlorhydria‬היעדר חומצה‪ ,‬במקרים קשים‪.‬‬ ‫‪ ‬פחות שכיח‪ ,‬כ‪ 10%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ ‬כ‪ 10%-‬ממקרי ה‪ autoimmune gastritis-‬יפתחו ‪.pernicious anemia‬‬ ‫‪ ‬הדלקת האוטואימונית לרוב מלווה במחלות אוטואימוניות אחרות כגון ‪ Addison's, Hashimoto‬ועוד‪.‬‬ ‫גורמים אטיולוגיים נוספים ל‪chronic gastritis-‬‬ ‫‪ ‬כל הגורמים שיכולים לגרום להתפתחות דלקת חריפה יכולים גם לגרום לדלקת כרונית‪ ,‬למשל על רקע נטילת ‪ .NSAIDs‬זה‬ ‫תלוי במינון‪ ,‬ברגישות הרירית וכיו"ב‪.‬‬ ‫‪H. pylori ‬‬ ‫‪ ‬רעלנים כגון עישון‪ ,‬אלכוהול ‪ -‬פגיעה בכלי דם ודלקות כרוניות‪.‬‬ ‫‪ ‬לאחר ניתוח‪ ,‬בעיקר כריתה של חלק מהאנטרום שפוגע ביעילות הפילורוס כגורם שמונע חזרה של תוכן התריסריון‪ ,‬יש‬ ‫‪ reflux‬של תוכן התריסריון אל הקיבה‪ ,‬כולל מלחי מרה שמתפרקים לחומרים ציטוטוקסיים‪ .‬לפי אינטנסיביות ה‪,reflux-‬‬ ‫הדלקת הנוצרת יכולה להיות חריפה או כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬גירויים מכניים של הרירית כגון‪ :‬זונדה ששוהה בקיבה לאורך זמן‪ - Bezoars ,‬בליעה של שערות שיוצרת גושים שמגרים‬ ‫את הרירית‪ ,‬חסימות‪ atony ,‬של הקיבה‪.‬‬ ‫‪ ‬הקרנות לאזור הבטן ‪ -‬כל פגיעה קרינתית מלווה בדלקת‪ .‬קרינה פוגעת הן באפיתל הרירית והן בכלי הדם המספקים את‬ ‫האפיתל‪.‬‬ ‫‪ ‬מצבים גרנולומטוטיים ‪ -‬שחפת‪ ,‬סרקוידוזיס עלולות לפגוע גם ברירית הקיבה‪ .‬במצב זה יהיו מאפיינים מורפולוגיים שונים‬ ‫מהרגיל לדלקת הכרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬עמילואידוזיס‬ ‫‪GVHD ‬‬ ‫מורפולוגיה של גסטריטיס כרונית "קלאסית"‬ ‫‪ ‬יש שונות מבחינת חלק הקיבה שמעורב בדלקת‪ ,‬כתלות בגורם לה‪.‬‬ ‫בדלקת על רקע אוטואימוני‪ ,‬הפגיעה תהיה בגוף הקיבה שם ממוקמים ‪ .Parietal Cells‬בכל זאת התהליך‬ ‫הדלקתי גולש גם לאזור האנטרום‪ ,‬ולכן באחוז מסוים נראה דלקת גם באנטרום‪.‬‬ ‫בדלקת כרונית על רקע סביבתי (כל היתר ובעיקר ‪ )H. pylori‬תתפתח בכל מקום‪ ,‬ובמיוחד באנטרום‪ .‬האנטרום‬ ‫חשוף יותר למשל ל‪ reflux-‬מהתריסריון‪.‬‬ ‫מורפולוגיה מאקרוסקופית‪,‬‬ ‫‪ ‬ה רירית גדושה ואדומה‪ ,‬המרקם שלה איננו "קטיפתי" ומבריק כרגיל אלא גס ולא מבריק‪.‬‬ ‫‪ ‬הקפלים (‪ )rugae‬יותר גסים ומעובים‪ ,‬כל זאת בהתחלת התהליך הדלקתי‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהתהליך נמשך‪ ,‬מתחיל ניוון של בלוטות הקיבה ‪ -‬בעת דלקת כרונית הבלוטות מתנוונות וכתוצאה הקפלים‬ ‫משתטחים‪ ,‬הרירית נעשית דקה יותר‪.‬‬ ‫מורפולוגיה היסטולוגית (פרט למקרים של דלקת גרנולומטוטית‪ ,‬התמונה זהה)‬ ‫‪ ‬הסננה של תאי פלזמה ולימפוציטים ללמינה פרופריה ולעתים גם אל בין תאי האפיתל‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים הדלקת הכרונית מלווה גם בסימני פעילות ‪ -‬הופעת פולימורפונוקלארים‪ ,‬מוקדים של דלקת חריפה‪ .‬זה רמז לכך‬ ‫שהגורם הוא ‪.Helicobacter‬‬ ‫‪ ‬ישנם מחזורים של דלקת והרס שיוצרים שינויים רגנרטיביים (מאפיין של כל דלקת כרונית)‪.‬‬ ‫הרבה מיטוזות בשלבי השגשוג מחדש של בלוטות הקיבה ‪ -‬השגשוג הוא באזור צוואר הבלוטה שם מצויים תאי‬ ‫הגזע‪ .‬מבנה הבלוטה בקיבה ‪ -‬תזכורת‪ :‬יש ‪ gastric pit‬מצופה ב‪ ,surface mucous cells-‬ובעומקו נפתחת ה‪-‬‬ ‫‪ .gastric gland‬בתווך בין האזורים מצוי ה‪ ,neck-‬שבו יש תאי גזע שמשגשגים גם כלפי מעלה וגם כלפי מטה‪.‬‬ ‫תאי הרירית צעירים‪ ,‬גדולים‪ ,‬מזכירים קצת תאים דיספלסטיים‪ ,‬עם יחס גרעין‪-‬ציטופלזמה גבוה‪ ,‬גרעין גדול‬ ‫והיפרכרומטי‪ .‬הציטופלזמה של התאים השטחיים דלה בריר‪ .‬חשוב לדעת זאת ולא להתבלבל בין שגשוג לבין‬ ‫דיספלזיה וזה לא פשוט כי ביופסיה נעשית כדי לדעת אם יש דיספלזיה או לא‪.‬‬ ‫מורפולוגיה של גסטריטיס כרונית של רירית הקיבה‬ ‫‪ ‬מטהפלזיה ‪ -‬מתפתחת לאורך זמן‪ .‬מדובר על מטהפלזיה אינטסטינלית‪ .‬באזורים של דלקת כרונית נמצא בלוטות מצופות‬ ‫תאים שמזכירים תאי גביע‪.‬‬ ‫‪ ‬אטרופיה ‪ -‬ירידה במספר המבנים הבלוטיים‪ ,‬ירידה במספר ה‪( Parietal Cells‬בפרט בצורה האוטואימונית)‪ ,‬התרחבות‬ ‫ציסטית של הבלוטות שנותרו‪ .‬כמובן שייתכן עירוב של תהליכים‪ ,‬בו יש פחות בלוטות וחלקן מטהפלסטיות‪.‬‬ ‫‪ ‬היפרפלזיה ‪ -‬היפרפלזיה של תאי ‪ G‬מייצרי גסטרין (על רקע פגיעה בתאים הפרייטליים) באזור האנטרום‪ ,‬על רקע‬ ‫‪ hypochlorhydria‬או ‪ . achlorhydria‬זה מנגנון של היזון חוזר‪ .‬הגסטרין קיים כדי לשמור על רמת חומצה נאותה‪.‬‬ ‫כשהרמה יורדת‪ ,‬התאים מייצרים יותר גסטרין וכשהרמה יורדת עוד יותר‪ ,‬יש היפרפלזיה‪.‬‬ ‫‪ ‬דיספלזיה ‪ -‬באזורים של דלקת כרונית ממושכת‪ ,‬התאים המצפים (שיכולים להיות מטפלסטיים או לא)‪ ,‬עוברים שינויים‬ ‫דיספלסטיים שהם דומים מאוד לשינויים רגנרטיביים וההבחנה ביניהם לא קלה‪ .‬יש מיטוזות אטיפיות‪ ,‬שינויים בגודל‪ ,‬צורה‬ ‫ואוריינטציה של תאי האפיתל‪ ,‬יש הגדלה של הגרעין וגרעינים אטיפיים‪ .‬דווקא ב‪ autoimmune gastritis-‬יש יותר‬ ‫דיספלזיה מאשר במצבים האחרים‪ ,‬סטטיסטית‪ .‬יש מחשבה לפיה היעדר ויטמין ‪ B12‬פוגע בשגשוג התקין של תאים ואז יש‬ ‫עליה בסכנה להיווצרות מוטציות‪.‬‬ ‫‪ ‬שינוי דיספלסטי קשה = ‪ :Carcinoma in situ‬קרצינומה המוגבלת ע"י ה‪ .basal lamina-‬האפיתל הוא ממאיר אך עוד‬ ‫לא פולשני‪.‬‬ ‫גסטרוסקופיה‬ ‫‪ ‬הרירית הדלקתית גסה‪ ,‬לא מבריקה‪ ,‬עם אזורי אודם‪.‬‬ ‫‪ ‬בהמשך‪ ,‬הרירית נעשית דקה עד כדי כך שרואים את כלי הדם בלמינה פרופריה‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‪ ,‬אפשר לראות מצב בו ישנם ‪ gastric pits‬אבל בעומקם לא רואים הרבה בלוטות צפופות אלא מעט בלוטות‬ ‫והרבה סטרומה‪ .‬יש רווחים גדולים בין הבלוטות שתפוסים בעיקר ע"י תסנין דלקתי כרוני‪.‬‬ ‫‪ ‬זה כבר שלב של תחילת אטרופיה ‪ ,atrophic gastritis -‬להבדיל מ‪ ,gastric atrophy-‬שהיא מצב מתקדם יותר בו לא‬ ‫רואים כבר כמעט בלוטות‪.‬‬ ‫קליניקה של גסטריטיס כרונית‬ ‫‪ ‬אין כמעט‪ ,‬ואם ישנם‪ ,‬אז לרוב מתעלמים מהם כי הם מאוד לא ספציפיים‪ :‬כאבי בטן שלרוב מתעלמים מהם‪.‬‬ ‫‪ ‬לרוב הגילוי הוא בשלבים מתקדמים של אטרופיה ומטפלזיה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש סימפטומים הם יהיו של בחילות‪ ,‬הקאות וכאבי בטן ‪ -‬לא ייחודי‪.‬‬ ‫‪ ‬לאנשים הסובלים מדלקת ממושכת יש בעיות עיכול בגלל הירידה בחומציות הקיבה‪.‬‬ ‫‪ ‬בחולים עם גסטריטיס אוטואימונית ‪ <-‬יש ‪ hypergastrinemia‬על רקע הירידה ברמת החומצה וב‪ 10%-‬מחולים אלו‬ ‫מתפתחת ‪.pernicious anemia‬‬ ‫‪ ‬גסטריטיס כרונית עלולה להביא להתפתחות כיבים ולהתפתחות קרצינומה‪ .‬למשל‪ ,‬הסיכון להתפתחות קרצינומה של‬ ‫הקיבה במקרים של גסטריטיס אוטואימונית הוא ‪.2%-4%‬‬ ‫‪Hypertrophic Gastritis = Hypertrophic gastropathy‬‬ ‫‪ ‬המונח "גסטריטיס" אינו הולם במצב זה‪.‬‬ ‫‪ ‬היום המצבים הכלולים תחת כותרת זו מוגדרים באופן אחר ‪.Hypertrophic gastropathy -‬‬ ‫‪ ‬אלו ‪ 3‬מצבים עם תמונה מאקרוסקופית מרשימה‪:‬‬ ‫ה‪ rugae-‬של הקיבה מעובים מאוד בצורה צרבריפורמית (כמעט כמו קפלי המוח)‪ ,‬והתעבות כזו עלולה לעורר‬ ‫חשד לתהליך ממאיר‪ ,‬בעיקר לימפומה של רירית הקיבה שגורמת להתעבות הקפלים‪ ,‬וגם קרצינומה לעתים‬ ‫גורמת לכך‪.‬‬ ‫הבעיה העיקרית היא האפשרות לאבחנם בטעות כמצב ממאיר‪.‬‬ ‫הסיבה להתעבות היא היפרפלזיה מרשימה של תאי אפיתל הרירית‪.‬‬ ‫‪ .1‬מחלת ‪ - Menetrier‬השכיחה מבין השלוש‪ .‬הגדלה והתרחבות ציסטית של ה‪Gastric -‬‬ ‫‪ .Pits‬הבלוטות נמצאות בעומק‪ .‬ההיפרפלזיה של ה‪ gastric pits-‬גורמת להתרחבות‬ ‫ציסטית שלהם‪ .‬התוצאה היא התעבות של הקפלים‪ .‬שגשוג התאים מפרישי הריר‪ ,‬שמכיל‬ ‫חלבונים ואלקטרוליטים‪ ,‬עלול לגרום לירידה ברמת החלבונים בדם והפרעות‬ ‫אלקטרוליטיות‪ ,‬בעיקר במאזן האשלגן‪ .‬יש כאן גם בעיה באבחנה המבדלת וגם בעיה‬ ‫קלינית‪ .‬הרקע לא ידוע‪.‬‬ ‫‪ - Hypertrophic Hypersecretory Gastropathy .2‬התמונה המאקרוסקופית היא‬ ‫אותה תמונה‪ .‬גם כאן הרקע לא ידוע‪ .‬פה‪ ,‬השגשוג הוא של ה‪ gastric glands-‬ולא של ה‪-‬‬ ‫‪ .gastric pits‬הבלוטות מחליפות כמעט את כל עובי הרירית‪ ,‬ה‪ gastric pits-‬נעלמים‬ ‫כמעט‪ .‬כשזה קורה בגוף הקיבה היכן שיש תאים פרייטליים‪ ,‬שמפרישים הרבה מאוד‬ ‫חומצה‪.‬‬ ‫‪ - Gastric Gland Hyperplasia (Zolinger-Ellison Syndrome) .3‬זו תסמונת‬ ‫שכוללת את ההיפרפלזיה של רירית הקיבה‪ ,‬ואת הגורם להם ‪ -‬גסטרינומות‪ ,‬גידולים של‬ ‫תאי ‪ G‬שיכולות להתפתח בלבלב‪ ,‬בקיבה‪ .‬יש הפרשת גסטרין בריכוז גבוה שמוביל‬ ‫להיפרפלזיה של תאים פרייטליים בבלוטות‪ .‬זה המצב הפחות שכיח מהשלושה‪ .‬התמונה דומה מאוד ל‪hypersecretory -‬‬ ‫‪.gastropathy‬‬ ‫‪Hirschprung's Disease‬‬ ‫תיאור מקרה‬ ‫‪ ‬תינוק בן ‪ 4‬חודשים הסובל מאי שקט‪ ,‬בוכה בזמן ההאכלה וסובל מעצירות ממושכת‪ .‬התינוק רזה ואיננו מתפתח כהלכה‪ .‬אי‬ ‫השקט הוא בעיקר בזמן ההאכלה‪ .‬בטנו של התינוק החלה לתפוח‪.‬‬ ‫‪ ‬העצירות נמשכת מלידה‪ ,‬וה"עצירות" החלה כבר בלידה‪ :‬התינוק לא העביר את המקוניום‪ .‬בבדיקה גופנית הבטן תפוחה‬ ‫ורגישה למגע‪ .‬בצילום בטן ריק‪ ,‬יש הרחבה מאוד רצינית של לולאת מעי‪.‬‬ ‫‪ ‬האבחנה בה חושדים‪.congenital aganglionic megacolon :‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬לוקחים ביופסיה מחלק המעי המורחב שחשוד כלקוי‪.‬‬ ‫‪ ‬בביופסיה אין תאי גנגליון אבל אפשר לזהות צרורות של סיבי עצב‪ ,‬מעין ניסיון פיצוי על היעדר הפלקסוס התקין‪.‬‬ ‫‪ ‬המשמעות‪ :‬אין פריסטלטיקה בחלק המעי הזה וזה מה שהוביל לבעיה‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬כריתת חלק המעי הפגוע‪ .‬יש סוגים של מחלת ‪ Hirschprung‬ולרוב זה קטע קצר‪ ,‬אבל לעתים החלק הפגוע הוא ארוך‪.‬‬ ‫‪ ‬כדי לפתור את הבעיה חייבים להגיע למעי תקין עם תאי גנגליון‪ ,‬ולכן במהלך הניתוח מבוצעות בדיקות היסטולוגיות מהירות‬ ‫על מנת לוודא שנכרת כל המעי הלקוי‪ .‬מבצעים בדיקות מהירות עם ‪ .frozen sections‬אלו חתכים ברמה טכנית לא טובה‬ ‫לרוב‪ .‬ממשיכים עד שמזהים תאי גנגליון ואז אומרים למנתח שהוא יכול לחבר את חלקי המעי ולסיים את הניתוח‪ .‬אם‬ ‫בקטע אין תאי גנגליון‪ ,‬יידרש ניתוח חוזר‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ 1:5000-8000 ‬לידות‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה שכיחה פי ‪ 4‬בבנים‪.‬‬ ‫‪ 10% ‬מהמקרים הם בקרב ילדים עם תסמונת דאון‪.‬‬ ‫‪ ‬יש שכיחות גבוהה יותר אצל אחים‪/‬אחיות של חולים‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ ‬סטזיס במע' העיכול ומתפתחים חיידקים‪ ,‬והתוצאה היא ‪ ,superimposed enterocolitis‬דלקת של המעי‪.‬‬ ‫‪ ‬אגירת מטבוליטים ונוזלים במעי בפגוע גורמת להפרה במאזן אלקטרוליטים ונוזלים‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש ‪ megacolon‬ובפרט אם יש דלקת בדופנו‪ ,‬ה‪ colon‬יהיה פגיע מאוד לפרפורציה שהיא מצב קליני כירורגי חריף‪.‬‬ ‫פרפורציה ושפיכת תוכן המעי לחלל הבטן עלולה להוביל לפריטוניטיס‪.‬‬ ‫כיבים פפטיים‬ ‫הנורמלי ‪‬‬ ‫‪ ‬הקיבה והדואודנום הפרוקסימלי חשופים בנורמה ל‪ HCl-‬ולפפסין‪.‬‬ ‫‪ ‬הם מתגוננים ע"י ביקרבונט שמופרש מהם‪ ,‬ע"י קיום שכבת ריר‪.‬‬ ‫‪ ‬יש כמיליארד תאים פרייטליים בממוצע ברירית הקיבה‪ ,‬והם מייצרים כמויות אדירות של יוני מימן‪.‬‬ ‫‪ ‬מדהים שהקיבה לא נפגעת‪.‬‬ ‫‪ ‬במשך כל השנים חשבו שאפשר למדוד את ריכוז החומצה ולפיו להגיע לאבחנה אם החולה בריא או לא‪ ,‬בעצם כאינדיקציה‬ ‫לכמות התאים הפרייטליים‪ .‬למשל‪ ,‬יש מעט תאים ב‪ gastric atrophy-‬ועוד פחות מכך ב‪ pernicious anemia-‬כשאין‬ ‫בכלל חומצה‪ .‬אלא‪ ,‬שיש חפיפות גדולות בין מצבים ואי אפשר להבחין ביניהם באופן דיסקרטי לפי ריכוז החומצה‪ .‬השינויים‬ ‫בתוכן החומצה בקיבה לא יכולים להסביר את התפתחות המחלות‪...‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הביקרבונט‪ ,‬שמופרש בעיקר בתריסריון ומהלבלב‪ ,‬אבל גם בתאים שמצפים את ה‪ ,gastric pits -‬הוא מנגנון הגנה עיקרי‪.‬‬ ‫שכבת הריר מונעת חזרה של פפסין ופגיעה בתאים המצפים‪ .‬יוני המימן כן חודרים אותה אבל בקושי רב‪.‬‬ ‫כשה‪ pH-‬בחלל הקיבה הוא ‪ ,1-6‬ה‪ pH-‬על פני השטח הוא נייטרלי‪.‬‬ ‫בנוסף לכך‪ ,‬יש ‪ tight junctions‬אטומים מאוד בין תאי הרירית‪ ,‬שמונעים דיפוזיה של יוני מימן עמוק לתוך הרירית כך שהם‬ ‫אינם פוגעים בתאים מבפנים‪.‬‬ ‫זה מותנה באספקת דם תקינה‪ ,‬ישנו מנגנון התחדשות מאוד יעיל לתאי הרירית‪.‬‬ ‫לוקח זמן קצר בלבד עד לכיסוי פגמים ברירית ע"י תאים משגשגים‪ ,‬לעתים אפילו תוך דקות! כל זאת‪ ,‬במצב התקין‪ .‬גם ‪pH‬‬ ‫הדם שמגיע לאזור מסייע להתגוננות הקיבה‪.‬‬ ‫ההיסטוריה ‪‬‬ ‫בתחילת שנות ה‪ ' 80-‬חשבו שיש מאבק בין הגורמים המגנים לבין החומצה והפפסין‪ .‬אם אחד עולה והשני יורד‪ ,‬המאזן מופר‬ ‫ויש פגיעה במוקוזה ‪ -‬כיב פפטי‪ .‬אלא‪ ,‬שאז נופצה המוסכמה הזו‪ ,‬לפיה אם אין חומצה ‪ -‬אין כיב‪.‬‬ ‫‪ ,Cohnhheim ‬תלמיד של ‪ ,Virchow‬העלה את התיאוריה הזו על סמך תגליתו שהעיכול בקיבה הוא בגלל חומרים מאכלים‬ ‫שקיימים בה ולא בגלל חום‪ ,‬כפי שסברו עד אז‪.‬‬ ‫‪ Dragstedt ‬המציא את ה‪ vagotomy-‬לטיפול בכיבים‪ :‬הקטנת הפרשת חומצה = ריפוי כיב‪.‬‬ ‫‪ ‬עבודות שונות הראו שיש ירידה בהפרשת ביקרבונט‪ ,‬עלייה בהפרשת חומצה כך שמתפתח כיב בתריסריון‪ .‬אלא שאין‬ ‫מדובר ב‪ 100%-‬מהמקרים! כנראה יש עוד בעיה‪ ,‬עוד גורם ליצירת כיבים בקיבה‪.‬‬ ‫חשבו שמדובר במשהו שגורם לפגיעה בשלמות הרירית‪ ,NSAIDs :‬אלכוהול‪ ,‬עישון‪ reflux ,‬של מרה מהתריסריון‬ ‫וכמובן‪ ,‬רקע נפשי‪...‬‬ ‫חשבו שהאספירין‪ ,‬שהוא חומצה אורגנית‪ ,‬נכנס לתאי הרירית בצורה לא מיוננת ומתיינן בתוך המוקוזה וכך מזיק‬ ‫לה‪.‬‬ ‫היו כל מיני אנשים שתהו שמא יש קשר לזיהום‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל‪ ,‬היתה באותה תקופה מוסכמה לפיה בקטריות אינן מסוגלות לגדול בקיבה‪ .‬לכן‪ ,‬טענה שיש זיהום שגורם לפתולוגיה‬ ‫היתה ממש בגדר אפיקורסות‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל‪ ,‬במשך השנים הצטברו עבודות שתיארו חיידקים בשולי הכיבים‪ .‬אפילו ‪ Dragstedt‬זיהה חיידקים בקיבה אבל סבר‬ ‫שאין לכך משמעות‪ .‬אז‪ ,‬פתולוג אוסטרלי בשם רובין וורן נכנס לתמונה‪‬‬ ‫ממצאיהם‬ ‫‪ ‬הם הוכיחו ש‪ H. pylori-‬גורם לכיבים לפי ‪ 4‬הפוסטולטים של קוך‪.‬‬ ‫פתופיזיולוגיה של כיבים פפטיים‬ ‫‪ Helicobacter pylori ‬הוא הגורם‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא נמצא על פני השטח של הרירית‪ ,‬בתוך שכבת הריר‪ ,‬הם לא חודרים לתוך התאים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם תבחין נשימתי לנוכחות אמוניה באוויר הננשף‪ ,‬אבל האבחנה החד משמעית היא בביופסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬החיידק נמצא כמעט בכל החולים‪ ,‬ובכ‪ 50%-‬מהאוכלוסיה הבריאה (כנראה שיש להם גסטריטיס אסימפטומטית)‪.‬‬ ‫‪ ‬שכיחות ההדבקה עולה עם הגיל‪ ,‬והשכיחות גבוהה יותר בקרב שחורים והיספנים‪.‬‬ ‫‪ ‬הטיפול באנטיביוטיקה מונע ‪ recurrence‬של המחלה‪.‬‬ ‫מיתוסים באשר לכיבים פפטיים‬ ‫‪ ‬אוכל מתובל‪ ,‬אלכוהול וסטרס פסיכולוגי גורמים להופעתם ‪ <-‬כיב נחשב למחלה של "מנהלים"‪ ,‬וחשבו שדיאטה לא מתובלת‬ ‫עוזרת בריפוי‪ .‬ההגיון הוא שגירוי עצבי מגביר הפרשת חומצה‪.‬‬ ‫במציאות אין קשר בין הדברים! אבל מי שסובל מכיב ומטופל רק בנוגדי חומצה יכול לסבול מהתלקחות מחודשת של‬ ‫המחלה בעתות סטרס משום שיש עלייה בהפרשת חומצה‪.‬‬ ‫‪ ‬חלב נחשב כטיפול לכיב‪ ,‬כי הוא סותר חומצה‪ ,‬אך יש בו חלבונים שמגרים הפרשת חומצה מהקיבה (חלבון הוא גירוי רב‪-‬‬ ‫עוצמה)‪ .‬אז זה גם לא נכון‪.‬‬ ‫פתולוגיה‬ ‫‪ ‬כיבים פפטיים מתפתחים לרוב (‪ )98%‬בתריסריון ובקיבה‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים יש מוקדים של התפתחות מעוותת שיש בהם איזור של רירית קיבה בתוך המעי ושם גם יכול להופיע כיב קיבה‪.‬‬ ‫‪ 80% ‬מתוך המקרים שבקיבה ובתריסריון הם בתריסריון‪ ,‬כלומר ‪ 4:1‬לטובת התריסריון‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית‬ ‫‪ ‬כיב עם שוליים מאוד ברורים (‪.)cookie cutter‬‬ ‫‪ ‬הכיב הפפטי בקיבה לרוב מתפתח באזור המעבר בין האנטרום לגוף הקיבה‪ ,‬ושם בד"כ באזור ה‪.lesser curvature-‬‬ ‫‪ ‬הכיב הפפטי בתריסריון לרוב מתפתח בחלק הראשון של התריסריון ("בצל התריסריון")‪.‬‬ ‫‪ ‬מה הסיבה למיקום של הכיבים הפפטיים של התריסריון בחלק הראשון‪ :‬ההליקובקטר מתפתח בקיבה ולא בתריסריון‪,‬‬ ‫והכיב מופיע בחלק הראשון של התריסריון משום שככל שתוכן הקיבה גולש לאורך התריסריון הוא עובר ‪ buffering‬וריכוזי‬ ‫החומצה בו הולכים ויורדים‪.‬‬ ‫‪ ‬השוליים של הכיב הם לעתים קרובות חתורים ‪ -‬תהליך העיכול גורם להיווצרות הקרקעית‪ ,‬החומר המאכל חותר לעומק‬ ‫מתחת לרירית וגם חותר מתחת לרירית שבשוליים‪ .‬הכיב מתפתח גם מתחתיה‪.‬‬ ‫שכבות הכיב הפפטי‬ ‫יש ‪ 3‬שכבות שנוצרו מכך שהאיכול הגיע לעומק ואז נסוג בגלל תחילת ריפוי‪:‬‬ ‫‪ .A‬השכבה השטחית ‪ -‬המיידית שבאה במגע עם החומר המאכל‪ ,‬יש שם הרס‪ ,‬נמק של הרקמה‪ ,‬תסנין דלקתי חריף‪ ,‬פיברין‬ ‫ושטפי דם‪.‬‬ ‫‪ .B‬אזור ביניים של ‪ - active granulation tissue‬תסנין דלקתי ושפע של קפילרות‪.‬‬ ‫‪ .C‬השכבה העמוקה ‪ -‬אזור של פיברוזיס‪ ,‬ירידה במספר הקפילרות ככל שמעמיקים‪ ,‬ירידה במספר תאי הדלקת ככל‬ ‫שמעמיקים‪ ,‬גיוס של פיברובלסטים‪ .‬זה אזור שנפגע לפני שבועיים‪-‬שלושה‪ .‬זה אזור של צלקת‬ ‫כיב פפטי שלא טופל בזמן יכול להגיע אפילו עד שכבת המוסקולריס‪ .‬ייתכן אף מצב שבו שכבת השריר בקרקעית הכיב מוחלפת‬ ‫ברקמת חיבור משום שזהו תהליך כרוני‪.‬‬ ‫בעיה אבחונית ‪ -‬כיצד להבדיל בין כיב פפטי לבין קרצינומה‬ ‫‪ ‬כיום כמעט לא רואים ביופסיות כשידוע חד‪-‬משמעית שמדובר בכיב‪ ,‬אלא בעיקר כשלא ברור מהו הנגע‪.‬‬ ‫‪ ‬קשה בעיקר בביופסיות להבחין בין השניים‪ ,‬משום שאת הביופסיה לא לוקחים מהקרקעית כי שם אין תאי אפיתל אלא‬ ‫משולי הכיב‪ ,‬ושם הרירית אינה תקינה כי יש שם תהליך דינמי של הרס ושגשוג‪ .‬שם יש חלוקות רבות‪ ,‬תאים לא בשלים‪,‬‬ ‫התאים נראים לא יפה‪ ,‬קרובים לתאים דיספלסטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬לכן קשה להחליט אם אלו שוליים של כיב פפטי עם רגנרציה‪ ,‬או תהליך דיספלסטי‪.‬‬ ‫איך מבדילים בין כיב פפטי לבין קרצינומה של הקיבה‬ ‫אף אחד מהמדדים לעיל איננו מוחלט ולכן משתמשים בביופסיות משולי הנגע‬ ‫‪ ‬גודל הנגע ‪ -‬כיב פפטי גודלו עד ‪ 2‬ס"מ‪ ,‬וקרצינומות בד"כ גדולות יותר‪ .‬יש חפיפה בטווח הגדלים לעתים‪ ,‬על סמך קוטר‬ ‫הנגע אי אפשר להחליט מהו‪.‬‬ ‫‪ ‬מראה הרירית מסביב לכיב ‪ -‬בכיב פפטי קלאסי‪ ,‬בגלל ההצטלקות של שכבת השריר והתכווצות הצלקת‪ ,‬ישנה "משיכה‬ ‫פנימה" של קפלי הקיבה‪ ,‬הקפלים נמשכים לעבר מרכז הכיב = "קרני שמש"‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬בקרצינומה מכויבת‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬רואים "הר געש עם מכתש"‪ .‬רקמת הגידול מתרוממת ואז נופלת לתוך‬ ‫הכיב‪ .‬אין התרוממות כזו בכיב פפטי ‪ ,‬אם יש התרוממות כלשהי זה רק בגלל בצקת‪ ,‬וזה לא מתקרב להתרוממות של‬ ‫אדנוקרצינומה מכויבת‪.‬‬ ‫‪ ‬קרקעית הכיב ‪ -‬בכיב הקרקעית מבריקה וחלקה כי יש שם "פוליש"‪ ,‬תוכן הקיבה הוא חומר מאכל שמנקה את הקרקעית כל‬ ‫הזמן‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬הקרצינומה היא רקמה פעילה שעוברת נמק‪ ,‬נהרסת‪ ,‬מדממת‪ .‬הקרקעית איננה חלקה‪ ,‬יש בה‬ ‫דימומים‪ ,‬התרוממויות‪ ,‬מכתשי משנה‪.‬‬ ‫קרצינומה של הקיבה‬ ‫כיב פפטי‬ ‫גודל הנגע‬ ‫גדול יותר‬ ‫עד ‪ 2‬ס"מ‬ ‫מראה הרירית מסביב‬ ‫הר געש עם מכתש‬ ‫קרני שמש‬ ‫קרקעית הכיב‬ ‫מחוספסת ומדממת‬ ‫חלקה "פוליש"‬ ‫קליניקה של כיב פפטי‬ ‫‪ ‬לפני היות הטיפול האנטיביוטי‪ ,‬הכיב היה חוזר אחרי סבב טיפול בנוגדי חומצה‪ .‬זו היתה מחלה כרונית שלא החלימו ממנה‬ ‫לחלוטין‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים קליניים ‪ -‬לעתים אין סימפטומים‪ ,‬בשכיחות נמוכה יותר מהיעדר סימפטומים בגסטריטיס כרונית‪ .‬כשיש סימנים‪,‬‬ ‫מדובר על כאב ברום הבטן‪ ,‬תיתכן הקאה דמית‪ ,‬אובדן משקל המשני לכך שהחולים שסובלים לא אוכלים וכופים על עצמם‬ ‫כל מיני מגבלות בדיאטה‪.‬‬ ‫סיבוכים של כיב פפטי‬ ‫‪ - Perforation ‬התנקבות של דופן הקיבה כשכיב פפטי אינו מטופל‪ .‬במצגת יש תמונה בה רואים את השומן של ה‪-‬‬ ‫‪ omentum‬בקרקעית הכיב‪ ,‬משום שהאומנטום נדבק לאזור ההתנקבות‪ .‬בכל מקרה זהו מצב חירום שדורש טיפול כירורגי‪.‬‬ ‫‪ ‬דימום ‪ -‬כלי דם שכתוצאה מהאיכול של קרקעית הכיב נפגע‪ ,‬כשכלי דם גדול נפגע עלולים להיווצר דימומים מסיביים‪ .‬בעבר‬ ‫חולים אלו היו מגיעים למיון עם דימומים קשים שחייבו כריתה של הקיבה‪ ,‬אפילו‪ .‬זו הסיבה להקאות דמיות שמופיעות‬ ‫לעתים‪.‬‬ ‫‪ - Obstruction ‬בגלל שכיבים בקיבה ממוקמים לרוב באזור ה‪ lesser curvature-‬שם קוטרה קטן‪ ,‬הצטלקות הדופן‬ ‫באזור הכיב מקטינה עוד את הלומן‪ ,‬לעתים עד כדי חסימה‪.‬‬ ‫האם כיבים פפטיים עוברים התמרה ממאירה‬ ‫‪ ‬יש כאן תהליך כרוני של הרס ושגשוג‪ ,‬לכאורה יש סיבה לחשוש מכך‪ .‬התשובה של ‪Cancers ulcerate but " :Robbins‬‬ ‫'‪."ulcers rarely 'cancerate‬‬ ‫‪ ‬התמרה סרטנית עלולה לקרות בשוליים של כיב פפטי כמו בכל מקום ברירית‪ ,‬אין העדפה מיוחדת למקום זה‪.‬‬ ‫‪Acute Stress Erosions‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב של ‪ acute gastritis‬חמורה‪ ,‬דלקת עם התכייבויות שטחיות‪.‬‬ ‫בכיב פפטי‪ ,‬הפגיעה מעמיקה מתחת לשכבות הדופן מתחת לרירית‪ ,‬עד כדי התנקבות אפילו‪ .‬ברגע שהפגיעה עמוקה‬ ‫מהרירית‪ ,‬זהו כיב ולא ‪.erosion‬‬ ‫‪ Erosions‬לעומת זאת הן פגיעה וקילוף של הרירית בלבד‪ ,‬בלי פגיעה עמוקה לה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה של ‪acute stress erosions‬‬ ‫‪ ‬פגיעות שטחיות עגולות בקוטר של ‪ 1-2‬ס"מ‪ ,‬מדממות‪.‬‬ ‫‪ ‬אין "מכתשים" ברקמה כי הם שטחיים‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬מצבים של הלם מערכתי (היפוולמי)‪,‬‬ ‫‪ ‬כוויות קשות (‪ - )Curling duodenal ulcers‬מתפתחות דווקא בתריסריון‬ ‫‪ ‬טראומה נרחבת ‪ -‬בעיקר לגולגולת‬ ‫‪ ‬הלם ספטי‬ ‫‪ ‬עלייה בלחץ התוך גולגולתי מכל סיבה שהיא ‪ -‬ניתוח תוך גולגולתי תמיד גורם ל‪ .EICP-‬אלו ‪ erosions‬ע"ש ‪ ,Cushing‬הם‬ ‫מתפתחים בעיקר בקיבה אבל גם בוושט ובתריסריון‪.‬‬ ‫מנגנונים‬ ‫‪ ‬גירוי וגאלי מוגבר שמעלה את חומציות הקיבה והורס את הרירית ‪ -‬למשל‪ ,‬בקיבים ע"ש ‪ ,Cushing‬ה‪ EICP-‬מגרה את‬ ‫גרעיני הואגוס‪ ,‬חומצה מופרשת ביתר והרירית נהרסת‪.‬‬ ‫‪ ‬גירוי עצבי שגורם לכיווץ כל"ד ברירית‪ ,‬היפוקסיה רקמתית‪ ,‬הרס של התאים והתפתחות ארוזיות‬ ‫‪ ‬בהלם היפוולמי יש חמצת כללית שמגבירה את חומציות הקיבה ‪ -‬זה גורם להרס של תאי הרירית ולהתפתחות ארוזיות‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמים אקסוגניים? חשבו בעבר שגם ‪ ,NSAIDs‬קפאין‪ ,‬אלכוהול יכולים לגרום לכך אבל כנראה שלא‪.‬‬ ‫גידולים של הקיבה‬ ‫גידולים שפירים‬ ‫‪ ‬גידולים מזנכימאליים ממקור הסטרומה‬ ‫שרירנים‬ ‫‪lipomas‬‬ ‫‪schwannomas‬‬ ‫‪fibromas‬‬ ‫היום מקובל לקבץ אותם לקבוצה אחת שנקראת ‪.Gastro-intestinal stromal tumor‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Polyps‬‬ ‫פוליפים היפרפלסטיים ‪ -‬זה לא גידול אלא תהליך של היפרפלזיה‪ .‬זה מעיד על בעיה‪ ,‬הם מופיעים תמיד באזור שיש‬ ‫בו גסטריטיס כרונית‪ .‬אין להם כשלעצמם פוטנציאל עודף להתמרה‪ ,‬אבל בגלל שזה אזור של גסטריטיס כרונית‪ ,‬ב‪-‬‬ ‫‪ 20%‬מהקרצינומות יהיה פוליפ היפרפלסטי באזור מסביבן‪ .‬אז אם יש פוליפ‪ ,‬צריך לחפש היטב ולראות שאין שום‬ ‫דבר באזור‪ .‬גם הפוליפ וגם גידולים מופיעים באזור של דלקת כרונית‪ ,‬אבל הפוליפ איננו מצב טרום‪-‬ממאיר בעצמו‪ .‬הם‬ ‫בליטות קטנות בקוטר של ‪ 2-3‬מ"מ‪.‬‬ ‫פוליפים "אמיתיים" ‪ -‬אדנומות‪ .neoplastic tumors or villous adenomas ,‬הם דומים למה שיש במעי הגס ולא‬ ‫נרחיב עליהם כעת‪.‬‬ ‫גידולים ממאירים‬ ‫קרצינומות ‪90%-95% -‬‬ ‫לימפומות ‪4% -‬‬ ‫‪ .3% - Carcinoid - neuroendocrine tumor‬בקיבה יש הרבה תאים נוירואנדוקריניים‪ Carcinoid .‬הוא סוג פחות‬ ‫ממאיר יחסית‪ ,‬יש יותר ממאירים ממנו בקטגוריה זו‪.‬‬ ‫סרקומות (גידולים ממאירים מזנכימאליים) ‪ .2% -‬היום כאמור יש "סל" אחד של ‪gastrointestinal stromal tumor‬‬ ‫ובתוכו מקבצים את הגידולים השפירים והממאירים‪.‬‬ ‫קרצינומה של רירית הקיבה‬ ‫שכיחות הגידול משתנה בין אוכלוסיות שונות‪ :‬השכיחות גבוהה מאוד ביפן‪ ,‬צ'ילה‪ ,‬חלקים בסין‪ ,‬פורטוגל‪ ,‬בחלקים‬ ‫האסייתיים של רוסיה‪ .‬הגידול פחות שכיח במדינות מפותחות (ארה"ב‪ ,‬קנדה‪ ,‬צרפת‪ )...‬פי ‪ !6‬אנחנו לא שם‪ .‬אנחנו‬ ‫איפשהו באמצע‪.‬‬ ‫ההיארעות והתמותה הולכות ויורדות בשנים האחרונות הודות למודעות גוברת ולמניעה‪ .‬השכיחות משתנה בין קבוצות‬ ‫שונות‪ ,‬היא גבוהה יותר באנשים משכבות סוציואקונומי נמוך‪ ,‬יש העדפה של גברים על פני נשים (פי ‪ 2‬יותר שכיח‬ ‫בגברים)‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫‪ ‬תזונה‬ ‫ניטריטים שמקורם ממזון משומר‪ ,‬ממים הם הופכים לניטרוזאמינים שהם קרצינוגנים‪ .‬מדובר בשימורים‪ ,‬בזיהומים במי‬ ‫תהום ועוד‪.‬‬ ‫בשר שעבר עישון‪ ,‬דגים מעושנים‪ ,‬בשר מומלח‪ ,‬ירקות מוחמצים (פטריות ו‪ .)aflatoxins-‬זה מסביר את השכיחות‬ ‫הגבוהה ביפן‪ ,‬איסלנד‪.‬‬ ‫חוסר בפירות וירקות טריים‪ .‬למשל‪ ,‬צריכת מיץ תפוזים מקטינה שכיחות סרטן זה כי יש במיץ אנטיאוקסידנטים‬ ‫שמנטרלים רדיקלים חופשיים‪.‬‬ ‫‪ ‬אוכלוסיה ברמה סוציואקונומית נמוכה = השפעה תזונתית‬ ‫‪ ‬סיגריות‬ ‫‪ ‬גסטריטיס כרונית ‪ -‬מטהפלזיה כרונית היא ‪precursor lesion‬‬ ‫‪ - H. pylori ‬הקשר דרך הגסטריטיס הכרוני‪ .‬החיידק יכול לגרום לו‪ ,‬וגם הגסטריטיס הכרוני מפחית את כמות החומצה‬ ‫בקיבה וכך מקל על יישובה ע"י החיידק ‪ -‬ביצה ותרנגולת‪.‬‬ ‫‪ - Partial gastrectomy ‬גורם לחזרת תוכן התריסריון לקיבה עם מלחי מרה וכיו"ב‪.‬‬ ‫‪ -Gastric adenoma ‬כ‪ 40%-‬מהאדנומות שמזוהות בקיבה (ובמעי הגס) כבר מכילות מוקדים של קרצינומה‪ ,‬וב‪ 30%-‬יש‬ ‫קרצינומה באזור סמוך‪.‬‬ ‫‪ ‬משום מה‪ ,‬לבעלי סוג דם ‪ A‬יש נטייה גבוה יותר לפתח קרצינומה‪ .‬כנראה שקב' דם ‪ A‬מכילה אנטיגנים שמקלים על‬ ‫היאחזות ‪ H. pylori‬בתאי הרירית (שגם מבטאים את האנטיגנים של סוג הדם) [הערה של עינת‪ :‬בשיעור קודם ההתייחסות‬ ‫היתה דווקא לסוג דם ‪ O‬כמגביר היאחזות של ‪ ,H. pylori‬אברר עם המרצה ואעלה תיקון במידת הצורך]‬ ‫‪ ‬רקע משפחתי‬ ‫‪ ‬תסמונת שנקראת ‪ nonpolyposis colon cancer‬שנרחיב עליה כשנדבר על סרטן המעי הגס‪.‬‬ ‫מיקום‬ ‫‪ 50%-60% ‬באזור האנטרום ובפילורוס‬ ‫‪ 25% ‬ב‪,cardia-‬‬ ‫‪ ‬כל היתר בגוף ובפונדוס‪.‬‬ ‫‪ ‬באזור ה‪ lesser curvature-‬מתפתחים כ‪ 40%-‬מהגידולים‪ ,‬ב‪ greater curvature‬הגדולה מתפתחים ‪ 12%‬מהגידולים‪,‬‬ ‫וכל היתר בלי קשר למיקום זה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש חפיפה בין המיקום של הגידול לבין אזורים שכיחים של כיבים פפטיים‪.‬‬ ‫חשיבות רבה לעומק הפלישה של הקרצינומה‬ ‫‪ - Early Gastric Carcinoma ‬מוגבלת לרירית ול‪ .submucosa-‬היא פולשנית‪ ,‬אבל איננה חודרת את שכבות השריר‪.‬‬ ‫‪ - Advanced Gastric Carcinoma ‬שחדרה לשכבות הדופן העמוקות‪.‬‬ ‫ביטוי מאקרוסקופי של קרצינומה של מערכת העיכול‬ ‫‪ - Exophytic tumor ‬בולט לתוך החלל‪ .‬למשל‪ papillary adenocarcinoma ,‬מסוג ‪.early gastric‬‬ ‫‪ ‬גידול שטוח שאיננו בולט לחלל (‪ flat‬ואף ‪ - )depressed‬יכול להיות מסוג ‪ early‬או ‪.advanced‬‬ ‫‪ - Linitis Plastica‬כשהגידול פולש לעומק‪ ,‬הדופן נעשית קשיחה שלא כרגיל (הקיבה דומה ל"נאדית עור") בגלל‬ ‫המרקם הקשיח והלא גמיש של הקיבה‪ .‬זה גידול לא טוב‪ ,‬תוחלת החיים מאוד קצרה‪.‬‬ ‫‪ – Excavated tumor ‬תוצאה של ‪ 2‬הסוגים הקודמים ‪ -‬גידול מתקדם מכוייב שהפך למכתשי‪ .‬הגידול ה‪exophytic-‬‬ ‫מתקדם והופך לסוג זה‪ ,‬וגם הסוג השטוח יכול להגיע לזה‪.‬‬ ‫סוגים היסטולוגיים‬ ‫‪Intestinal ‬‬ ‫כשמטהפלזיה אינטסטינלית הופכת לדיספלסטית‪ ,‬נראה גידול מסוג אינטסטינלי‪.‬‬ ‫היסטולוגית הגידול דומה לקרצינומה של ה‪ colon-‬עם מבנים בלוטיים מעוותים‪ ,‬תלוי בדרגת ההתמיינות של‬ ‫הגידול‪.‬‬ ‫‪Diffuse ‬‬ ‫התפתח מתאי הציפוי התקינים‪ ,‬מה‪.surface mucous cells-‬‬ ‫זהו הסוג ההיסטולוגי שמאפיין גידולים שמתפשטים לתוך הדופן‪.‬‬ ‫במצגת יש תמונה בה הציפוי הוא של תאים עמודיים מפרישי ריר‬ ‫תקינים‪ ,‬הגידול יוצר מבנים עגולים חלולים בתוך הסאבמוקוזה ‪ -‬כל‬ ‫עיגול הוא תא גידולי‪.‬‬ ‫בגלל המראה שלהם הם קרויים ‪Signet Ring Cell‬‬ ‫‪ .Adenocarcinoma‬יש להם ציטופלזמה עשירה כשהגרעינים‬ ‫דחוקים להיקף‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫העיגולים הבהירים הם תאי הגידול‪.‬‬ ‫תא שנראה כך בביופסיה לא בהכרח יהיה גידולי‪ ,‬למשל מאקרופאג עשוי‬ ‫להיראות כך ואם יש תאים בודדים כאלה ברקמת החיבור‪ ,‬קשה לדעת האם זו‬ ‫אדנוקרצינומה או לא‪.‬‬ ‫אז כדי לאבחן‪ ,‬משתמשים בצביעות נוספות‪:‬‬ ‫כדי לדעת האם הציטופלזמה עשירה בריר‪ ,‬צובעים ב‪ mucicarmin-‬למשל שמדגים נוכחות ריר‪ .‬זה עדיין לא‬ ‫מספיק כי לפעמים גם מאקרופאגים יודעים לבלוע ריר‪.‬‬ ‫עוברים לצביעה אימונוהיסטוכימית לציטוקרטין כדי להוכיח שהתא ממקור אפיתליאלי‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬כמו רוב המצבים הפתולוגיים במע' העיכול‪ ,‬המחלה מתפתחת ללא סימנים קליניים במשך זמן רב‪.‬‬ ‫‪ ‬התוצאה היא שהאבחון לרוב בשלב מאוחר ולכן ההישרדות ל‪ 5-‬שנים נעה בין ‪ 5%‬ל‪ 15%-‬בלבד‪.‬‬ ‫‪( Early Gastric Carcinoma‬תיאור מקרה)‬ ‫‪ ‬תאי הגידול היו מוגבלים עד למוסקולריס מוקוזה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם האבחנה היא בשלב של ‪ ,early‬תוחלת החיים ל‪ 5-‬שנים קופצת ל‪!90%-95%-‬‬ ‫סימפטומים של גידול מתקדם (בסדר שכיחות יורד)‬ ‫‪ ‬אובדן משקל מסיבי ‪ -‬הסימן הקליני העיקרי‪ .‬בניגוד לכיב הפפטי שם הסיבה לירידה היא שינויים שהחולה עושה בתזונתו‪,‬‬ ‫כאן הסיבה היא ‪ Cachexia‬לצד בעיה באכילה בגלל כאבים ואובדן תיאבון‪.‬‬ ‫‪ ‬כאבי בטן קשים‬ ‫‪ ‬אנורקסיה‪ ,‬איבוד תיאבון‬ ‫‪ ‬הקאות‬ ‫‪ ‬שינויים בתנועות מעיים‬ ‫‪ - Dysphagia ‬קשיים בבליעה (פחות אופייני אך עשוי לקרות)‪.‬‬ ‫‪ ‬אנמיה ‪ -‬מכיוון שהגידול פוגע בכלי דם ומתכייב אז יש לפחות דימום סמוי שלעתים מתבטא רק כאנמיה‪.‬‬ ‫‪ ‬דימומים ‪ -‬הדימום איננו סמוי אלא מתבטא בהקאה דמית או ב‪melena-‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬הגידול שולח גרורות‪ :‬בעת האבחון הראשוני‪ ,‬ב‪ 80%-90%-‬מהמקרים יש התפשטות לקשרי לימפה אזוריים‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 20%-40%-‬מהמקרים יש גרורות באיברים מרוחקים‪ :‬כבד‪ ,‬ריאות‪ ,‬פיזור פריטונאלי ‪ -‬גידול מפוזר על פני ה‪.omentum‬‬ ‫‪ - Virchow's Lymph Nodes ‬הרבה פעמים האבחנה בגלל גוש ב‪ .supraclavicular lymph nodes-‬החולה חש גוש‪,‬‬ ‫לפעמים קשר הלימפה הזה מעורב בקרצינומה של הקיבה עוד בשלבים אסימפטומטיים‪.‬‬ ‫‪Krukenberg Tumor‬‬ ‫‪ ‬תופעה מעניינת שאינה ייחודית רק לקרצינומה של הקיבה אך אופיינית לה‬ ‫‪ ‬נשים מגיעות עם כאבי בטן ומועברות לבירור גינקולוגי בגלל שיש לה גוש בשחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬החולה מאובחנת כסובלת מגידול שחלתי‪ ,‬אבל באחוז ניכר מהמקרים הללו הגידול איננו ממקור שחלתי ואפשר להראות‬ ‫זאת ע"י צביעות אימונוהיסטוכימיות‪.‬‬ ‫‪ ‬זהו גידול שחלתי שהוא גרורה ממקור קרצינומה‪ ,‬לרוב של הקיבה‪ ,‬זה קורה ב‪ 10%-‬ממקרי הקרצינומה של הקיבה‪ ,‬וגידול‬ ‫זה נקרא ‪.Krukenberg Tumor‬‬ ‫‪ ‬לעתים יש אפילו גידול כזה ממקור של סרטן השד!‬ ‫מעי‬ ‫‪Gluten-Sensitive Enteropathy = Celiac sprue‬‬ ‫תיאור מקרה‬ ‫‪ ‬ילד קטן בן ‪ 3‬סבל משלשולים תכופים מלווים בעייפות‪ ,‬הילד אינו גדל כהלכה‪ .‬התיאבון שלו תקין‪ ,‬אוכל בלי בעיה‪ .‬בבדיקה‬ ‫פיזית‪ ,‬הילד רזה‪ ,‬נמוך והפריסטלטיקה ערה מהרגיל‪.‬‬ ‫‪ ‬הילד אוכל משהו שאין ביכולתו לספוג‪ ,‬מפתח נגדו נוגדנים והללו פוגעים במעי‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬הקריטריון העיקרי ‪ -‬תגובה קלינית והיסטולוגית להסרת הגלוטן מהדיאטה ‪ -‬הקליניקה נעלמת‪ ,‬ביופסיה חוזרת תקינה‪.‬‬ ‫‪ ‬קליניקה של תת‪-‬ספיגה ‪ -‬מאתגרים את הילד ע"י דיאטה עשירה בגלוטן‪ .‬אם מופיעה הקליניקה ונעלמת בהורדת הגלוטן‬ ‫מהדיאטה‪ ,‬יש בכך חיזוק לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ ‬ביופסיה‬ ‫‪ ‬זיהוי נוגדנים לגליאדין ‪ -‬פפטיד אימונוגני של גלוטן‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬צליאק (גרסת) איננה מחלה שכיחה‪.‬‬ ‫‪ ‬מופיעה בעיקר בלבנים וכמעט ולא באוכלוסיות אחרות‪ ,‬ייתכן שזה על רקע הבדלי תזונה‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬רגישות לגלוטן ובפרט ל‪ gliadin-‬שבחיטה‪.‬‬ ‫‪ ‬חשיפה גורמת לתגובה של רגישות יתר‪ ,‬גיוס של לימפוציטים מסוג ‪ T‬לרירית המעי והרס של ה‪.villi-‬‬ ‫‪ ‬שחרור ציטוקינים מתאי ה‪ T-‬פוגע בתאי אפיתל המעי‪.‬‬ ‫‪Giardia Lambia‬‬ ‫תיאור מקרה‬ ‫‪ ‬בת ‪ 12‬מתלוננת על שלשולים מזה שבועיים‪ ,‬מלווים בחוסר תיאבון (להבדיל מהמקרה הקודם) ובירידה במשקל‪.‬‬ ‫‪ ‬אבחנה אפשרית‪ :‬תסמונת תת ספיגה? עושים ביופסיה‪ ,‬וה‪ Villi‬תקינים‪.‬‬ ‫על המחלה‬ ‫‪ ‬היחס בין עומק הקריפטות לגובה הסיס נשמר‪.‬‬ ‫‪ ‬יש "לכלוכים" ברקע שיכולים להיות ארטיפקט‪.‬‬ ‫‪ ‬ה"לכלוך" בהגדלה מסתבר כ‪ <- Giardia lambia-‬טפיל‪ ,‬פרוטזואה שמתפזר מצואה מזוהמת לתוך המים וכך מופץ‪.‬‬ ‫‪ ‬נפוץ בקרב ‪ -‬רמה סוציואקונומית נמוכה‪ ,‬מי שתייה מזוהמים ע"י צואה במדינות מתפתחות או בקרב אוכלוסיות ברמה‬ ‫סוציואקונומית נמוכה‪.‬‬ ‫‪ ‬הטפילים נצמדים לפני השטח של הרירית והורסים אותה‪.‬‬ ‫‪ ‬המורפולוגיה משתנה מתמונה תקינה שכיחה עד ל‪ ,blunting-‬השטחה של ה‪ villi-‬ואם לא בודקים את פני השטח של‬ ‫הרירית עלולים לטעות ולחשוב שזו תסמונת תת‪-‬ספיגה‪.‬‬ ‫‪Inflammatory Bowel Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סל זה כולל ‪ 2‬מחלות ‪ ulcerative colitis -‬ו‪ ,Crohn's disease-‬למרות שחושבים שהן חלק מאותו ספקטרום‪.‬‬ ‫התפוצה של מחלה זו גבוהה באזורים מפותחים‪.‬‬ ‫המחלה שכיחה מאוד בקרב יהודים‪.‬‬ ‫שתי המחלות בעלות פרופיל התפתחות דומה‪ .‬שיא ההופעה הוא בגילאי ה‪ ,20-‬והפיזור בין גברים לנשים די דומה‪.‬‬ ‫אטיולוגיה ‪ :‬לא מצליחים להבין מה בדיוק הגורם‪ ,‬שתיהן כנראה מתפתחות על רקע בעיה אימונולוגית‪ ,‬התפתחות נוגדנים‬ ‫על רקע רגישות יתר אבל עדיין מחפשים גורמים זיהומיים‪ ,‬גנטיים‪ ,‬תזונתיים‪.‬‬ ‫דלקת שאפשר לאבחנה בקולונוסקופיה ‪ -‬המאפיין העיקרי של ‪ 2‬המחלות‪ .‬אם היא פוגעת ב‪ colon-‬הדיסטאלי ואז‬ ‫מאבחנים ‪ ,proctocolitis‬דלקת ברירית הפגועה‪ .‬הנטייה היא ישר לנסות ולקבוע איזה סוג של ‪ IBD‬זו‪ ,‬אך יש עוד‬ ‫אפשרויות שגורמות לכך פרט ל‪ - IBD-‬הקרנות‪ ,‬איסכמיה‪ ,‬זיהומים‪ ,‬טיפול אנטיביוטי ועוד‪ .‬כולם יכולים לגרום לאותה‬ ‫תמונה קלינית אז צריך להיזהר‪.‬‬ ‫‪Ulcerative colitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה "וותיקה" יותר‪.‬‬ ‫מתאפיינת בכאבי בטן עזים‪ ,‬שלשולים דמיים עם דימום מסיבי‪ ,‬אין שום דרך לשלוט בשלשולים הללו‪.‬‬ ‫בדיקת הדמייה‬ ‫‪ ‬בבירור‪ ,‬עושים בדיקות הדמיה בעזרת חומר ניגוד‪ .‬יש שיטה במסגרתה החולה שותה חומר ניגוד או החומר מוכנס כחוקן‪,‬‬ ‫מעבירים אוויר דרך המעי ויש ניגוד כפול של אוויר במעי וחומר ניגוד על פני השטח‪.‬‬ ‫‪ ‬המעי הדק תקין לחלוטין‪ ,‬פני השטח חלקים‪ ,‬אבל המעי הגס בעל פני שטח לא סדירים‪ ,‬יש בליטות לחלל ושקיעות‪ .‬פני‬ ‫השטח מכוייבים וחומר הניגוד חודר לעומק! תמונה "מגורגרת" היא טיפוסית למחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש אזורים בהם חומר הניגוד מצטבר‪ ,‬בשקעים = כיבים ברירית‪ .‬לשקעים כאלה קוראים "כפתורים" בעגה של רדיולוגים‪.‬‬ ‫מאקרוסקופית‬ ‫‪ ‬הפגיעה חייבת לערב את הרקטום‪ ,‬זה אבחנתי‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהוי רירית פגועה בקולונוסקופיה ‪ -‬בשלבים המוקדמים הקלים יותר‪ ,‬יש עליה נקודות של גודש ודימומים קלים‪.‬‬ ‫היסטולוגית‬ ‫‪ ‬תסנין דלקתי חריף‪.‬‬ ‫‪ ‬מוגלה בחללי הקריפטות = ‪.Abscess‬‬ ‫‪ ‬מורסות של הקריפטות‪.‬‬ ‫‪ ‬ברוב המקרים‪ ,‬התהליך לא מוגבל לחלל הקריפטה אלא ישנה פלישה של תאי דלקת בין תאי האפיתל המצפים ‪,cryptitits -‬‬ ‫דלקת של הקריפטה ‪ -‬תמונה טיפוסית לשלב החריף של ‪.ulcerative colitis‬‬ ‫‪ ‬כשהתהליך מתקדם‪ ,‬קריפטות צמודות מתאחדות בגלל הרס דפנותיהן ומתקבלת מורסה שהולכת וגדלה‪ ,‬ובסופו של דבר‬ ‫יש פריצה אל פני השטח‪ ,‬התכייבות והרס של הרירית‪.‬‬ ‫תכשירים כירורגיים‬ ‫‪ ‬של שלב מתקדם ‪ -‬רואים תמונה יותר מפושטת של התכייבויות ודימומים‪.‬‬ ‫‪ ‬מכיוון שמדובר במחלה כרונית עם התקפים חריפים‪( ,‬שלשול דמי מופיע בעת ההתקף‪ ,‬אז יש שלב כרוני של נסיונות תיקון‬ ‫של הרירית‪ ,‬וחוזר חלילה)‪ ,‬אחרי מספר התקפים‪ ,‬נראה אזורים מכוייבים ואזורים תקינים לסירוגין‪.‬‬ ‫‪ ‬עם המשך התקדמות המחלה‪ ,‬מתחילים לראות אזורים שלמים שבהם הדופן נטולת רירית לחלוטין‪ ,‬הרירית עברה‬ ‫אטרופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬באזורים אחרים הרירית פחות או יותר שמורה‪.‬‬ ‫‪ ‬בין התקפים‪ ,‬בשלב הכרוני‪ ,‬יש נדידה של תאים צעירים שנודדים על פני הכיב‪ ,‬הרירית מתקנת את עצמה ומתחילה ליצור‬ ‫קריפטות חדשות‪ .‬אם ההתקף החריף הבא מגיע מוקדם מדי‪ ,‬הרירית לא מספיקה לתקן את עצמה עד הסוף‪ .‬בסופו של‬ ‫דבר‪ ,‬עלולים להגיע למצב בו יש מספר בלוטות מועט כי האפיתל המתחדש לא הספיק לבנות אותן‪ ,‬עם מיעוט תאי גביע‪.‬‬ ‫זאת הבעיה‪ .‬האפיתל מתחדש אבל אם הוא מותקף שנית מהר מדי הוא לא מספיק להבשיל לתאי גביע תקינים‪ .‬יש מיעוט‬ ‫בלוטות בעלות מורפולוגיה מעוותת והיעדר של תאי גביע בשלים‪.‬‬ ‫‪ ‬בעומק המעי הפגוע ב‪ ulcerative colitis-‬לא קורה דבר‪ ,‬כי תהליך הדלקת הוא שטחי‪ .‬עדיין יש גירוי ישיר של טוקסינים‬ ‫וציטוקינים שיכול להגיע לפלקסוסים וגורם להתכווצויות‪.‬‬ ‫‪ ‬בסופו של דבר‪ ,‬עשויים לקבל כיבים לאורך ולרוחב וביניהם איים של רירית פחות או יותר תקינה‪ .‬זה‬ ‫נראה כמו פוליפים על רקע דלקתי ‪ .pseudopolyps/inflammatory polyps -‬אין שם גידול‪,‬‬ ‫זה נראה כך כי יש איים של רירית שנשארו ומסביבם כלום‪ ,‬אז יש בליטות יחסיות של מה שנותר‪.‬‬ ‫האיים הבולטים הם רירית תקינה שנשארה! בשלב מתקדם מאוד‪ ,‬מקבלים פני שטח עירומים‬ ‫לחלוטין מרירית‪.‬‬ ‫סיבוכים של ‪ulcerative colitis‬‬ ‫‪ ‬דימומים מסיביים ‪ -‬שלוליות של דם שאפשר לראות בקולונוסקופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬פגיעה במנגנוני הפריסטלטיקה התקינים ‪ -‬במצב המפושט של המחלה‪ ,‬למרות שהתהליך הדלקתי מוגבל למוקוזה‬ ‫ולסאבמוקוזה‪.‬‬ ‫‪ – Megacolon ‬התרחבות חלק המעי הפגוע על רקע טוקסי‪ .‬אפשר להגיע לשיתוק של הפלקסוסים בגלל החומרים‬ ‫שמגיעים אליהם‪.‬‬ ‫‪ - Perforation ‬חדירה של אוויר דרך הכיבים אל בין שכבות דופן המעי‪ .‬בסופו של דבר‪ ,‬חדירה זו עלולה להוביל‬ ‫להתנקבות המעי‪.‬‬ ‫‪ - Benign Stricture ‬על רקע של פגיעה טוקסית בפלקסוסים ופחות מכך על רקע של הצטלקויות (כי התהליך מערב את‬ ‫הרירית והתת‪-‬רירית)‪ ,‬עלולות להיגרם היצרויות של לומן המעי‪.‬‬ ‫‪ - Malignant Stricture ‬קרצינומות שכיחות בהרבה על רקע של המחלה‪ ,‬שגם עלולות לחסום את הלומן‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים סיסטמיים ‪ -‬בניגוד למחלת קרוהן שמוגבלת למעי‪:‬‬ ‫דלקות פרקים‬ ‫תופעות גרמיות שנקראות ‪ ,Sacro-illitis‬דלקת של הפרק בין הסקרום לאיליום שאפשר לראות ברנטגן‪ ,‬בגלל‬ ‫הצטלקויות והסתיידויות שפוגעות במבנה הפרק‪ .‬בנוסף‪ ,‬מתפתחים זיזים שמקשרים בין חוליה לחוליה‪ankylosing :‬‬ ‫‪ ,spondylitis‬תופעה נלווית ל‪.UC-‬‬ ‫‪ - Erythema Nodosum‬כתמים שמתפתחים על השוקיים בעיקר‪ ,‬ייתכנו גם כיבים מוגלתיים‪.‬‬ ‫דלקות בעיניים‪ :‬בלחמיות‪ ,‬בסקלרה‪.‬‬ ‫מעורבות של הכבד ‪ .Sclerosing cholangitis -‬צינורות המרה מוקפים בתהליך דלקתי ופיברוזיס עד כדי היצרות‬ ‫הלומן‪ .‬זה תהליך ששכיח בקרב חולי ‪ .ulcerative colitis‬הבעיה היא כמובן שיש עלייה בשכיחות של‬ ‫‪ , cholangiocarcinoma‬קרצינומה של דרכי המרה שגם עלולה לגרום להיצרויות וחייבים לדעת מה הגורם להיצרות‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪-‬סיבוך העיקרי של המחלה הוא נטיה לאורך השנים לפתח קרצינומה של המעי הגס‪ .‬לאורך זמן‪ ,‬גם אם החולים‬ ‫מטופלים‪ ,‬רובם יפתחו קרצינומה‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪ ‬מחלה דלקתית עם התכייבויות שפוגעת במעי הגס‪.‬‬ ‫‪ ‬תמיד הרקטום נגוע‬ ‫‪ ‬מהרקטום המחלה מערבת חלק מהמעי הגס‪ ,‬במצבים הקשים את כל המעי הגס‪ ,‬ולעתים יש "שטיפה" של הדלקת ל‪-‬‬ ‫‪ ileum‬הדיסטאלי‪ ,‬אך זה לא המיקום האופייני‪.‬‬ ‫‪Crohn's Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לעומת ‪ UC‬המוגבלת למעי הגס‪ ,‬זו מחלה דלקתית עם התכייבויות לכל אורך מע' העיכול‪.‬‬ ‫היא פוגעת בכל מע' העיכול‪ ,‬היא פוגעת חלקים‪-‬חלקים‪ ,‬לחליפין היא פוגעת בחלקים וביניהם יש מקטעים תקינים‪.‬‬ ‫היום ידוע שיש גם מחלת ‪ Crohn‬שפוגעת במעי הגס‪.‬‬ ‫מאפייני המחלה‬ ‫‪ ‬כאבי בטן עם שלשולים‪ ,‬לא בהכרח דמיים בניגוד ל‪ .ulcerative colitis-‬כאן כאבי הבטן הם המאפיין העיקרי‪.‬‬ ‫‪ ‬הדלקת מערבת את כל שכבות הדופן (כולל ה‪ )mesentery‬בניגוד ל‪ UC-‬שפוגעת ברירית‪ ,‬לכן יכולות להתפתח היצרויות‬ ‫וחסימות של המעי הנגוע‪.‬‬ ‫‪ ‬מאפייני דלקת חריפה ‪ -‬בגלל שהמיקום האופייני הוא ב‪ ileum-‬הסופי‪ ,‬זו קליניקה שדומה לאפנדיציטיס‪.‬‬ ‫התכייבויות‬ ‫כאבי בטן‬ ‫שלשולים‬ ‫השכבות המעורבות בדלקת‬ ‫צורת הכיב‬ ‫מאפייני דלקת‬ ‫סיוע לאבחנה‬ ‫‪Ulcerative Colitis‬‬ ‫מעי גס‬ ‫דמיים‬ ‫רירית‬ ‫שטחי ורוחבי‬ ‫רקטום‬ ‫‪Crohn's‬‬ ‫כל מע' העיכול‬ ‫אבחנתי‬ ‫כל שכבות הדופן‬ ‫חודרים לעומק‪ ,‬קוטר קטן‬ ‫חריפה‬ ‫פיסטולות פריאנליות‪ ,‬תת‪-‬ספיגה‬ ‫אנדוסקופיה‬ ‫‪" ‬אפטות" (‪)aphthae‬‬ ‫רבדים מוגלתיים על פני השטח שמתקדמים ל ‪-‬‬ ‫‪Stellate Ulcers ‬‬ ‫כיבים בצורת כוכב של פגיעה ברירית‪.‬‬ ‫עם המשך התהליך‪ ,‬הכיבים המבודדים מתמזגים זה‬ ‫בזה ליצירת כיבים אורכיים ורוחביים עד שנותרים רק‬ ‫‪Pseudopolyps ‬‬ ‫רקמה תקינה‪ ,‬כמו מה שראינו ב‪.UC-‬‬ ‫‪Aphthoid Lesions ‬‬ ‫כיב שטחי של הרירית ממנו זורמת מוגלה שיוצרת‬ ‫רובד המכסה את האזור‪.‬‬ ‫התקדמות המחלה‬ ‫‪ ‬ככל שהתהליך מתמשך‪ ,‬חלקים נרחבים יותר ויותר מרירית המעי נפגעים‪ ,‬הקפלים התקינים נעלמים‪ ,‬מופיעים כיבי אורך‬ ‫ורוחב‪.‬‬ ‫‪ ‬כדי לפתוח את המעי צריך להשתמש בכוח כי הדופן מעובה ועבר הצטלקות‪ .‬הדופן מזכיר "צינור השקיה קשיח"‪.‬‬ ‫‪ ‬השכבה היחידה שאינה משנה את המראה שלה היא שכבת השריר‪ ,‬אף שהדלקת מערבת אותה (כל השכבות האחרות‬ ‫עוברות פיברוזיס והתעבות) ‪ -‬שכבת השריר איננה מעובה‪ ,‬כל היתר כן‪.‬‬ ‫השלב הכרוני של מחלת ‪Crohn‬‬ ‫‪ ‬הדופן מעובה‪ ,‬הרירית מכוייבת לחלוטין‪ ,‬הפגיעה מוקדית‪ ,‬יש מקטעים פגועים ומקטעים תקינים‪.‬‬ ‫‪ ‬במבט מבחוץ רואים מעורבות דלקתית של הסרוזה והשומן של ה‪.mesentery-‬‬ ‫‪ ‬השומן עכור‪ ,‬יש בו שטפי דם‪ ,‬בצקת ופיברוזיס ‪ -‬השומן נראה כאילו הוא "זוחל" ומכסה את כל היקף המעי‪ ,‬בנורמה הוא‬ ‫מכסה רק שליש מההיקף‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬התהליך הדלקתי מערב את כל השכבות‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך דלקתי הוא כרוני ואפשר לראות מרכזי נבט בכל העובי ‪.germinal centers -‬‬ ‫‪ ‬תסנין דלקתי בכל השכבות‪ :‬שריר‪ ,‬סרוזה‪ ,‬שומן‪ ,‬כל פני השטח‪.‬‬ ‫‪ ‬הרירית המודלקת מכוייבת‪.‬‬ ‫‪ ‬מה שאופייני למחלת ‪ Crohn‬בניגוד ל‪ UC-‬הוא שהכיבים חודרים לעומק‪ ,‬בקוטר קטן‪ .‬הכיבים צרים‪ ,‬דקים ועמוקים‬ ‫(ב‪ UC-‬יש כיבים שטחיים ורחבים)‪.‬‬ ‫‪ ‬תופעה היסטולוגית נוספת (לא הכרחית לאבחון אבל מסייעת)‪ :‬בתוך התסנין הדלקתי רואים תאי ענק ומקרופאגים‬ ‫אפיתליואידיים‪ ,‬כלומר הופעת גרנולומות‪ .‬זה קורה ב‪ 40%-‬ממקרי ‪.Crohn‬‬ ‫התהליך הדלקתי הכרוני‬ ‫‪ ‬אחת הבעיות העיקריות של התהליך הדלקתי הכרוני‪ germinal centers :‬מערבים את כל השכבות עד לפני השטח‪ .‬הדופן‬ ‫מעובה והלומן מוצר מאוד! הכיבים דקים ועמוקים‪ ,‬מכונים "קוצים של וורד"‪.‬‬ ‫‪ ‬התוצאה הסופית של התהליך הדלקתי הכרוני בדומה למה שראינו ב‪ UC-‬הוא המראה של איים קטנים של רירית תקינה‬ ‫שנותרו בין אזורים חסרי רירית ‪.Cobblestone Pseudopolyps -‬‬ ‫אבחנה בעזרת חומר ניגוד‬ ‫‪ - Ileitis ‬חלל לולאת המעי מוצר‪ ,‬דופן עבה‪ .‬פני השטח לא חלקים בגלל התכייבויות‪.‬‬ ‫‪ - String sign ‬היצרות קשה מאוד של חלל המעי הנגוע‪.‬‬ ‫‪ - Jejunitis ‬תמונה מפושטת יותר‪ ,‬כמעט כל לולאות המעי הדק נגועות‪ .‬הרווחים בין חלל אחד למשנהו מעידים על עובי‬ ‫דופן המעי‪ ,‬והמרחקים גדולים מהרגיל‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪ ‬חסימות מעי‬ ‫הדופן מעובה‪ ,‬החלל מוצר‪ ,‬עלולה להתפתח חסימה‪.‬‬ ‫יש אזורים נגועים‪ ,‬ביניהם החלל תקין ואף מורחב כתוצאה מהחסימה שדיסטאלית לו ‪ -‬נראה כמו שרשרת של‬ ‫נקניקיות‪.‬‬ ‫השומן בצקתי‪ ,‬זוחל ומכסה את כל היקף המעי באופן שונה מהמיקום האנטומי התקין‪.‬‬ ‫‪Fistula ‬‬ ‫בגלל שהדלקת מערבת את כל שכבות הדופן‪ ,‬עלול להיווצר מצב בו הדלקת חותרת דרך כל שכבות הדופן ומערבת‬ ‫לולאה נוספת‪.‬‬ ‫הטיפול כירורגי‪.‬‬ ‫לעתים הכיבים הצרים והארוכים יוצרים רק "סינוסים מזנטריים" ‪ -‬הגעה של הכיב לתוך שכבת השומן בלי מעבר‬ ‫ללולאה הסמוכה‪ ,‬אבל יש המשכיות של הלומן לעומק רב מאוד בדופן‪.‬‬ ‫‪Fistula‬‬ ‫‪ ‬פיסטולה בין איברים שונים בחלל הבטן‬ ‫פיסטולה בין מעי נגוע לדופן כיס השתן ‪ -‬חומר הניגוד מגיע לתוך כיס השתן‪.‬‬ ‫פיסטולות יכולות להתפתח לאזור הטבור‪ ,‬או דרך צלקות של ניתוח‪.‬‬ ‫המעורבות יכולה להיות לאיברים שונים בחלל הבטן‬ ‫‪ ‬למשל מורסה בשריר ה‪ psoas-‬בגלל פיסטולות מלולאות מעי חולות ‪ -‬מורסה כזו עלולה לעבור פיברוזיס‬ ‫והצטלקות‪ ,‬והתוצאה הסופית עלולה להיות חסימה של דרכי השתן‪ ,‬של ה‪ ,ureter-‬התרחבות שלו ושל‬ ‫אגן הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬אזור נוסף ואופייני להיווצרות פיסטולות במחלת ‪ Crohn‬הוא האזור הפריאנלי ‪ -‬זה לא סיבוך אופייני ל‪ UC-‬למרות‬ ‫שהרקטום מעורב בה‪ ,‬אבל כשיש מעורבות של הרקטום במחלת ‪ Crohn‬יש נטייה לפתח פיסטולות פריאנליות‪.‬‬ ‫סימנים סיסטמיים במחלת ‪Crohn‬‬ ‫‪ ‬אפטות בלוע‬ ‫‪ ‬עין ‪ -‬דלקות של הלחמית‪ ,‬של הלשכות‪.‬‬ ‫‪ ‬דלקות פרקים‪,‬‬ ‫‪ ‬עור ‪ Erythema nodosum -‬ונגעים אחרים‪,‬‬ ‫‪ ‬פגיעה בכלי דם‪.‬‬ ‫‪ ‬בניגוד ל‪ UC-‬כיוון שכאן קיימת אפשרות של מעורבות מסיבית במעי‬ ‫הדק‪ ,‬אנחנו עלולים לראות גם קליניקה של תת‪-‬ספיגה שעלולה‬ ‫להתבטא בהופעת אבנים בדרכי המרה‪ ,‬בקליניקה דומה למה‬ ‫שתיארנו בצליאק‪ ,‬ואף בהופעה של אבנים בדרכי השתן ובכליות‪.‬‬ ‫קרצינומה במע' העיכול‬ ‫‪ ‬גם במחלת ‪ Crohn‬יש עלייה בשכיחות קרצינומות במע' העיכול‪ ,‬לא רק במעי הנגוע!‬ ‫‪ ‬זה פחות גרוע מב‪ .UC-‬גם כאן לעתים אין ברירה אלא לכרות את כל המעי כי גם חלקים לא נגועים עלולוים לעבור‬ ‫התמרה‪.‬‬ ‫‪ ‬במחלת ‪ Crohn‬יש עלייה לא רק בשכיחות קרצינומות אלא גם בשכיחות לימפומות‪.‬‬ ‫אבחנה בין סוגי ‪ IBD‬נעשית ע"ב ביופסיה‬ ‫‪ ‬אם הביופסיה קטנה ושטחית אי אפשר לדעת אם כל השכבות בדופן נגועות‬ ‫או לא‪.‬‬ ‫‪ ‬עושים ביופסיה רקטלית‬ ‫אם אין מעורבות רקטלית ‪ -‬זו לא ‪.ulcerative colitis‬‬ ‫אם הרקטום מעורב ‪ -‬אי אפשר לדעת מה זה‪,‬‬ ‫‪ ‬ממשיכים הלאה ועוברים לקליניקה‬ ‫אם אין שלשולים דמיים ‪ -‬זו מחלת ‪.Crohn‬‬ ‫אם יש שלשולים דמיים ‪ -‬אי אפשר לדעת מה זה‪,‬‬ ‫‪ ‬ממשיכים הלאה ומחפשים פיסטולות פריאנליות שמאפיינות רק את מחלת‬ ‫‪.Crohn‬‬ ‫אם אין פיסטולות ‪ -‬ממשיכים הלאה‪.‬‬ ‫‪ ‬בסוף נשארת קבוצה קטנה שבה אי אפשר להבחין בין שתי המחלות ומגדירים אותם כחולים ב‪ IBD-‬וזהו‪ .‬מכיוון שהגישה‬ ‫הטיפולית דומה‪ ,‬זה בסדר‪.‬‬ ‫גידולים של המעי הגס‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫היסטולוגית המעי הגס מתאפיין בהיעדר סיסים‪ ,‬יש קריפטות שמצופות בעיקר בתאי גביע‪.‬‬ ‫‪ - Polyps‬תהליך שבולט לתוך חלל‪ ,‬לאו דווקא גידול‪.‬‬ ‫הפוליפים יכולים להיות אדנומות ‪ -‬גידול אפיתליאלי שפיר‪.‬‬ ‫יש גם גידולים שפירים של הסטרומה ולא נרחיב עליהם‪.‬‬ ‫סוגי פוליפים‬ ‫‪ - Non neoplastic‬פוליפים לא גידוליים‬ ‫‪Hyperplastic Polyp‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הסוג השכיח ביותר של פוליפים במעי הגס‪ ,‬הם כמעט תמיד נמצאים שם‪.‬‬ ‫כמו מה שראינו על רקע דלקת כרונית בקיבה‪.‬‬ ‫‪ Hyperplastic polyp‬בקולונוסקופיה בד"כ קטן‪ ,‬בקוטר של כ‪ 2-‬מ"מ‪ ,‬נראה כמו "טיפת טל" שיושבת על "קו הרכס" של‬ ‫קפל במעי‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬תקינה לחלוטין‪ ,‬אבל יש שגשוג ביתר‪.‬‬ ‫‪ ‬הבלוטות מזכירות קצת היפרפלזיה של הערמונית עם קפלים לתוך חלל הבלוטה‪.‬‬ ‫‪ ‬הרירית משגשגת‪ ,‬קל מאוד לחשוב על גירויים שיגרמו לכך ‪ -‬יש מגע מתמיד עם צואה‪ ,‬עם חיידקים‪.‬‬ ‫‪ ‬זהו שגשוג לא גידולי שמתבטא כפוליפ קטן על פני השטח‪.‬‬ ‫‪ ‬סטטיסטית הם לא מעידים על נטיה עודפת לתהליכים ממאירים במיקום זה‪ ,‬בניגוד למה שראינו בקיבה‪ ,‬שם הם‬ ‫מהווים "אור אדום" לאפשרות להתמרה סרטנית‪.‬‬ ‫‪Hamartomous Polyps‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מוקד של התפתחות עוברית מעוותת של רקמה תקינה‪.‬‬ ‫יש שם את כל המרכיבים התקינים אבל הארכיטקטורה הרקמתית מעוותת‪.‬‬ ‫לא מדובר על גידול‪.‬‬ ‫יש ‪ 2‬סוגי המרטומות במעי הגס‪:‬‬ ‫‪ - Juvenile Polyp .1‬תהליך שמתפתח בגיל צעיר‪ ,‬בד"כ בילדות‪ .‬צורתו וקוטרו כשל דובדבן‪ ,‬כ‪ 2-‬ס"מ‪ ,‬הוא אדום‬ ‫וב ד"כ הוא תלוי על גבעול של רירית תקינה שהולך ומתארך בגלל שהוא מונח בחלל ויש פריסטלטיקה שמושכת‬ ‫אותו‪ .‬קיימת אפשרות של ‪ torsion‬של הפוליפ‪ ,‬בגלל הפריסטלטיקה‪ .‬הגבעול עלול להסתובב על צירו‪ ,‬כלי הדם‬ ‫בגבעול נחסמים‪ ,‬והתוצאה היא "‪ ,"autoamputation‬הפוליפ עובר נמק‪ ,‬הגבעול נקרע והפוליפ מופרש החוצה‪ .‬זו‬ ‫הקליניקה העיקרית של פוליפ זה‪ .‬אין לו שום פוטנציאל גידולי‪.‬‬ ‫‪ - Peutz-Jegher Syndrome .2‬תסמונת אוטוזומלית דומיננטית המתאפיינת בפוליפים מסוג זה‪ ,‬ובפיגמנטציה‬ ‫מוגברת בפנים‪ ,‬שפתיים‪ ,‬גוף‪ ,‬כפות הידיים‪ ,‬גניטליה‪ ,‬פרינאום‪ .‬יש פוליפים בכמויות גדולות לא רק במעי הגס‪ ,‬והם‬ ‫נראים במבנה של גבעולים ההולכים ומסתעפים‪ .‬אלו גבעולים של משתית תקינה‪ ,‬רקמת חיבור וכלי דם‪ ,‬והם‬ ‫מצופים בציפוי תקין לחלוטין של תאי גביע ללא שום שינוי דיספלסטי או נאופלסטי‪ .‬לא מדובר בגידולים‪ ,‬אין להם שום‬ ‫פוטנציאל ממאיר‪ .‬אבל‪ ,‬התסמונת כוללת עליה בשכיחות של התפתחות גידולים במערכות גוף אחרות‪ :‬לבלב‪ ,‬שד‪,‬‬ ‫ריאות‪ ,‬שחלות ורחם‪.‬‬ ‫‪Inflammatory Polyp‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ – Pseudopolyp‬כשהזכרנו בהקשר של ‪.IBD‬‬ ‫‪Lymphoid Polyp‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫רקמה לימפתית מפוזרת לכל אורך מע' העיכול (‪.)GALT‬‬ ‫כאשר יש גירוי תמידי‪ ,‬ניתן לראות היפרפלזיה של הרקמה הלימפתית שיכולה לבוא לידי ביטוי בהגדלת קוטרה ובבליטה‬ ‫לתוך החלל בצורה של פוליפ‪.‬‬ ‫צריך להיזהר שלא לאבחן בטעות אבחנות שגויות‪:‬‬ ‫בביופסיה כזו נראה הרבה לימפוציטים צעירים משגשגים ולאבחן בטעות לימפומה‪.‬‬ ‫אפשר למשל לעשות צביעות ולראות אם התהליך פוליקלונלי או מונוקלונלי‪.‬‬ ‫‪ - Neoplastic polyps‬פוליפים גידוליים‬ ‫)‪Tubular Adenoma (adenomatous polyp‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לרוב הם באים בצרורות‪ ,‬יש גבעול של רירית תקינה ועליו תלוי פוליפ‪.‬‬ ‫ההיסטולוגיה דומה למעי גס תקין‪ ,‬אבל תמיד יש איזושהי דיספלזיה (לפחות דיספלזיה קלה)‪.‬‬ ‫הגרעינים צפופים יותר‪ ,‬חלקם נדחסים מעלה‪ ,‬יש פחות תאי גביע‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫השכיחה ביותר מבין האדנומות ‪ -‬פוליפים קטנים ויושבים על קפל כמו פוליפים היפרפלסטיים‪.‬‬ ‫האדנומה תוגדר כטובולרית כאשר מעל ל‪ 75%-‬מתוך הרקמה בפוליפ היא בעלת היסטולוגיה טובולרית‪.‬‬ ‫הגיל הממוצע לגילוי הוא ‪ , 60‬בגלל בדיקות סקר של קולונוסקופיה‪ ,‬גיל הגילוי יורד‪.‬‬ ‫שכיחות האדנומה גבוהה פי ‪ 2‬בגברים‪.‬‬ ‫האדנומה ממוקמת בעיקר ב‪ colon-‬הדיסטאלי (‪ )ascending, sigmoid colon‬וברקטום‪.‬‬ ‫סטטיסטית‪ ,‬ב‪ 50%-‬מהמקרים יופיע פוליפ אחד אבל אם נחפש היטב נמצא עוד פוליפ אחד לפחות גם בקרב ‪ 50%‬אלו‪.‬‬ ‫ב‪ 30%-40%-‬מהמקרים‪ ,‬כבר בזמן הבדיקה נראה עוד פוליפ‪.‬‬ ‫הקוטר לרוב קטן‪ 1-2 ,‬ס"מ‪ ,‬רובם תולה על גבעול (‪.)pedunculated‬‬ ‫אין לאדנומות לרוב שום סימן קליני ‪ -‬כדאי לגלותן ולכרות אותן בשלב זה‪.‬‬ ‫‪Villous Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בניגוד ל‪ ,Tubular Adenoma-‬כאן אין גבעול אלא הפוליפ יושב על בסיס רחב‪.‬‬ ‫זה נראה כמו "שיערות שטיח"‪ ,‬כל שערה כזו מורכבת מסיסים קטנים‪ ,‬דומים מאוד לפוליפים של תסמונת ‪,Peutz-Jegher‬‬ ‫רק שכאן‪ ,‬בניגוד לתסמונת ‪ ,PJ‬יש דיספלזיה שלרוב כבר איננה קלה‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬פחות תאי גביע‪ ,‬יותר גרעינים ועוד‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לא שכיחה‪ 1% ,‬מכלל האדנומות בלבד ‪ -‬היא תוגדר כך כאשר לפחות ‪ 50%‬מהארכיטקטורה הם ‪.villous‬‬ ‫הזיהוי לרוב בגיל ‪ ,60-65‬כיום כאמור בגלל שעושים קולונוסקופיות החל מגיל ‪ 50‬כל ‪ 5‬שנים‪ ,‬גיל הגילוי ירד מעט‪.‬‬ ‫אין העדפה בין גברים לנשים‪.‬‬ ‫המיקום גם במעי היורד‪ ,‬הסיגמואידי וברקטום‪.‬‬ ‫הודות לשיפור באיכות הקולונוסקופיה מוצאים יותר אדנומות מכל הסוגים גם בחלקי המעי הגס האחרים‪.‬‬ ‫אלו גידולים גדולים בהרבה מה‪ ,Tubular Adenoma-‬עד ‪ 10‬ס"מ קוטרם‪ ,‬עם בסיס רחב ללא גבעול‪.‬‬ ‫כאן בד"כ יש סימנים קליניים בשלבים מוקדמים‪ ,‬בניגוד לאדנומות הטובולריות‪.‬‬ ‫הסימנים הם‪ :‬דימומים (דם סמוי או גלוי בצואה)‪ ,‬הפרשה מוגברת של ריר מכיל חלבון ואלקטרוליטים שעלולה‬ ‫להגיע למצב של היפוקלמיה ול‪.protein losing enteropathy-‬‬ ‫הסיבוך העיקרי הוא שבניגוד ל‪ ,tubular adenoma-‬אדנומות ווילוזיות בשכיחות גבוהה (‪ )40%‬כבר מכילות מוקד של‬ ‫קרצינומה בעת הגילוי‪ ,‬וגם היתר מועדות לעבור התמרה‪ ,‬זהו ‪.precancerous lesion‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Tubulovillous Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תערובת של שניהם ‪ -‬קצת גבעול אבל רחב‪ ,‬תערובת היסטולוגית של סיסים מחד ואדנומה טובולרית מאידך‪.‬‬ ‫מהווה ‪ 5%-10%‬מכלל האדנומות‪.‬‬ ‫אדנומה תוגדר כך כאשר ‪ 25%-50%‬מהארכיטקטורה של הרקמה בה הוא ‪.villous‬‬ ‫מרכיבים שקובעים פוטנציאל ממאיר של אדנומה‬ ‫‪ ‬הפוטנציאל הממאיר עולה ככל שהרכיב ה‪ villous-‬רב יותר והדיספלזיה קשה יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהפוליפ גדול יותר וללא קשר לסוג האדנומה‪ ,‬פוטנציאל ההתמרה יהיה גדול יותר‬ ‫זאת‪ ,‬כי ככל שהיא גדולה יותר יש לה מרכיב ווילוזי משמעותי יותר (גם אם היא ‪ )...tubular‬וה‪villous adenoma-‬‬ ‫דיספלסטית יותר מ‪.tubular adenoma-‬‬ ‫בקוטר של ‪ 1‬ס"מ‪ ,‬הסיכון להתמרה הוא סביב ‪ .1%‬בקוטר של ‪ 1-2‬ס"מ‪ ,‬יש ‪ 10%‬סיכוי להתמרה‪ ,‬ומעל לכך יש‬ ‫כבר שכיחות של ‪ 45%‬להתמרה‪.‬‬ ‫תסמונות משפחתיות של התמרה סרטנית במעי הגס‬ ‫‪17‬‬ ‫)‪Familial Adenomatous Polyposis (FAP‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫ריבוי (מעל ‪ )100‬אדנומות במעי של החולה‪.‬‬ ‫הליקוי הוא בגן ‪ APC‬שנמצא בכרומוזום ‪.5q21‬‬ ‫האדנומות לא חייבות להיות מוגבלות למעי הגס אך שם הן מרוכזות‪.‬‬ ‫סטטיסטית‪ ,‬זה אומר שכמעט בוודאות יש לחולה קרצינומה אפילו אם כל האדנומות בקוטר של מתחת ל‪ 1-‬ס"מ‪.‬‬ ‫הדרך היחידה לטפל בבעיה היא כריתה של המעי הגס ומעקב אחר יתר חלקי מע' העיכול‪.‬‬ ‫מתחייב מעקב אחר קרובי משפחה מדרגה ראשונה‪.‬‬ ‫בקולונוסקופיה‪ ,‬רואים פוליפים‪ ,‬לא רואים בכלל רירית תקינה‪ ,‬ולרוב עוד בעת הכריתה כבר יש מוקדים של קרצינומה‪.‬‬ ‫‪Gardner Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫ואריאציה של ‪FAP‬‬ ‫כאן יש קליניקה נוספת‬ ‫‪,osteomas‬‬ ‫ציסטות אפידרמאליות‪,‬‬ ‫‪,fibromatosis‬‬ ‫שכיחות מוגברת של סרטן בבלוטת התריס ובתריסריון‪ ,‬ועוד‪.‬‬ ‫)‪Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הרקע הוא פגיעה בגנים שמתקנים פגמים ב‪.DNA mismatch repair genes ,DNA-‬‬ ‫יש נטיה מוגברת לגידולים גם מחוץ למעי הגס‪.‬‬ ‫בניגוד לקרצינומות עליהן נדבר בהמשך‪ ,‬כאן הקרצינומה מתפתחת ללא שלב מקדים של אדנומה‪ ,‬יש מעבר ישיר מרירית‬ ‫תקינה לקרצינומה‪.‬‬ ‫‪Adenoma-Carcinoma Sequence‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מודל ששימש בסיס להבנת השינויים הגנטיים בהתפתחות תהליכים ממאירים מתא תקין לסרטן‪.‬‬ ‫ידוע שהמעבר הוא מרירית תקינה שעוברת התמרה על רקע שינויים גנטיים ‪ <-‬לאדנומות ‪ <-‬האדנומות צוברות עוד שינויים‬ ‫גנטיים ‪ <-‬בסופו של דבר מתפתחת קרצינומה‪.‬‬ ‫להלן רשימה חלקית בלבד של מוטציות קשורות‪:‬‬ ‫‪ 17‬ישנן תסמונות אוטוזומליות דומיננטיות שמראות סיכוי גבוה מאוד להתמרה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים ממאירים‬ ‫‪ 98%‬הם קרצינומות‪ ,‬לא נדון ביתר‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה של קרצינומה במעי הגס‬ ‫‪ ‬השכיחות גבוהה במדינות מפותחות כמו ארה"ב‪.‬‬ ‫‪ ‬השכיחות נמוכה בדרום אמריקה ובאפריקה‪.‬‬ ‫‪ ‬שכיחות‬ ‫שכיחות גבוהה פי ‪ 2‬בגברים‪.‬‬ ‫השכיחות עולה עם עלייה ברמה הסוציואקונומית‪.‬‬ ‫שיא ההיארעות הוא בגיל ‪.60-80‬‬ ‫‪ ‬מדובר על כעשר שנים למעבר מאדנומה לקרצינומה‪ ,‬אז אם האדנומה מופיעה סביב גיל ‪ 60‬מחכים עוד קצת ויש קרצינומה‪.‬‬ ‫גורמים אטיולוגיים‬ ‫תזונה‬ ‫‪ ‬צריכה קלורית גבוהה ‪ -‬בעיקר של פחמימות‪ ,‬עם מעט מאוד סיבים תזונתיים‪ .‬פחמימות "טהורות"‪ ,‬כמו קמח לבן‪.‬‬ ‫‪ ‬צריכה רבה של בשר אדום‪.‬‬ ‫‪ ‬היעדר צריכת ירקות ופירות ‪ -‬גורמת לחסר בויטמינים שהם אנטיאוקסידנטים‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬ללא סיבים של תאית ‪ <-‬ה‪ bulk-‬של הצואה קטן ‪ <-‬מעבר התוכן לאורך המעי הגס מתארך ‪ <-‬יש מגע ממושך יותר בין‬ ‫התוכן לבין הרירית ‪ <-‬החומרים שנמצאים בצואה משפיעים על הרירית‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף‪ ,‬ככל שהצואה שוהה יותר זמן במעי הגס ‪ <-‬יש שינוי במיקרוביוטה ‪ <-‬יש יותר חיידקים שמפרקים את הפחמימות‬ ‫לחומרים קרצינוגניים‪.‬‬ ‫‪ ‬צריכת בשר‪ ,‬במיוחד שומני‪ ,‬גורמת להפרשה מוגברת של מלחי מרה ‪ <-‬מתפרקים במעי הגס ‪ <-‬עלולים להפוך‬ ‫לקרצינוגנים‪.‬‬ ‫‪ ‬היעדר אנטיאוקסידנטים מרע את המצב‪.‬‬ ‫מיקום‬ ‫‪ ‬רוב הקרצינומות (‪ )60%-70%‬הן במעי הגס היורד והסיגמואידי (‪ )distal colon‬וברקטום‪ ,‬שם ראינו גם שרוב‬ ‫האדנומות מרוכזות‪ ,‬אבל הן יכולות להופיע גם באזורים אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬במעי השמאלי היורד (‪)descending colon‬‬ ‫‪ - Napkin Rng Constriction‬הגידולים מופיעים לרוב בצורה טבעתית מסביב לדופן‪.‬‬ ‫‪ - Melanosis Coli‬רירית שחורה בגלל צריכה כרונית של משלשלים ששקעו ברירית‪ ,‬אין לזה משמעות‪.‬‬ ‫‪ ‬במעי הימני העולה (‪)ascending colon‬‬ ‫‪- Fungating‬הגידולים לרוב מופיעים במורפולוגיה פוליפואידית ‪ -‬בולטים לחלל ולא מקיפים את הדופן‪.‬‬ ‫קליניקה וסימנים‬ ‫‪ ‬קלינית‪ ,‬זו מחלה ‪ - insidious‬אין לה סימפטומים עד שלב מאוחר‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים במעי הגס הימני‬ ‫עייפות‪ ,‬חולשה‪ ,‬אנמיה על רקע דימום סמוי‪.‬‬ ‫הגידולים לרוב ב‪ cecum-‬שיש לו לומן רחב ולכן אין הפרעה לתנועות המעי ולכן אין כאבים לרוב‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים במעי הגס השמאלי‬ ‫שינויים בתנועת מעי‪ ,‬דם סמוי‪.‬‬ ‫כאבים בבטן בתחתונה השמאלית שהם משמעותיים יותר‪.‬‬ ‫פרוגנוזה ו‪classification-‬‬ ‫‪ ‬הרכיב העיקרי שקובע את הפרוגנוזה הוא עומק החדירה‬ ‫‪ Duke's classification ‬הוא הסיווג המקורי‪ ,‬שעודכן וכעת נקרא ‪:Astler-Coller‬‬ ‫‪ - Stage A‬מוגבל לרירית‪ .‬תוחלת החיים היא ‪ ,100%‬החלמה מלאה‪ .‬מדובר במוקד בתוך האדנומה‪ ,‬בלי חדירה‬ ‫לעומק‪.‬‬ ‫‪Stage B‬‬ ‫‪ ‬תת שלב ‪ :1‬הגידול הגיע למוסקולריס בלי לחדור לתוכה בלי התפשטות לקשרי לימפה‪ 67% .‬שורדים‬ ‫למשך ‪ 5‬שנים מהאבחון‪.‬‬ ‫‪ ‬תת שלב ‪ :2‬הגידול חדר למוסקולריס בלי מעורבות קשרי לימפה‪ 54% .‬שורדים למשך ‪ 5‬שנים מהאבחון‪.‬‬ ‫‪ - Stage C‬יש מעורבות קשרי לימפה‪.‬‬ ‫‪ ‬תת שלב ‪ 43%( 1‬בלבד ישרדו למשך ‪ 5‬שנים) ‪ -‬אין מעורבות של המוסקולריס‪.‬‬ ‫‪ ‬תת שלב ‪ 23%( 2‬בלבד ישרדו למשך ‪ 5‬שנים) ‪ -‬יש מעורבות של המוסקולריס‪.‬‬ ‫‪ - Stage D‬גרורות מרוחקות‪.‬‬ ‫מקרה לדוגמה‬ ‫בת ‪ 80‬הובאה למיון במצב מבולבל‪ ,‬עם חום גבוה ושלשולים‪.‬‬ ‫שבוע לפני כן היא שוחררה מאשפוז ממושך לצורך איזון אי ספיקת לב‪.‬‬ ‫היא היתה מאושפזת לאורך זמן ובמהלכו פיתחה זיהום משני נוזוקומיאלי ‪ -‬היא פיתחה ספסיס של חיידקים גראם‪-‬‬ ‫שליליים‪ .‬הטיפול הוא אנטיביוטיקה רחבת טווח ‪ .IV‬היא קיבלה טיפול כזה‪ ,‬הספסיס חלף והיא שוחררה לביתה‪.‬‬ ‫הביטוי הקליני העיקרי בעת הגעתה למיון היה שלשולים מסיביים ביותר ללא שליטה‪ .‬היא אושפזה‪ ,‬קיבלה טיפול‬ ‫מתאים לאבחנה‪ ,‬כתוצאה מהשלשולים היא פיתחה הפרעות קשות במאזן נוזלים ואלקטרוליטים ובסופו של דבר‬ ‫היא פיתחה (שוב) אי ספיקת לב ונפטרה‪.‬‬ ‫בנתיחה‪ ,‬הממצא העיקרי היה ‪pseudomembranous colitis‬‬ ‫‪ o‬במעי הגס‪ ,‬רובד צהוב‪-‬ירוק מוגלתי "פריך"‪.‬‬ ‫‪ o‬בתמונה היסטולוגית יש נמק והרס של הרירית עם תסנין דלקתי קשה‪ ,‬ה‪ pseudomembrane-‬הוא שיירי‬ ‫רירית נמקית עם מוגלה‪ .‬יש הרס חלקי עד מלא של הרירית‪.‬‬ ‫האבחנה היא ‪pseudomembranous/antibiotics associated colitis‬‬ ‫‪ o‬הגורם הוא חיידק בשם ‪.Clostridium difficile‬‬ ‫‪ o‬האנטיביוטיקה רחבת הטווח שקיבלה החולה קטלה את כל המיקרוביוטה במעי הגס והתפתחה במקומה‬ ‫אוכלוסייה שעמידה לאנטיביוטיקה זו‪.‬‬ ‫‪ o‬תוך כדי שגשוג‪ ,‬הקלוסטרידיום הפריש טוקסינים שפוגעים במעי‪.‬‬ ‫כבד – דר' אורית פפו (שיעורים ‪)05-08‬‬ ‫הכבד הנורמלי‬ ‫‪ ‬במבוגר ממוצע‪ ,‬הכבד שוקל כקילו וחצי‪ ,‬ממוקם בבטן הימנית העליונה‪.‬‬ ‫‪ ‬שטח פניו חלק ומבריק‪ ,‬יש לו קצה מחודד‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהכבד תקין הוא מוסתר מתחת לקשת הצלעות ואי אפשר למשש אותו בבדיקה פיזיקלית‪.‬‬ ‫‪ ‬הכבד איבר מאוד ווסקולרי ‪ -‬כ‪ 25%-‬מתפוקת הלב עוברת דרך הכבד‪.‬‬ ‫עיקר הזרימה בכבד היא ורידית פורטלית ‪ -‬דם וורידי שמהווה כ‪ 2/3-‬מאספקת הדם לאיבר‪.‬‬ ‫העורק ההפטי מספק את היתר‪.‬‬ ‫בכבד יש סעיפים של העורק ההפטי‪ ,‬הווריד הפורטלי וצינור מרה זה בלווית זה‪.‬‬ ‫הכלים נכנסים‪/‬יוצאים דרך שער הכבד‪ ,‬מתפצלים כ‪ 17-‬פעמים זה בלוויית זה עד לרווח הפורטלי‪ ,‬שם הדם‬ ‫העורקי והוורידי מתערבבים‪ ,‬זורמים בסינוסואידים אל הווריד המרכזי שמתנקז לוורידי הכבד אשר יוצאים‬ ‫מרום הכבד‪.‬‬ ‫‪" ‬טריאדה פורטלית" ‪ -‬עורק‪ ,‬ווריד וצינור מרה‬ ‫הדם זורם דרך הסינוסים אל ה‪.central vein-‬‬ ‫הדם העורקי מספק את מרכיבי הרווח הפורטלי ואת צינורות המרה‪ ,‬שמקבלים אספקה עורקית בלבד‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שלכבד יש אספקת דם כפולה הוא די מוגן מפני פגיעות ווסקולריות‪ ,‬אבל מי שלא מוגן הם צינורות המרה‪.‬‬ ‫‪ ‬המשמעות לגבי ההפטוציטים בגבולות הסינוסואידים‬ ‫האזור שסמוך לטריאדה הפורטלית ‪ -‬הכי מחומצן (אך גם הכי חשוף לרעלנים שמגיעים בדם)‪.‬‬ ‫האזור שסמוך ל‪ - central vein-‬הכי פגיע להיפוקסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬אונית "קלאסית" של כבד היא משושה שהזרימה בו‬ ‫מהקדקדים אל הווריד המרכזי‪.‬‬ ‫"‪"Hepatic Acinus‬‬ ‫‪ ‬הגדרה אלטרנטיבית לחלוקה אנטומית של הכבד‪ ,‬זהו כעין‬ ‫משולש שבסיסו העורק ברווח הפורטלי‪ .‬מסתכלים על שני‬ ‫אזורים עיקריים‪:‬‬ ‫‪ - Periportal = Zone 1 .1‬יותר מחומצן‪ ,‬יותר עשיר‬ ‫בנוטריינטים ובגלל זה ההפטוציטים באזור זה יותר עשירים‬ ‫במיטוכונדריה ויש להם תפקוד שונה מעט‪ .‬זה אזור שיותר‬ ‫רגיש לרעלנים מהדם‪ ,‬שטוקסיים ישירות לכבד‪.‬‬ ‫‪ - Zone 2 .2‬התווך ביניהם‪.‬‬ ‫‪ - Pericentral/Perivenular = Zone 3 .3‬אזור יותר רגיש‬ ‫לאיסכמיה כי הוא פחות מחומצן‪ .‬אם יש חומרים שעוברים‬ ‫פירוק בכבד למטבוליטים טוקסיים‪ ,‬זה האזור שרגיש יותר‬ ‫לנזק טוקסי עקב רעלנים שמיוצרים בכבד‪.‬‬ ‫צביעת ‪ Masson-trichrome‬והטריאדה‬ ‫‪ ‬צובעת קולגן בכחול‪,‬‬ ‫‪ ‬מדגישה את המרווח הפורטלי‪.‬‬ ‫‪ ‬צריך לפחות ‪ 2‬מ‪ 3‬מרכיבי הטריאדה כדי לזהות רווח פורטלי‪.‬‬ ‫‪ ‬במצב נורמלי נראה את כל המרכיבים‪ :‬לפחות צינור מרה אחד‪ ,‬ומעט רקמת חיבור שמספיקה בדיוק לעטוף את‬ ‫הרכיבים הללו ולא מעבר לכך‪ .‬גם לא אמורים לראות תאי דלקת‪.‬‬ ‫הפטוציטים‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - The Limiting Plate‬ההפטוציטים בשורה הראשונה מסביב לרווח הפורטלי‪.‬‬ ‫ההפטוציטים מסודרים בטרבקולות (קוריות) וביניהן סינוסים‬ ‫הטרבקולות אמורות להיות בעובי תא‪-‬שניים לכל היותר‪.‬‬ ‫הסינוסים הכבדיים בנויים מאנדותל לא המשכי כדי לאפשר מעבר בין הסינוס לחלל ‪ Space of Disse -‬בין‬ ‫דופן הסינוס להפטוציטים‬ ‫‪ ‬לא רואים חלל זה באופן נורמלי‪.‬‬ ‫‪ ‬יושבים בו ‪- 18Ito cells‬במצב נייח הם אוגרים שומן אבל לא רואים אותם‪.‬‬ ‫‪ ‬שלוחות קטנות (מיקרווילי) של ההפטוציטים‪.‬‬ ‫בסינוסים ישנם מאקרופגים כבדיים ‪.Kupffer cells -‬‬ ‫‪Bile Canaliculi‬‬ ‫‪ ‬המרה מסונתזת בהפטוציטים ומשם היא צריכה להגיע החוצה‪.‬‬ ‫‪ - Canaliculi ‬בין ההפטוציטים יש פתח קטן עם מיקרווילי ‪ -‬ההתחלה של צינור המרה ‪ -‬אלו מרווחים בין הפטוציטים‪,‬‬ ‫לא צינור נפרד‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ canaliculi-‬נשפכים לצינורות מרה יותר ויותר גדולים ‪ canal of Hering <-‬הם הצינורות הראשונים עם ציפוי של‬ ‫אפיתל משלהם שנמצאים ברווח הפורטלי והם הולכים ונאספים לצינורות גדולים יותר ויותר עד לצינור המרה בשער‬ ‫הכבד‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫הכבד שאינו בריא (על רקע גירוי כרוני וכו')‬ ‫גירוי כרוני של הכבד ‪ <-‬יפסיק להיות מבריק וחלק ויהפוך לנודולרי‪ ,‬מוגדל‪ ,‬פיברוטי ‪.)end stage( Cirrhosis <-‬‬ ‫‪Acute Hepatitis‬‬ ‫‪ ‬מחלה חריפה‪,‬‬ ‫‪ ‬יכולה להיות אסימפטומטית‪,‬‬ ‫‪ ‬יכולה להסתמן באופן דומה לשפעת‪ :‬חולשה‪ ,‬חום‪ ,‬הרגשה כללית רעה‪ ,‬או כמחלה גסטרואינטסטינלית‪.‬‬ ‫‪ ‬צהבת מקלה מאוד על האבחנה‪.‬‬ ‫‪Fulminant Hepatitis‬‬ ‫‪ ‬צורה נוספת של מחלה אקוטית שהיא מאוד סוערת ומביאה להרס משמעותי של פרנכימה תוך זמן קצר‪.‬‬ ‫‪ ‬יש צהבת‪ ,‬הפרעה בתפקודי קרישה‪ ,‬אנצפלופתיה‪.‬‬ ‫‪ ‬הגורמים השכיחים הם הפטיטיס ויראלי ונזק מתרופות‪.‬‬ ‫‪ ‬אם לא מטפלים בגורם תוך זמן קצר ‪ <-‬התמותה גבוהה‪.‬‬ ‫‪18‬‬ ‫בעת פגיעה‪ ,‬תאי ‪ Ito‬שקרויים גם ‪ Stellate cells‬הופכים למיופיברובלסטים‪ ,‬מסנתזים קולגן והם אחראים לפיברוזיס בכבד‬ ‫‪Chronic Hepatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המחלה נקראת "כרונית" כשהיא נמשכת למעלה מ‪ 6-‬חודשים‪.‬‬ ‫ההסתמנות הקלינית נעה מהיעדר סימפטומים (אנשים יכולים להסתובב שנים עם מחלת כבד בלי אף תלונה פרט‬ ‫לעייפות) עד שמגיעים ל‪ end stage-‬ואז יש סימפטומים של אי ספיקת כבד‪.‬‬ ‫סיבות‪ :‬הפטיטיס ויראלי‪ ,‬מחלת כבד אלכוהולית‪ ,non-alcoholic fatty liver disease ,‬מחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫הפרעת תפקודי כבד בבדיקת דם‬ ‫‪ ‬הרס של ההפטוציטים גורם לשפיכת תוכנם‪ .‬להערכת תפקודי כבד‪ ,‬בודקים אנזימים כמו‪:‬‬ ‫)‪ - Aspartate Aminotransferase (AST‬הופך אספרטט ל‪( oxaloacetate-‬ולהפך)‪.‬‬ ‫)‪ - Alanine Aminotransferase (ALT‬הופך אלנין לפירובאט (ולהפך)‪.‬‬ ‫)‪ - Lactate Dehydrogenase (LDH‬הופך פירובאט ללקטט (ולהפך)‪.‬‬ ‫‪ ‬הם מרמזים על נמק של הפטוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרעה תפקודית תתבטא ב‬ ‫רמות האלבומין בסרום (שכן הוא מסונתז בכבד)‪,‬‬ ‫‪( PTT‬תפקודי קרישה)‪,‬‬ ‫רמות אמוניה בסרום (שהכבד אמור לסלקה דרך מעגל האוריאה)‪,‬‬ ‫רמות של חומרים שבנורמה מסולקים במרה כגון בילירובין (מצומד‪/‬לא מצומד)‪,‬‬ ‫רמות מלחי המרה בסרום‪.‬‬ ‫‪ ‬מסתכלים גם על רמות אנזימים מה‪ canaliculi-‬כמו‬ ‫‪ - γGlutamyl Transferase - γGT‬אנזים ספציפי לדרכי המרה;‬ ‫‪ - Alkaline phosphatase‬איננו ספציפי לדרכי המרה‪.‬‬ ‫שינויים מורפולוגיים בכבד‬ ‫‪‬‬ ‫שינויים ניווניים הפיכים‪:intracellular accumulations ,‬‬ ‫‪ - Ballooning Degeneration‬ההפטוציטים תפוחים‪ ,‬עגולים‪ ,‬הציטופלזמה בהירה בגלל נוזל רב בתא‪ ,‬זו בצקת תוך‬ ‫תאית (‪ .) hydropic change‬בגלל נפיחות ההפטוציטים‪ ,‬לא רואים את הסינוסים בחתך‪ .‬זו בצקת תוך תאית בגלל סבל‬ ‫תאי‪.‬‬ ‫‪ - Hemosiderosis‬הצטברות של המוסידרין = ברזל בתא‪ .‬התאים נראים דמויי חלודה ב‪ ,H&E-‬יש צביעה מיוחדת‬ ‫שצובעת את הברזל בכחול וזה מאפשר לזהות בוודאות את ההצטברות‪ .‬יש בכבד מאקרופאגים שיכולים לבלוע ברזל‬ ‫ולעתים גם ההפטוציטים עצמם מתמלאים בברזל‪ ,‬חשוב לדעת מה הפיזור שלו‪.‬‬ ‫נחושת שמצטברת בכבד ‪ -‬נחושת בנורמה מופרשת במרה‪ .‬במצבים של הפרעה בהפרשת מרה תצטבר נחושת‬ ‫בכבד‪ ,‬יש גם מחלה ראשונית הגורמת לכך ‪ .Wilson -‬יש חלבונים שקושרים את הנחושת‪ ,‬זה גרגור שנראה בצביעות‬ ‫מיוחדות (‪.)orcein stain‬‬ ‫‪ - Steatosis – Fatty Change‬זה מצב בו מצטבר שומן בתוך ההפטוציטים‪ ,‬רואים ווקואולה גדולה שדוחקת את‬ ‫האברונים והגרעין הצידה‪ .‬בצביעה רואים חורים לבנים כי השומן נשטף בהכנת התתקין‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫נמק ואפופטוזיס‬ ‫אפופטוזיס ‪ -‬באופן נורמלי יש מידה מסוימת של אפופטוזיס בכבד‪ ,‬אבל סוגי נזק מסוימים גורמים לאפופטוזיס מוגבר‪.‬‬ ‫‪ Acidophilic bodies‬הם תאים אפופטוטיים בודדים בפרנכימה‪ .‬יכולים להיות תאי דלקת באזור‪.‬‬ ‫‪ -Focal Necrosis‬אם הנזק נרחב יותר‪ ,‬נראה מוות של צברי תאים‪ .‬הם אאוזינופיליים מאוד‪ ,‬חסרי גרעין‪.‬‬ ‫‪ - Zonal Necrosis‬אם הנמק עוד יותר נרחב‪ ,‬וכולל אזור שלם של הכבד‪ ,‬המיקום שלו מתחיל להיות רלוונטי להבנת‬ ‫הפתוגנזה‪ .‬למשל‪ ,‬במצגת יש תמונה של נמק פריצנטרלי מסביב לווריד המרכזי ‪ -‬הרס ‪ ,zone 3‬זהו נמק קואגולטיבי‬ ‫על רקע איסכמיה‪.‬‬ ‫‪ - Bridging Necrosis‬הנזק כל כך משמעותי שהאזורים הנקרוטיים "מתחברים"‪ ,‬יש נמק באזורים (למשל‬ ‫פריצנטרליים) שמחוברים זה לזה‪ ,‬יש המשכיות‪.‬‬ ‫‪ - Massive Necrosis‬כשיש נמק נרחב פרט ל"איים" עמידים יותר‪ ,‬למשל באזור הפריפורטלי‪ .‬בנמק מסיבי כזה‪ ,‬אם‬ ‫הצלחנו לעצור את הנזק ומספקים לאדם טיפול תומך שיאפשר לו לשרוד‪ ,‬ייתכן ריפוי שלם הודות ליכולת הרגנרציה של‬ ‫הכבד‪ .‬אם הנזק התמשך ונוצר פיברוזיס וההפטוציטים לא יכולים לצמוח חזרה לתוך שלד המבנה של הכבד‪ ,‬מדובר על‬ ‫פיברוזיס ולא על רגנרציה וריפוי‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫דלקת (‪)inflammation‬‬ ‫‪ - Portal Hepatitis‬זהו האזור דרכו מגיעים תאי דלקת וזה המקום הראשון אליו ייצאו תאי הדלקת‪ .‬במצגת אפשר‬ ‫לראות צינור מרה עם אפיתל קובואידלי שמאפשר לזהות את הרווח הפורטלי‪ ,‬ומסביב לו תסנין דלקתי מסיבי שמגדיל‬ ‫מאוד את הרווח הפורטלי עד לאזור תחילת ההפטוציטים‪ .‬סוג תאי הדלקת מרמז על האטיולוגיה‪ ,‬אם יש תהליך עשיר‬ ‫בתאי פלזמה נחשוד בגורם אוטואימוני‪ .‬הגבול בין הרווח הפורטלי לפרנכימה הוא חד‪ ,‬ה‪ limiting plate-‬חד וברור‪.‬‬ ‫תמונה כזו של דלקת שמוגבלת לרווח הפורטלי תיקרא כך‪ .‬המצב הזה יכול להיוותר סטטי במשך שנים בלי לפגוע‬ ‫בפרנכימה‪.‬‬ ‫‪ - Interface Hepatitis‬יש רווח פורטלי עם ווריד וצינור מרה‪ ,‬הרווח הפורטלי מוגדל ומוסנן בתאי דלקת‪ ,‬אין גבול חד‬ ‫ויפה עם הפרנכימה כי הדלקת "נשפכה" לתוך הפרנכימה (לא לכולה)‪ .‬תאי הדלקת יוצרים נמק של ההפטוציטים‬ ‫באזור‪ .‬כאן‪ ,‬להבדיל מהמצב הקודם (בו אין התקדמות והחמרה)‪ ,‬יש הרס של פרנכימה לצד ריפוי ופיברוזיס שהולך‬ ‫ומתקדם‪ .‬בעבר מצב זה נקרא ‪ .Piecemeal Necrosis‬אפשר לראות גופיפים אצידופיליים שכלואים בתוך התסנין‬ ‫הדלקתי‪.‬‬ ‫‪ - Lobular Hepatitis‬תאי הדלקת בתוך הפרנכימה כולה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫רגנרציה‬ ‫‪ - Hypertrophy‬אם יש פגיעה והרס של הכבד‪ ,‬הרקמה שנשארה צריכה לפצות על החסר‪ ,‬לכן היא תהיה‬ ‫היפרטרופית‪ ,‬ההפטוציטים יגדלו ויכילו יותר אברונים‪.‬‬ ‫‪ - Regeneration‬אם מורידים עד ‪ 70%-80%‬מהכבד‪ ,‬היתר יכול לעבור רגנרציה ולהשלים את החסר‪ .‬לכן‪ ,‬אפשר‬ ‫לתרום אונת כבד מן החי‪ .‬אפילו תוך שבועיים‪-‬שלושה‪ ,‬המסה חוזרת לתקנה‪ .‬זה קורה ע"י מיטוזות של הפטוציטים‪,‬‬ ‫הגרעינים גדולים עם גרעינונים בולטים (סימן לסינתזת ‪ ,)DNA‬הקוריות נעשות מעובות בגלל החלוקה‪ ,‬בעובי של שני‬ ‫תאים ולפעמים ‪ .3‬המרחק בין סינוס לסינוס גדל‪ .‬היפרטרופיה והיפרפלזיה = השלמת מסה‪ .‬תוך ‪ 24-48‬שעות מהנזק‬ ‫כבר מתחילות המיטוזות‪.‬‬ ‫‪ - Cholangiolar Proliferation‬אם הנזק כה מסיבי שלא נשארו הרבה הפטוציטים‪ ,‬נראה יצירה של מבנים צינוריים‬ ‫דומים להפטוציטים מסביב לרווחים פורטליים‪ .‬הם קרויים כך בגלל הדמיון לצינורות מרה‪ .‬המחשבה היא שתאים נייחים‬ ‫בכבד (‪ ) oval cells‬בדרגת התמיינות נמוכה יותר שטרם התמיינו להפטוציטים או כולנגיוציטים‪ ,‬ישגשגו בנסיון לפצות‬ ‫על הנזק המסיבי‪ .‬זה לא מאוד יעיל‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Fibrosis‬מצבים שבהם הנמק ממושך והריפוי הוא ע"י פיברוזיס‪ .‬מיקום הפיברוזיס תלוי בסוג הנזק‪.‬‬ ‫‪ - Sinusoidal fibrosis‬יש פיברוזיס שמקיף תאים בודדים בתוך הסינוסים‪ ,‬זה קורה בפגיעות טוקסיות‪ ,‬למשל בגלל‬ ‫אלכוהוליזם‪ .‬זו הופעה של סיבי קולגן בתוך הסינוסים מסביב להפטוציטים בודדים‪.‬‬ ‫‪ - Bridging Fibrosis‬הפיברוזיס יכול להתחיל ברווחים הפורטליים‪ ,‬הם גדלים ואז הם יכולים לשלוח מחיצות‬ ‫שמקשרות בין רווחים‪ Bridging necrosis .‬יכול לעבור ריפוי בצורה זו‪ ,‬למשל‪ .‬המצב גם יכול להתפתח באיטיות לאורך‬ ‫שנים‪.‬‬ ‫‪ - Cirrhosis‬אם הנזק נמשך‪ ,‬יהיה פיברוזיס דיפוזי בכל הכבד‪ ,‬זה מצב של שחמת ו‪.end stage liver disease-‬‬ ‫יש מחיצות‪-‬מחיצות של רקמת חיבור שכולאות בתוכן הפטוציטים‪ .‬הכבד כבר לא חלק ומבריק אלא קשרי (‪)nodular‬‬ ‫בגלל המחיצות המחלקות הללו‪ .‬ההפטוציטים מנסים לעשות רגנרציה אז הקשריות יכולות לגדול ונוצר גרגור של‬ ‫קשריות בכל מיני גדלים‪.‬‬ ‫שחמת – ‪Cirrhosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מוגדרת כפגיעה בכל הכבד ‪ <-‬זה לא מצב מוקדי אלא דיפוזי‪.‬‬ ‫פיברוזיס דיפוזי שמחלק את רקמת הכבד לקשריות‬ ‫‪,regenerative nodules‬‬ ‫סימני רגנרציה בהפטוציטים וצלקות מסביב‪.‬‬ ‫הארכיטקטורה התקינה של הכבד אובדת‪.‬‬ ‫סיבות‪:‬‬ ‫‪ ‬הפטיטיס ובפרט ‪,B+C‬‬ ‫‪,Alcoholic Liver Disease ‬‬ ‫‪,Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ‬‬ ‫‪ ‬מחלות של דרכי המרה‪,‬‬ ‫‪ ‬מחלות מטבוליות‬ ‫‪ ‬כל תהליך מתמשך של נזק לכבד יכול להוביל למצב זה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בתוך המחיצות הפיברוטיות נוצרים כלי דם ‪ <-‬הדם מתקשה לזרום בסינוסים התקינים ‪ <-‬איסכמיה ‪ <-‬עוד נזק ועוד‬ ‫פיברוזיס ‪ <-‬הקשרית שליד עלולה לשגשג יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ end stage-‬זהו תהליך בלתי הפיך שאין ממנו חזרה‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ Ito cells-‬שנמצאים ב‪ space of Disse-‬מאוקטבים ומשקיעים ‪ ECM‬ויוצרים את המחיצות‪ .‬הם משופעלים עקב‬ ‫ציטוקינים דלקתיים שמופרשים מתאי דלקת‪ ,‬הפטוציטים ותאי צינורות המרה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מתחילים מרווח פורטלי תקין‪.‬‬ ‫דלקת עם ‪ <- interface hepatitis‬ה‪ limiting plate-‬כל הזמן נהרסת ‪ <-‬הפיברוזיס בא בעקבות ההרס ‪ <-‬מתחיל גישור‬ ‫בין רווחים פורטליים ‪ <-‬הגישור עובר לאזורים מרכזיים ‪ <-‬הגישור הולך ומתעבה עד שמגיעים לשחמת ‪end-stage <-‬‬ ‫בלתי הפיך‪.‬‬ ‫הקשרית מוקפת מכל עבריה ברקמת חיבור מעובה‪.‬‬ ‫‪ 3‬צורות לשחמת‬ ‫‪Micronodular .1‬‬ ‫הכבד נראה די חלק ‪ -‬הגרגור קיים אך הוא מאוד עדין‪ ,‬הנודולות מאוד קטנות (זה יכול לרמז על אטיולוגיה)‪.‬‬ ‫הכבד בצבע בהיר וצהבהב ‪ -‬כבד שומני שמגיע ל‪ end stage-‬יהיה גדול‪ ,‬צהוב ומיקרונודולרי לרוב‪.‬‬ ‫היסטולוגית‪ ,‬המבנה אחיד יחסית כי ה‪ nodules-‬קטנות ודי אחידות = שדה אחד במיקרוסקופ מעיד על מראה‬ ‫השדות האחרים‪.‬‬ ‫במקרים האלה‪ ,‬הגישור הוא בין רווחים פורטליים לוורידים מרכזיים וזה יוצר קשריות בקוטר של ‪ 3‬מ"מ‪ ,‬כמו‬ ‫‪.lobules‬‬ ‫זה מרמז על פגיעה אחידה בכל הכבד פחות או יותר באופן אחיד‪ :‬למשל‪ ,‬אלכוהוליזם‪ ,‬מחלה מטבולית‪.‬‬ ‫‪Macronodular .2‬‬ ‫הקשריות גדולות או קטנות ‪ -‬רוב הקשריות גדולות‪ ,‬יותר מ‪ 3-‬מ"מ‪ ,‬לפעמים למעלה מס"מ‪.‬‬ ‫יש צלקות גדולות‪.‬‬ ‫אפשר לראות רווחים פורטליים בתוך הקשרים הרגנרטיביים ‪ -‬זה אומר שהפגיעה לא היתה אחידה בכבד‪.‬‬ ‫דוגמא ‪ -‬הפטיטיס ויראלי לא פוגע בכל התאים באופן אחיד ולכן הנזק והפיברוזיס לא אחידים‪.‬‬ ‫‪Irregular .3‬‬ ‫דוגמא ‪ -‬אם החולה היה אלכוהוליסט והיה לו ‪ ,micronodular cirrhosis‬ופתאום הוא הפסיק לשתות (למשל כדי‬ ‫לקבל אישור להשתלה)‪ ,‬עוקבים אחר מצב השומן‪.‬‬ ‫השומן בכבד יכול לרדת בכמותו ולהיעלם כשהחולה מפסיק לשתות‪ ,‬זו הדרך בה מוודאים שהחולה באמת הפסיק‬ ‫לשתות‪.‬‬ ‫במצב כזה‪ ,‬ה‪ cirrhosis-‬משתנה במראהו‪:‬‬ ‫‪ .i‬רגנרציה של קשריות ‪ -‬הן יגדלו‪ ,‬צבע הכבד ישתנה‪.‬‬ ‫‪ .ii‬השחמת תהפוך ל‪.irregular-‬‬ ‫‪ .iii‬זו התמונה הסופית הנפוצה של מחלת כבד‪ ,‬רוב הכבדים השחמתיים הם ‪ irregular‬בגלל ששחמת היא‬ ‫תהליך דינמי‪.‬‬ ‫קליניקה של שחמת‬ ‫‪ ‬סימנים שקשורים ל‪portal hypertension-‬‬ ‫התנגדות גדולה יותר לזרימת הדם דרך הכבד בגלל הפיברוזיס ששוקע בסינוסים‪.‬‬ ‫הדם מחפש מוצא חלופי ‪ <-‬הוא זורם בתוך כלי הדם במחיצות ‪ <-‬עלייה בהתנגדות לזרימה ונוצר במקביל ‪shunt‬‬ ‫בתוך הכבד‪.‬‬ ‫הדם לא עובר בפרנכימה‪ ,‬הוא לא עובר דהטוקסיפיקציה‪ ,‬לא מופרשים אליו חלבונים וכיו"ב‪.‬‬ ‫הפיברוזיס מפריע לחילוף החומרים ומעלה את ההתנגדות לזרימה‪.‬‬ ‫העלייה בל"ד הפורטלי גורמת לכך שנפתחות אנסטומוזות‪ :‬בושט‪ ,‬ברקטום‪ ,‬מסביב לטבור וברטרופריטונאום‪.‬‬ ‫‪ HTN‬פורטלי‬ ‫סימנים‬ ‫זרימה מוגברת דרך הטחול = ‪ - splenomegaly‬הכבד מוגדל‪ ,‬ניתן למשש אותו‪ .‬גם הטחול מוגדל וניתן‬ ‫למשש אותו‪ .‬הגדלת הטחול גורמת לאנמיה כי יש הרס מוגבר של תאי דם‪ ,‬זה מצב של ‪congestive‬‬ ‫‪.splenomegaly‬‬ ‫דליות (‪ )varices‬בוושט בגלל האנסטומוזות ‪ -‬הן עלולות לדמם‪ .‬אלו כלי דם מאוד גדולים‪ ,‬זורם בהם דם בלחץ‬ ‫גבוה‪ ,‬הדופן דק‪ .‬ארוזיה תגרום לדימום בלחץ וזה מאוד מסוכן‪ .‬אלו מצבי חירום כירורגיים‪.‬‬ ‫הדליות מסביב לרקטום אינן נוטות לדמם‪ ,‬זה רק עושה טחורים‪.‬‬ ‫‪ - Caput Medusae‬דליות מסביב לטבור‪ .‬הבטן מאוד תפוחה וגדולה‪ ,‬יש ‪ hernia‬בטבור בגלל הלחץ המוגבר‪,‬‬ ‫זה נקרא ‪ ,tense ascites‬מיימת = הצטברות של מעל ‪ 500‬מ"ל נוזל בבטן‪ Trans-illumination .‬מאירה את כלי‬ ‫הדם‪ ,‬הם יוצאים ברשת מהטבור‪.‬‬ ‫מיימת – ‪ - ascites‬עלייה בלחץ ההידרוסטטי (יתר ל"ד פורטלי) ובמקביל ירידה בלחץ הקולואיד‪-‬אוסמוטי כי‬ ‫הכבד מסנתז פחות אלבומין‪ .‬השחמת גם גורמת לטפטוף לימפה מהכבד לתוך חלל הפריטונאום‪ .‬התוצאה היא‬ ‫ירידה בנפח הדם האפקטיבי‪ ,‬שפעול מע' רנין‪-‬אנגיוטנסין ואצירת נוזלים ע"י הכליות‪.‬‬ ‫יתר ל"ד פורטלי יכול להיות לא רק על רקע שחמת כבדית‪ .‬יש ‪ 2‬סיבות חשובות נוספות‪:‬‬ ‫‪ - Suprahepatic‬הפרעה לניקוז הדם מהכבד‪ ,‬למשל תרומבוזיס ב‪ Inferior vena cava-‬או בוורידי הכבד‪ .‬זה יכול לקרות‬ ‫למשל במצבים של קרישיות יתר‪ .‬הכבד יהיה גדוש מאוד בדם ומוגדל‪.‬‬ ‫‪ - Prehepatic‬תרומבוזיס בווריד הפורטלי עצמו‪ ,‬זה גם יכול לקרות עקב קרישיות יתר או כשיש דלקת חריפה בבטן כגון‬ ‫‪ .perforated appendicitis‬אז‪ ,‬נראה כבד בגודל תקין‪ ,‬הוא יכול להיות חיוור או איסכמי‪ .‬הכבד לא בהכרח ייראה כך כי‬ ‫זרימת הדם הכפולה יכולה להגן עליו‪.‬‬ ‫סימנים שקשורים לאובדן תפקוד כבדי‬ ‫‪ ‬צריך שתהיה ירידה של ‪ 80%-90%‬במספר ההפטוציטים המתפקדים לפני שנראה אובדן תפקוד כבדי‪.‬‬ ‫‪ ‬הגורם יכול להיות ‪ ,chronic liver disease‬או שהמצב על רקע נקרוזיס כבדי מסיבי ‪ .acute liver failure -‬אי ספיקה‬ ‫תפקודית יכולה להופיע גם במחלות חריפות!‬ ‫צהבת – ‪ - jaundice‬בילירובין לא מופרש דרך המרה‪ ,‬ברגע שרמתו עולה פי ‪ 2‬מהנורמה נתחיל לראות צהבת‪,‬‬ ‫ראשית כל בלובן העין ואז גם בעור‪.‬‬ ‫‪ - Pruritus‬חולים עם הפרעה בהפרשת מרה יסבלו משקיעת מלחי מרה‪ ,‬בין היתר בעור‪ ,‬וזה גורם לגרד קשה‪.‬‬ ‫אי ספיגת ויטמינים מסיסי שומן (ויטמין ‪ K‬בפרט) ‪ -‬תגרום לפגיעה בתפקודי קרישה‬ ‫אי ייצור פקטורי קרישה ‪ -‬גם יגרום להפרעות בקרישה ‪ -‬ההסתמנות היא של שטפי דם‪.‬‬ ‫‪ - Spider Angioma‬בגלל שינוי במטבוליזם אסטרוגן‪ ,‬מופיעים הרבה שטפי דם קטנים באזורים לא חשופים לשמש‪.‬‬ ‫‪ - Palmar Erythema‬אודם בכפות ידיים‪ ,‬שוב גם בגלל השפעת אסטרוגן על כלי דם כנראה‪.‬‬ ‫‪ - Gynecomastia‬על רקע ההפרעה בפירוק אסטרוגן בכבד יש יצירה של רקמת שד בגברים וירידה בתשעורת‬ ‫(‪ ,)alopecia‬כמו גם אטרופיה של האשכים‪.‬‬ ‫‪ - Encephalopathy‬אמוניה ותוצרי פירוק של חיידקים במע' העיכול לא עוברים דהטוקסיפיקציה כי יש ‪ ,shunt‬הדם‬ ‫לא מגיע לפרנכימה של הכבד‪ .‬כתוצאה‪ ,‬יש ריח חמוץ אופייני (‪ )fetor hepaticus‬לחולים בגלל האמוניה‪ .‬יש הפרעות‬ ‫במצב ההכרה‪ ,‬הפרעות מוטוריות (‪ ,)flapping tremor‬נוקשות‪ ,‬הפרעות בתנועה‪ ,‬הפרעות פסיכיאטריות כולל‬ ‫אלימות‪ .‬זה יכול להגיע לתרדמת‪.‬‬ ‫‪ - Hepatorenal Syndrome‬כשיש הפרעה תפקודית קשה בכבד‪ ,‬יכולה להתפתח הפרעה בתפקוד הכליה‪ .‬הפגיעה‬ ‫לא בכליה עצמה‪ ,‬שיפור מצב הכבד ישפר את מצב הכליה‪.‬‬ ‫‪ - Hepatopulmonary Syndrome‬גם תפקוד הריאות יכול להיפגע על רקע אי ספיקת כבד‪.‬‬ ‫מחלות כבד אינפלמטוריות‬ ‫סוגים‬ ‫‪ ‬אינפלמטוריות אמיתיות‬ ‫מחלות זיהומיות (ויראליות)‬ ‫אוטואימוניות‬ ‫‪drug and toxin induced‬‬ ‫‪ ‬דמויות אינפלמטוריות‬ ‫)‪Alcoholic liver disease & non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬ע"י ביופסיית כבד‪.‬‬ ‫‪ ‬מסתכלים ראשית כל על תבנית הפגיעה (כבדית וביליארית) ‪ <-‬לפי סוג הפגיעה מקבלים כיוון כללי‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי כן‪ ,‬מחפשים סימנים ספציפיים טיפוסיים‪.‬‬ ‫בהפטיטיס ‪ B‬יש גופיפי הסגר ציטופלזמטיים ‪ <-‬אז‪ ,‬מחפשים קורלציה קלינית לבדיקות נוספות (למשל סרולוגיה‪,‬‬ ‫ספירת דם)‪.‬‬ ‫‪ ‬לבסוף‪ ,‬על בסיס השילוב‪ ,‬מגיעים לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ ‬מחפשים אם יש אינדיקציות ליותר מסוג פגיעה אחד‪.‬‬ ‫‪ - staging & grading ‬עד כמה המחלה מתקדמת‪.‬‬ ‫‪ - Grading‬כמה פעילות דלקתית יש‬ ‫חומרת הדלקת נותנת צפי לגבי קצב התקדמות המחלה‪.‬‬ ‫מסתכלים על כמות הדלקת ברווחים הפורטליים‪ ,‬באוניות עצמן‪ ,‬אם יש או אין נקרוזיס‪.‬‬ ‫‪ - Staging‬כמה פיברוזיס כבר יש‬ ‫אם אין פיברוזיס בכלל ‪ <-‬אפשר לקוות לרגנרציה אם הגורם למצב יטופל‪.‬‬ ‫אם כבר יש שחמת ‪ <-‬משלב מסוים המחלה פרוגרסיבית‪.‬‬ ‫זה מאפשר לבדוק האם החולה מגיב או לא לטיפולים אנטיוויראליים למשל‪.‬‬ ‫‪Viral Hepatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 1‬מ‪ 12-‬איש בעולם סובל מהפטיטיס ‪ B‬או ‪ - C‬שכיחות גבוהה בהרבה מ‪ HIV-‬או‬ ‫מסרטן‪.‬‬ ‫‪ 1.5‬מיליון איש מתים מהפטיטיס ‪ B‬או ‪ C‬כל שנה ‪ -‬יש אזורים אנדמיים שבהם‬ ‫המחלה מאוד שכיחה‪.‬‬ ‫וירוסים ההפטוטורופיים‬ ‫‪ ‬הפגיעה העיקרית שלהם היא בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬כיום מוכרים וירוסים של הפטיטיס ‪ ,A-G‬כנראה שיש עוד‪.‬‬ ‫הסתמנות קלינית של הפטיטיס ויראלית‬ ‫‪ .1‬נשאות ‪ -‬לאדם יש את הוירוס אבל הוא לא יודע‪ ,‬לא סימפטומטי‬ ‫נראה נוכחות של וירוסים‪ ,‬אבל אין נזק‪.‬‬ ‫ייתכן גם שיש תהליך דלקתי מתקדם כלשהו אבל לא מודעים לזה‪.‬‬ ‫הבעיה שחולים אלו לא יודעים אפילו שהם מדבקים‪.‬‬ ‫‪Acute Viral Hepatitis .2‬‬ ‫יש למחלה מספר שלבים‪:‬‬ ‫‪ - Incubation‬הזמן שחולף מרגע ההדבקה ועד שמופיעים סימפטומים (אם‬ ‫מופיעים) ‪ -‬לפעמים הזיהום הוא תת‪-‬קליני או שיש סימנים כלליים כמו כאבי‬ ‫בטן ובחילות בלבד‪.‬‬ ‫‪ - Preicteric Stage‬השלב שלפני הופעת צהבת (אם מופיעה)‬ ‫‪ - Icteric Stage‬צהבת‬ ‫החלמה ‪ -‬זו מחלה חריפה שמסתיימת בהחלמה‪ .‬אם היא לא מסתיימת בהחלמה‪ ,‬אנו עוברים להפטיטיס כרונית‪.‬‬ ‫מורפולוגית‪ ,‬נראה אי סדר באוניות‪ ,ballooning degeneration ,‬נמק של תאים‪ ,‬היפרטרופיה של תאי ‪ Kupffer‬שצריכים‬ ‫לפנות את ההפטוציטים המתים (הם הרי מאקרופאגים)‪ ,‬דלקת מונונוקלארית‪ ,‬ולבסוף רגנרציה של הפטוציטים במסגרת‬ ‫ההחלמה‪ .‬יש גופים אצידופיליים של תאים שעוברים אפופטוזיס‪ .‬ייתכן קיום של ‪ - Interface hepatitis‬הדלקת יותר‬ ‫חמורה‪ ,‬היא חודרת מה‪ limiting plate-‬לתוך הפרנכימה‪ - Lobular hepatitis .‬דלקת בפרנכימה‪ .‬הממצאים הללו אינם‬ ‫ספציפיים ויכולים להופיע בכל סוג של ‪.viral hepatitis‬‬ ‫‪Chronic Hepatitis .3‬‬ ‫כשהדלקת נמשכת מעל ‪ 6‬חודשים‪.‬‬ ‫הרס רקמה לצד ניסיונות ריפוי שמתבטאים בפיברוזיס ויצירת מחיצות‪.‬‬ ‫דלקת ברווחים הפורטליים‪ ,‬אולי גם ‪ ,interface/lobular hepatitis‬ונתחיל לראות פיברוזיס ‪ -‬זה הסימן ההיסטולוגי‬ ‫למצב כרוני‪.‬‬ ‫המחלה יכולה להיות מאוד שקטה‪ ,‬לרוב אין סימנים ספציפיים ‪ -‬עייפות‪ ,‬הרגשה כללית רעה‪.‬‬ ‫יתכנו סימנים גסטרואינטסטינליים ‪ -‬הקאות וכאבי בטן‪.‬‬ ‫אם המצב חמור ‪ <-‬צהבת‪.‬‬ ‫הסימן שכן נראה יהיה ‪ hepatomegaly‬בגלל הפיברוזיס והדלקת הנמשכת‪.‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫חלק קטן יעברו ‪ remission‬בעצמם או עם טיפול אנטי ויראלי‪.‬‬ ‫חלק גדול ימשיכו עם ‪ indolent disease‬שיכולה להישאר יציבה או להתקדם לאט לאורך השנים‪.‬‬ ‫חלק בסופו של דבר יגיעו לשחמת ו‪.end stage disease-‬‬ ‫‪Fulminant Hepatitis .4‬‬ ‫הצורה הסוערת של המחלה שתוך שבועיים‪-‬שלושה מגיעה לאי ספיקת כבד‪.‬‬ ‫הצהבת מתקדמת ומעמיקה‪ ,‬יש אנצפלופתיה‪ ,‬הפרעות בתפקודי קרישה‪.‬‬ ‫הסיבה היא נמק נרחב של הפטוציטים‪.‬‬ ‫גורמים אפשריים למצב זה פרט ל‪ - viral hepatitis-‬תרופות‪ ,‬טוקסינים ומחלות אחרות‪.‬‬ ‫בגלל הנקרוזיס הנרחב‪ ,‬הכבד יכול לרדת למשקל של ‪ 500‬גרם‪ ,‬הקופסית מקומטת ו"גדולה על הכבד"‪ ,‬יש קשריות‬ ‫רגנרטיביות‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫רק מסביב לטריאדה הפורטלית יש הפטוציטים חיים‪ ,‬כל היתר די מת‪,‬‬ ‫‪ - bridging necrosis‬אזורי נמק נרחבים‪.‬‬ ‫מצטבר ‪ hemosiderin‬במאקרופאגים שבלעו הפטוציטים מתים עקב פירוק אנזימי ‪ CYP450‬שהיו‬ ‫בהפטוציטים‪.‬‬ ‫מבנים דמויי צינורות מרה כי ה‪ oval cells-‬מנסים לעשות רגנרציה (‪ ,)tubular regeneration‬אבל זה לא‬ ‫אפקטיבי‪.‬‬ ‫צביעה לרטיקולין ‪ -‬צובעים את שלד הכבד‪ .‬באופן נורמלי הצבע חושף סינוסים וטרבקולות‪ ,‬אבל כאן יש רק‬ ‫פסים‪-‬פסים‪ .‬זה אומר שכל ההפטוציטים מתו ושלד הכבד התמוטט‪ ,‬כל מה שהיה בין הסיבים הרטיקולריים‬ ‫נעלם והם קרסו זה על זה‪.‬‬ ‫אם יש רגנרציה ‪ -‬התאים יצמחו חזרה אל בין הסינוסים הממוטטים כל עוד אין פיברוזיס‪ ,‬ואז הכבד יוכל לשחזר‬ ‫את עצמו‪.‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫בצקת מוחית‪ ,‬דימום‪ ,‬ספסיס‪ ,‬אי ספיקת כליות‪ ,‬אי ספיקה נשימתית‪ .‬רוב החולים לא יוצאים מהמצב הזה‪ ,‬רוב‬ ‫החולים נפטרים מכשל רב‪-‬מערכתי‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫היום כשיש השתלות‪ ,‬אפשר לטפל בהם כי הם עולים ישר לראש הרשימה‪.‬‬ ‫מכונות שאפשר לחבר אליהן את החולים לתקופה מסוימת כדי לעשות דהטוקסיפיקציה מסוימת של הדם‪ ,‬כדי‬ ‫לנסות ולראות אם הכבד עוד יוכל להתאושש או שיגיע בינתיים איבר להשתלה (או השתלה מן החי)‪.‬‬ ‫וירוסים הפטוטרופיים‬ ‫בכלליות‬ ‫‪ - HAV ‬אחראי לחלק גדול מה‪ ,acute viral hepatitis-‬הוא לא עושה מחלה כרונית‪ ,‬אלא רק מחלה חריפה‪.‬‬ ‫‪ - HBV ‬גורם יותר למחלה חריפה מאשר למחלה כרונית‪ ,‬כלומר רוב האנשים מצליחים להיפטר מהוירוס‪.‬‬ ‫‪ - HCV ‬ההפך נכון‪ ,‬לרוב עושה מחלה כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף‪ ,‬יש הרבה מחוללים לא ידועים שגורמים להפטיטיס שמבחינה קלינית היא דמוי‪ -‬ויראלית‪ ,‬וזהותם לא התגלתה‪.‬‬ ‫‪HAV‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫וירוס ‪ RNA‬ממשפחת ‪.picornaviridae‬‬ ‫הדבקה ‪ - fecal-oral‬בעיקר דרך הצואה‪ ,‬של אנשים שנמצאים במגע קרוב עם החולה (והפרשותיו)‪.‬‬ ‫לעתים ההדבקה היא אסימפטומטית‪.‬‬ ‫במקומות עם היגיינה לא טובה הרבה ילדים נדבקים ובכלל לא יודעים שחלו‪.‬‬ ‫חשיפה בגיל מבוגר יותר לרוב תוביל לסימפטומים גסטרואינטסטינליים עם או בלי צהבת תלוי בחומרת המחלה‪.‬‬ ‫לפעמים למחלה יש "גלים" והיא יכולה לחזור‪ ,‬אבל היא נעלמת עד ‪ 6‬חודשים‪.‬‬ ‫אין מחלה כרונית (ייתכן מצב ‪.)fulminant‬‬ ‫מרגע ההדבקה‬ ‫‪ ‬תקופת האינקובציה נמשכת כחודש‪.‬‬ ‫‪ ‬שבועיים לפני הופעת הסימפטומים כבר מתחילה הפרשה של וירוס‪.‬‬ ‫האדם עוד לא יודע שהוא חולה והוא מפריש כבר וירוסים‪,‬‬ ‫זו תקופת ההדבקה העיקרית‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי חודש‪-‬כמה שבועות מהדבקה מופיעים נוגדני ‪ IgG‬פרוטקטיביים‪,‬‬ ‫הסימפטומים נעלמים‪ ,‬אין יותר הפרעה בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים הללו פרוטקטיביים ולכן יש לגוף חיסון‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬במדינות המתפתחות ‪ -‬רמת ההיגיינה ירודה יותר‪ ,‬עד גיל ‪ 5‬כמעט ‪100%‬‬ ‫מהאוכלוסיה חלתה ופיתחה נוגדנים‪.‬‬ ‫‪ ‬במדינות המפותחות ‪ -‬אין כמעט חשיפה לנגיף‪.‬‬ ‫‪ ‬אנחנו בארץ באיזשהו מקום באמצע כי יש הגירה ומטיילים שחוזרים מכל מיני‬ ‫מקומות‪.‬‬ ‫גיל‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫החולים שנחשפים מתחת לגיל ‪ 5-6‬בד"כ עוברים מחלה אסימפטומטית‪,‬‬ ‫חשיפה בגיל מבוגר יותר (כפי שקורה במדינות מפותחות) מובילה למחלה הרבה יותר קשה ולכן לעתים תכופות יותר מלווה‬ ‫בצהבת‪ .‬ככל שנחשפים לזה בגיל מבוגר יותר‪ ,‬התמותה מהמחלה עולה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬אין שום היסטולוגיה ייחודית ל‪ ,Ballooning :HAV-‬אי סדר‪ ,‬דלקת‪.‬‬ ‫נק' חשובות‬ ‫‪ ‬אין מחלה כרונית‪,‬‬ ‫‪ 99% ‬מחלימים וכל היתר הם ‪.fulminant‬‬ ‫‪HEV‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מאוד דומה ל‪HAV-‬‬ ‫וירוס ‪,)calicivirus( RNA‬‬ ‫דרך ההדבקה גם ‪ - fecal-oral‬הווירוס מופרש בצואה‪.‬‬ ‫גם כאן אין שום תמונה היסטולוגית ייחודית‪.‬‬ ‫תקופת הדגירה קצת יותר ארוכה ‪ -‬הווירוס מופרש עוד לפני שיש סימפטומים‬ ‫המחלה יכולה לעבור ‪ unnoticed‬בגיל צעיר‬ ‫בגיל יותר מבוגר יש סימפטומים שעוברים עם הופעת נוגדנים פרוטקטיביים‪.‬‬ ‫אין מחלה כרונית ‪ -‬רוב האנשים מחלימים‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬האוכלוסיה בסיכון ‪ -‬נשים הרות שנוטות לפתח ‪.fulminant hepatitis‬‬ ‫‪ ‬הוירוס נפוץ בהודו ובמזרח אסיה‪,‬‬ ‫‪ ‬חשבו שאין את זה בארץ אבל מסתבר שיש מקרים ספוראדיים‪.‬‬ ‫‪HBV‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫וירוס ‪ DNA‬רטרוויראלי (‪( )class 7 - hepadnavirus‬הוירוס ההפטוטרופי היחיד שהינו ‪.)DNA‬‬ ‫יש חיסון‪.‬‬ ‫יש בעיה בהשתלת כבד בחולי הפטיטיס ‪ B‬כי המחלה הכרונית חוזרת‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ 2 ‬מיליארד איש נחשפו ל‪ HBV-‬בעולם‪,‬‬ ‫‪ 350 ‬מיליון מתוכם חולים במחלה כרונית‬ ‫‪ 15%-25% ‬מהחולים הללו מתים ממחלתם‪.‬‬ ‫פתופיזיולוגיה‬ ‫‪ HBV ‬יושב במקומות אחרים בגוף‪ ,ganglia :‬כליות‪ ,‬בלוטת התריס‪ ,‬עור‪ ,‬בלוטות לימפה‪ ,‬מעי‪ ,‬אשכים‪ ,‬מח עצם‪ ,‬אדרנל‪.‬‬ ‫‪ ‬הווירוס יושב שם ולא יוצר מחלה באותם איברים ‪ -‬הם מהווים מאגר‪.‬‬ ‫‪ ‬אם מוציאים את הכבד על רקע ‪ HBV‬או ‪ <- HCV‬עלולה להיות הדבקה חוזרת בשתל‪.‬‬ ‫ב‪ HBV-‬נותנים אימונוגלובולינים לפני ההשתלה אז המצב קצת יותר טוב מאשר ב‪ ,HCV-‬שם אחוזי ההדבקה‬ ‫החוזרת קרובים ל‪.100%-‬‬ ‫בכל זאת ממשיכים להשתיל כבדים בחולים הללו כי הם ימותו ללא ההשתלה‪.‬‬ ‫עיקר אוכלוסיית המושתלים היא מספרית בגלל ‪.HCV ,HBV‬‬ ‫‪ - Alcoholic liver disease‬עוד סיבה להשתלת כבד‪ ,‬וגם זו מחלה חוזרת‪ .‬אלכוהוליסט חייב להיות בגמילה‬ ‫לפחות חצי שנה כדי להיכנס לרשימת המועמדים להשתלה‪ ,‬והרבה חוזרים לשתות אחרי ההשתלה‪.‬‬ ‫גורמי סיכון להדבקה ב‪HBV-‬‬ ‫‪ ‬מין לא מוגן‪,‬‬ ‫‪ ‬הזרקת סמים‪,‬‬ ‫‪ ‬הדבקה דרך שימוש בדם ומוצריו‪.‬‬ ‫‪ HBV ‬יותר מדבק מ‪ <- HIV-‬ה‪ inoculum-‬הנדרש קטן‬ ‫יותר‪.‬‬ ‫מרגע ההדבקה‬ ‫‪ ‬זמן הדגירה הוא כ‪ 3-‬חודשים‪.‬‬ ‫‪ ‬רק לאחר הופעת הווירוס בדם יש סימפטומים של הפרעות‬ ‫בתפקודי כבד (אפשר להעביר את המחלה עוד לפני‬ ‫שמופיעים סימפטומים)‪.‬‬ ‫‪ ‬אחרי זמן מה מתפתחים נוגדנים פרוטקטיביים‬ ‫‪ ‬הרוב (‪ )95%‬מחלימים‪,‬‬ ‫‪ 1% ‬מפתח מחלה ‪,fulminant‬‬ ‫‪ 4% ‬מפתחים מחלה כרונית‪.‬‬ ‫החולים שמפתחים מחלה כרונית‬ ‫‪ ‬אין נוגדנים פרוטקטיביים יעילים נגד ‪( HBs‬חלבון ויראלי)‬ ‫‪ ‬הוירוס עובר אינטגרציה לגנום‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה יכולה להיות סמויה או גלויה‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שנחשפים יותר מוקדם לווירוס הסיכון לפתח מחלה‬ ‫כרונית גדול יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולים הכרוניים‪ ,‬האסימפטומטיים או הסימפטומטיים‪ ,‬יש‬ ‫סיכון גבוה עשרות מונים לפתח ‪hepatocellular‬‬ ‫‪.carcinoma‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬חלק ניכר מההדבקה באזורים אנדמיים בעולם עובר‬ ‫במשפחה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם שהיא נשאית‪/‬חולה מדביקה את התינוק בתהליך‬ ‫הלידה‪.‬‬ ‫‪ ‬היילוד לא יפתח נוגדנים פרוטקטיביים ויגדל להיות נשא‪.‬‬ ‫‪ ‬היילוד עלול לפתח ‪ chronic liver disease‬ויש לו סיכון מוגבר ל‪ hepatocellular carcinoma-‬גם אם הוא לא יפתח‬ ‫מחלת כבד כרונית אלא רק יהיה נשא‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ - Ground Glass ‬גופיפי הסגר שדוחקים את הציטופלזמה ‪ <-‬זו הצטברות של ‪HBs‬‬ ‫‪ ,antigen‬מרכיב במעטפת הוירוס שבכמויות גדולות יוצר גוש ציטופלזמטי בר‪-‬זיהוי‪ .‬אפשר‬ ‫לצבוע אותו באימונוהיסטוכימיה לזיהוי וודאי‪.‬‬ ‫‪ ‬צביעה ל‪ - core antigen-‬מאפשרת לזהות את גרעיני התאים שנושאים את הוירוס‪.‬‬ ‫ל‪ HBV-‬תיתכן השפעה חוץ‪-‬כבדית‬ ‫‪ ‬קומפלקסים אימוניים עשויים לשקוע בכל מיני מקומות בגוף ‪ -‬למשל פגיעה כלייתית (‪ )glomerulonephritis‬על רקע‬ ‫שקיעת קומפלקסים אימוניים‪.‬‬ ‫‪ ‬לפעמים החולה יבוא ויתלונן על כאבי פרקים‪ ,‬פריחה‪ ,‬ווסקוליטיס‪.‬‬ ‫‪ ‬צריך להיות מודעים לכך שההסתמנות של ‪ HBV‬יכולה להיות אטיפית‪.‬‬ ‫‪HDV‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫וירוס "פגום" שצריך להדביק במקביל ל‪.HBV-‬‬ ‫וירוס ‪.RNA‬‬ ‫זקוק ל‪ HBs antigen-‬אך אין לו את הגן המקודד לחלבון‪.‬‬ ‫אפשר לראות אותו בהדבקה בו"ז (‪ )coinfection‬עם ‪ ,HBV‬או בחולה‬ ‫עם ‪ HBV‬כרונית שנדבק בהמשך ב‪.superinfection - HDV-‬‬ ‫‪ Coinfection‬היא המצב היותר פשוט‪.‬‬ ‫תקופת דגירה ארוכה כמו של ‪ HBV‬עד להופעת סימפטומים‪.‬‬ ‫נוכחות שני הוירוסים יחדיו עלולה להחמיר את המחלה‪ ,‬אבל מעבר לזה‬ ‫אין בעיה כי מרגע שהגוף מייצר נוגדנים ל‪ HBs-‬שהם פרוטקטיביים‪,‬‬ ‫המחלה מסתיימת‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬אם הגוף לא יודע לפתח נוגדנים אלו (כזכור מדובר ב‪ 4%-‬מהחולים) או שיש ‪ ,superinfection‬יש התלקחויות‪.‬‬ ‫יש ‪ baseline‬של מחלת ‪ ,HBV‬ומעליו מתווספות התלקחויות מדי פעם של ‪ ,HDV‬וזה גורם להחמרה של המחלה‪.‬‬ ‫אין שום מורפולוגיה מיוחדת להפטיטיס עקב ‪.HDV‬‬ ‫‪HCV‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫וירוס ‪,RNA‬‬ ‫מדבק באותו אופן כמו ‪( HBV‬דם ומוצריו‪ ,‬סמים בהזרקה‪ ,‬מין לא מוגן) ‪ -‬אבל הוא פחות מדבק ממנו‪.‬‬ ‫בניגוד ל‪ ,HBV-‬הוא יודע לעבור שינוי אנטיגני ואז הנוגדנים נגדו לא יעילים כי הוא כל פעם משתנה‪.‬‬ ‫המחלה הכרונית של הוירוס הזה נראית גלית ‪ -‬התקף בכל פעם שהוירוס משתנה‪.‬‬ ‫קשה להיפטר ממנו‪ ,‬הרבה אנשים ממשיכים לשאת אותו‪ ,‬חלקם יפתחו מחלה כרונית‪.‬‬ ‫מתוך ‪ 100%‬מודבקים‪ 20% ,‬יצליחו להיפטר ממנו‪ 20% ,‬אחרים לא ייפטרו ממנו אך יחיו חיים אסימפטומטיים‪60% ,‬‬ ‫יפתחו סימפטומים‪ ,‬ובקרבם‪ ,‬חלק יגיע לשחמת‪ ,‬וחלק יפתח קרצינומה של הכבד‪.‬‬ ‫רמז היסטולוגי ל‪ - HCV-‬יש תסנינים דלקתיים מאוד צפופים ברווחים הפורטליים‪."blue balls" ,‬‬ ‫גם כאן יש מחלה חוץ כבדית עקב שקיעת קומפלקסים אימוניים ‪ -‬פתח להסתמנות אטיפית‪.‬‬ ‫‪ ,Sjorgen's syndrome ,glomerulonephritis‬נוירופתיה‪ ,‬ווסקוליטיס‪ Erythema nodosum ,‬ועוד‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪ - HAV ‬לא עושה מחלה כרונית ‪Fulminant Hepatitis,‬‬ ‫‪ 10% - HBV ‬מחלה כרונית‪ ,Fulminant Hepatitis ,‬נשאות‪Ground Glass Cells ,‬‬ ‫‪ ‬מ‪ HCV-‬קשה להיפטר ‪ -‬הרוב יפתחו מחלה כרונית‪ ,‬נשאות‪Blue Balls ,‬‬ ‫‪ - HDV ‬קואינפקציה עם ‪,HBV‬‬ ‫‪ - HEV ‬לא עושה כמעט מחלה כרונית‪.‬‬ ‫מחלות אינפלמטוריות אחרות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נראות כמו מחלות ויראליות‪.‬‬ ‫אי סדר בפרנכימה ‪ -‬נמק‪ ,‬דלקת‪.ballooning degeneration ,‬‬ ‫אלו אותם סימנים לא ספציפיים‪ ,‬ולפעמים קשה להגיד מה יש בלי קורלציה קלינית (סרולוגיה למשל)‪.‬‬ ‫‪Autoimmune Hepatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫שכיחות‪ ↑ :‬בקרב נשים ‪ -‬כמו בהרבה מחלות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫אבחנה‪ :‬שלילת מחלה ויראלית‪.‬‬ ‫יש לחולות רמה גבוהה של אימונוגלובולינים ובפרט ‪.IgG‬‬ ‫המחלה עלולה להתקדם מהר מאוד ללא טיפול ‪ <-‬תוך שנתיים‪-‬שלוש אפשר להגיע למוות (אי ספיקת כבד)‬ ‫יש תגובה לטיפול דיכוי חיסוני‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‪ :‬תסנין דלקתי מונונוקלארי בולט‪ ,‬הרבה מאוד תאי פלזמה בתסנין הדלקתי ‪ <-‬מחשיד למרכיב אוטואימוני‪.‬‬ ‫המחלה מגיבה לסטרואידים‪ ,‬ומורפולוגית המאפיין הוא ריבוי תאי פלזמה אבל זה לא אבחנתי‬ ‫‪ 3‬סוגים של מחלת כבד אוטואימונית‬ ‫‪ - Type 1 .1‬בעיקר נשים‪ ,‬בד"כ צעירות‪ ,‬יש להן ‪ )anti-nuclear antibodies=( ANA‬ברמות גבוהות‪ .‬המחלה מצויה‬ ‫בקורלציה עם מחלות אוטואימוניות אחרות‪ .‬ברוב המקרים החולות מפתחות הפטיטיס כרונית מתקדמת‪.‬‬ ‫‪ - Type 2 .2‬יותר מחלה של ילדים (ובעיקר של ילדות)‪ .‬הנוגדן המאפיין הוא ‪anti-liver-kidney-microsomal‬‬ ‫‪ .antibody = anti-LKM‬גם כאן יש אסוציאציה עם מחלות אוטואימוניות אחרות‪ ,‬וההסתמנות יכולה להיות סוערת ‪-‬‬ ‫‪ acute‬ואף ‪.fulminant‬‬ ‫‪ - Type 3 .3‬בעיקר בנשים‪ ,‬גם צעירות‪ ,‬הנוגדנים הם אחרים‪ :‬נגד שריר חלק או נגד ממברנה כבדית‪ .‬אין אסוציאציה‬ ‫בד"כ עם מחלות אוטואימוניות אחרות‪.‬‬ ‫‪Drug and Toxin Induced Hepatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫אי אפשר להבחין היסטולוגית בין מצב זה לבין הפטיטיס ויראלי‪.‬‬ ‫מצב ‪ <- iatrogenic‬אנחנו גורמים אותו לחולים‪.‬‬ ‫חשוב לשאול מה החולה קיבל או לקח‪:‬‬ ‫תרופות נגד השמנה (‪ <- )Herbal life‬גרמו להפטיטיס קשה‪.‬‬ ‫חשיפה לדבקים במקומות עבודה ‪ <-‬נזק לכבד‪.‬‬ ‫אכילת פטריות‬ ‫לפעמים החולים בכלל לא יספרו על זה כי זה לא נתפס אצל החולה כמזיק או רלוונטי‪.‬‬ ‫תרופות יכולות לעשות מחלה חריפה‪ ,‬כרונית או ‪fulminant‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ Fulminant hepatitis‬נגרמת עקב‬ ‫‪,HAV‬‬ ‫‪( HBV‬באחוזים בודדים מכלל מקרי ה‪,)fulminant hepatitis-‬‬ ‫‪ – HCV‬לרב לא גורם לכך‪.‬‬ ‫‪ 15%‬מהמקרים של ‪ FH‬הם אוטואימוניים‪ ,‬ואחוז מאוד ניכר מהמקרים הוא תרופתי‪ ,‬למשל בגלל מנת יתר של‬ ‫אקמול (‪ 50%‬מהמקרים!) ‪.acetaminophen -‬‬ ‫הנזק יכול להיגרם‬ ‫‪ ‬מטוקסיות ישירה‬ ‫‪ ‬מיצירת מטבוליט טוקסי בכבד‬ ‫‪ ‬ממנגנון אימוני (‪)hapten‬‬ ‫כל צורה של נזק כבדי אפשרית על רקע נזק טוקסי לכבד‬ ‫‪ ‬גלולות נגד הריון‪,‬‬ ‫‪ ‬תרופות נגד אקנה ‪ -‬יכולות להיות הפטוטוקסיות‪.‬‬ ‫‪ ‬זונדה ‪ parenteral‬לאנשים חסרי מעי ‪ -‬יכולה להזיק לכבד‪.‬‬ ‫מחלות כבד אלכוהוליות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מאוד שכיחה בעולם המערבי ‪ -‬בארץ לא ראו את זה עד לשנים האחרונות ולאחרונה רואים זאת יותר ויותר‪.‬‬ ‫שתייה רצינית של אלכוהול בבת אחת או לאורך זמן גורמת ב‪ 100%-‬מהמקרים ל‪.fatty liver-‬‬ ‫רק ‪ 30%‬מהחולים שממשיכים לשתות יפתחו הפטיטיס‪ ,‬ומתוכם רק ‪ 10%‬יפתחו שחמת‪.‬‬ ‫‪Fatty liver‬‬ ‫‪ ‬הכבד מוגדל‪ ,‬צהוב ושומני‪,‬‬ ‫‪ ‬אוגר בתוכו כמויות גדולות מאוד של טריגליצרידים (זה קורה תמיד לאחר שתייה רצינית)‪.‬‬ ‫‪ ‬הפיך אם מפסיקים לשתות‪ ,‬תוך ‪ 4-6‬שבועות זה נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬תפקוד הכבד בד"כ לא נפגע בשלב זה‪.‬‬ ‫‪Macrovesicular Alcoholic Steatosis‬‬ ‫‪ ‬אין דלקת או הרס של הכבד‪ ,‬או הפרעות בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫‪ ‬פגם בהפרשת ליפופרוטאינים מהפטוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬מצב זה נעלם תוך ‪ 4-6‬שבועות מהפסקת השתייה‪.‬‬ ‫‪ ‬חולים אלכוהוליסטים שזקוקים להשתלת כבד חייבים להיות "נקיים" במשך חצי שנה וזו אחת הדרכים לוודא שהם לא‬ ‫שתו ‪ -‬לבדוק אם השומן נעלם‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‬ ‫"חורים" בתאים‪ - 19‬נראה כמו רקמת שומן כמעט כי יש ווקואולות שומן גדולות שדוחקות אברונים גרעין‬ ‫להיקף‪.‬‬ ‫הווקואולות גדולות = ‪Macrovesicular‬‬ ‫לא רואים דלקת‪ ,‬פיברוזיס או נזק‪.‬‬ ‫‪Microvesicular Hepatic Hteatosis‬‬ ‫‪ ‬צורה נוספת של אגירת שומן בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬המצב גורם ל‪ - hepatomegaly-‬סימן לפגיעה מסוימת בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה פחות טובה ‪ -‬זה שינוי שיכול להתקדם להפטיטיס (שינוי זה ייעלם אם יפסיקו לשתות)‪.‬‬ ‫‪ ‬עלולים לראות צהבת ועלייה באנזימי כבד ‪ -‬יש הפרעה לתפקוד הכבד‪ ,‬אבל זה עדיין הפיך‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה‬ ‫הווקואולות קטנות = ‪Microvesicular‬‬ ‫פגיעה באברונים‬ ‫‪ focal necrosis ,diffuse steatosis‬ו‪cholestasis-‬‬ ‫‪Alcoholic hepatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪19‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫נזק לכבד‬ ‫‪ballooning degeneration‬‬ ‫דלקת‬ ‫גופים אצידופיליים‬ ‫פיברוזיס ‪ -‬שיתקדם ככל שהשתייה תימשך‪ ,‬עד הגעה לשחמת‬ ‫קליניקה‬ ‫חום‪ ,‬לויקוציטוזיס‪ ,‬הפרעה בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫‪ isolated γGT‬גבוה (אנזים שמופרש מה‪ canaliculi-‬בכבד)‪ ,‬בלי פרופורציה ליתר השינויים בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫זה סימן מעיד‪ ,‬ומאפשר "לתפוס" את האלכוהוליסט שבד"כ לא יאמר אמת באשר להרגלי השתייה שלו‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫שינוי שומני מאקרו‪ -‬ומיקרוווזיקולרי‪,‬‬ ‫תסנין דלקתי (‪.)PMNs‬‬ ‫ההפטוציטים תפוחים ואי אפשר לזהות את הסינוסים‪ ,‬זה אות לכך שהם סובלים‪.‬‬ ‫‪ - Mallory's hyaline‬גושים אדומים בציטופלזמה של ההפטוציטים ‪ clumping -‬של ה‪intermediate -‬‬ ‫‪ filaments‬בהפטוציט‪ ,‬לעתים יחד עם יוביקוויטין ‪ -‬יכול להעיד שהתא בדרך להיהרס אך לא בהכרח‪ .‬זה קורה‬ ‫בכל מיני מצבים טוקסיים ולא רק במצב אלכוהולי‪ ,‬אבל המצב טיפוסי לנזק אלכוהולי‪.‬‬ ‫לסיכום הממצאים הטיפוסיים‬ ‫ממצאים כלליים ‪ballooning degeneration, acidophilic bodies -‬‬ ‫ממצאים ייחודיים ‪ -‬שומן‪ ,‬נויטרופילים ושינוי היאליני (‪ - )Mallory‬שלושת הסימנים הללו מחשידים למצב‬ ‫אלכוהולי!‬ ‫השומן נשטף בצביעה ולכן התוצאה היא "חורים" ברקמה‬ ‫‪Alcoholic Fibrosis‬‬ ‫‪ ‬אם לא מפסיקים עם השתייה ‪ <-‬יתפתח פיברוזיס מסוג זה‪.‬‬ ‫‪ ‬דיברנו על פיברוזיס שמתחיל ברווחים הפורטליים‪ ,‬שולח מחיצות ומגשר בין רווחים פורטליים‪.‬‬ ‫‪ ‬במצב זה‪ :‬פגיעה לובולרית ראשונית משמעותית‪ ,‬והנזק הוא טוקסי ואחיד בכל הכבד‪ ,‬הוא לא מתחיל דווקא ב‪portal -‬‬ ‫‪ spaces‬כמו בהפטיטיס ויראלית‪ ,‬אלא מתחיל בפרנכימה ולכן הפיברוזיס אף הוא יתחיל בפרנכימה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפיברוזיס יהיה בתחילה מאוד עדין ומסביב לתאים הבודדים‪ ,‬מסביב לאזורים המרכזיים בכבד ‪ <-‬ורק אז נראה‬ ‫‪ bridging fibrosis‬לרווחים הפורטליים‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שהנזק אחיד בכל הכבד‪ ,‬נוצרת שחמת מיקרונודולרית עם גישור בין אזורים מרכזיים לרווחים פורטליים‪.‬‬ ‫‪ ‬זו תבנית שטיפוסית לפגיעה מאלכוהול‪.‬‬ ‫‪Alcoholic Cirrhosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫שכיחה בקרב כ‪ 20%-‬מהאלכוהוליסטים‪.‬‬ ‫אם ממשיכים לשתות ‪ <-‬מתקדמים לשחמת מיקרונודולרית‪.‬‬ ‫אם מפסיקים לשתות ‪ <-‬השומן ייעלם‪ ,‬תתחיל רגנרציה בקשריות הקטנות ויווצר ‪ irregular cirrhosis‬כי חלק‬ ‫מהקשריות יגדלו‪.‬‬ ‫לחולים הללו יש סיכון מוגדל לפתח ‪.5%-15% - hepatocellular carcinoma‬‬ ‫תזכורת‪ :‬בשחמת מיקרונודולרית הכבד גדול‪ ,‬שומני‪ ,‬צהבהב‪ ,‬עם גרגור עדין‪ ,‬התמונה אחידה פחות או יותר‪.‬‬ ‫יש הרבה מצבים אצל אלכוהוליסטים שרואים אגירה של ברזל ‪ -‬זה קשור למה שותים‪ .‬לפעמים שותים דברים שהם‬ ‫לא אלכוהול נקי אלא מתילן וכל מיני דברים רעילים‪ .‬אז יש להם נטייה‪ ,‬אפילו בשתייה נורמלית‪ ,‬לצבור ברזל והכבד‬ ‫ייראה בהתאם‪ .‬פיברוזיס ‪ -‬יש קשרית שומנית שעטופה מכל עבריה ברקמת חיבור‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 100%‬מהשתיינים יפתחו כבד שומני ‪ -‬זה הפיך תוך ‪ 4-6‬שבועות‪.‬‬ ‫אם מופיעה הפטיטיס ‪ <-‬היא תתאפיין ב‬ ‫‪,PMNs‬‬ ‫‪,Mallory's hyaline‬‬ ‫פיברוזיס מסביב להפטוציטים ומסביב לוורידים מרכזיים‪ ,‬שאח"כ יוצר קשריות בהמשך‪.‬‬ ‫שחמת מיקרונודולרית‪,‬‬ ‫הכבד גדול ושומני אלא אם מפסיקים לשתות‪.‬‬ ‫נטיה מוגברת לפתח ‪.hepatocellular carcinoma‬‬ ‫)‪Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה חדשה יחסית‪ ,‬הוגדרה ב‪.1980-‬‬ ‫מאוד שכיחה בעולם המערבי‪.‬‬ ‫מחלה שמורפולוגית נראית זהה למחלה אלכוהולית‪ ,‬אלא ש‪:‬‬ ‫החולים לא שותים‪,‬‬ ‫‪ γGT‬לא גבוה‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬הסיבה השכיחה ביותר לשינויים בתפקודי כבד בארה"ב ‪ 30 -‬מיליון איש בארה"ב סובלים ממנה ומתוכם כ‪ 8-‬מיליון עם‬ ‫מחלה פעילה שיכולה להתקדם עד פיברוזיס‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה משפיעה על ‪ 10%-24%‬מהאוכלוסיה‪ ,‬ועל ‪ 58%-74%‬מה‪.obese-‬‬ ‫‪ 2.6% ‬מהילדים יסבלו מכך‪ ,‬בעיקר ילדים שמנים כמובן =< זו מחלה של השמנת יתר‪.‬‬ ‫שומן בכבד‬ ‫‪ ‬עד ‪ 5%‬שומן בכבד ‪ -‬נורמלי ולא עושה נזק‪.‬‬ ‫‪ ‬מעל ‪ - 5%‬צריך לבדוק האם יש פגיעה בתפקודי כבד וסבל רקמתי‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים בהם השומן גורם לנזק הם שמנים‪ ,‬סובלים מסוכרת סוג ‪ ,2‬עם היפרליפידמיה‪ ,‬אינם אלכוהוליסטים‪.20‬‬ ‫‪ ‬אפשר לראות כבד שומני באולטרסאונד אבל אי אפשר לדעת אם ש או אין תהליך דלקתי פעיל עם הרס רקמתי‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬האבחנה מחייבת ביופסיה והיא ה‪ gold standard-‬לאבחנת ‪.NAFLD‬‬ ‫‪20‬‬ ‫עישון הוא גורם סיכון נוסף‪.‬‬ ‫תיאורית ה "‪"two-hit‬‬ ‫‪ = 1st Hit ‬תסמונת מטבולית‬ ‫השמנה ‪( centripetal‬צורת תפוח)‬ ‫תנגודת לאינסולין‬ ‫כבד שומני‬ ‫‪ = 2nd Hit ‬מפעיל את התהליך הדלקתי בכבד‬ ‫הטריגר לא ידוע ‪ -‬חושבים שהוא גורם ליצירת ‪ ROS‬שהורסים את הפרנכימה‪ ,‬יוצרים נקרוזיס‪ ,‬וזה מזין את‬ ‫עצמו‪ .‬יש כבר ‪ ALT‬לא נורמלי‪ ,‬הפרעות בתפקוד‪.‬‬ ‫ספקטרום‬ ‫‪ ‬בקצהו האחד יש שומן המצטבר בכבד ללא תהליך דלקתי ‪ -‬אנשים אלו לא יסבלו מפגיעה כבדית‪ ,‬אחרי ‪ 20‬שנה רק‬ ‫‪ 1%-2%‬מהם יעברו לשחמת‪.‬‬ ‫‪( non alcoholis steatohepatitis - NASH ‬שם ישן ל‪ - )NAFLD-‬כשיש דלקת ופגיעה הסיכוי לפתח פיברוזיס עולה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם החולים עוברים לשחמת יש להם סיכון מוגבר לסרטן‪.‬‬ ‫אחוז החולים‬ ‫שיפתחו שחמת‬ ‫השלבים הם‬ ‫‪ ‬שומן לבד‬ ‫‪ ‬שומן עם דלקת‪,‬‬ ‫‪ ‬שומן עם הוכחה לנזק (‪ - )ballooning degeneration‬סבל תאי‪ ,‬שומן עם פיברוזיס ו‪.mallory's hyaline-‬‬ ‫‪ ‬ככל שמתקדמים בדרגות יש סיכון גובר לפתח שחמת (הגרף מימין)‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים שסובלים הם אלה שימשיכו את התהליך ויראו פיברוזיס‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬פיברוזיס‬ ‫לרב מתחיל ב‪ zone 3-‬באזור הווריד המרכזי‪,‬‬ ‫פיברוזיס מקיף תאים בודדים מעיד שזה כבר סבל ממושך‪.‬‬ ‫הפיברוזיס מתחיל להקיף הפטוציטים בודדים מסביב לווריד המרכזי (‪ ,)centrilobular fibrosis‬לאט לאט‬ ‫מתחילות להיווצר מחיצות שנשלחות לרווח הפורטלי ומגיעים למצב של קשריות שלמות שכולאות בתוכן‬ ‫הפטוציטים ‪micronodular cirrhosis -‬‬ ‫‪ ‬ווקואולות של שומן‪,‬‬ ‫‪ ‬התאים תפוחים ‪.ballooning degeneration -‬‬ ‫‪ ‬נויטרופילים ו‪ - Mallory's hyaline -‬כמו באלכוהוליזם‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 2‬מחלות שנראות אותו דבר ומתנהגות דומה‬ ‫ע"ר אלכוהוליזם‪,‬‬ ‫ע"ר סינדרום מטבולי‪.‬‬ ‫אלו מחלות שכיחות ‪ -‬מניעה חשובה מאוד‪.‬‬ ‫אם יש חולה עם סינדרום מטבולי ‪ <-‬חשוב לנהל מעקב אחר תפקודי הכבד שלו‪ :‬איזון הסוכרת‪ ,‬ירידה במשקל‬ ‫והתעמלות יכולים לשפר את המצב אפילו כשהפיברוזיס כבר התחיל‪.‬‬ ‫מחלות כבד כולסטטיות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הכבד מייצר מרה שמאפשרת להמיס שומנים‪ ,‬לפרק אותם ולספוג אותם ואת הויטמינים המסיסים בשומן‪.‬‬ ‫המרה מאפשרת להיפטר מכולסטרול‪ ,‬בילירובין (תוצר פירוק ‪ Haeme‬וציטוכרומים)‪ ,‬תרופות ורעלנים‪.‬‬ ‫י כולות להיות תקלות בכל שלב של תהליך פירוק הבילירובין‪ ,‬צימודו (לגלוקורונאט) והפרשתו‪.‬‬ ‫‪Enterohepatic Circulation‬‬ ‫‪ ‬מלחי המרה מופרשים בדואדנום ורובם נספגים מחדש ב‪ ileum-‬הדיסטאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬גם חלק מהבילירובין נספג מחדש‪ ,‬כמו גם תוצרים של פירוקו ע"י חיידקי המעי‪.‬‬ ‫‪ ‬אחד מתוצרי הפירוק‪ ,‬אורובילין‪ ,‬מופרש בשתן ונותן לו את צבעו הצהוב‪.‬‬ ‫כולסטזיס (‪)cholestasis‬‬ ‫‪ ‬לא רק בילירובין מצטבר‪ ,‬אלא כל הדברים האחרים שהיו צריכים להיות מופרשים כמו מלחי מרה‪.‬‬ ‫צהבת (‪)jaundice‬‬ ‫‪ ‬פיגמנטציה צהובה של העור והעיניים (ראשית כל בעיניים ואז בעור ובריריות)‪,‬‬ ‫‪ ‬מופיעה כשרמת הבילירובין עולה פי ‪ 2‬מהנורמה ויותר‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמים לצהבת‬ ‫ייצור בילירובין מוגבר שגורם לכך שהכבד לא עומד בקצב – המוליזה‪.‬‬ ‫הפטיטיס ‪ -‬פגיעה בכבד עצמו‪.‬‬ ‫חסימה של זרימת המרה בכל שלב שהוא‪.‬‬ ‫קליניקה של מחלות כבד כולסטטיות‬ ‫‪ ‬צהבת ‪ -‬בגלל אי הפרשת בילירובין‬ ‫‪ ‬הכבד יהיה מוגדל וירוק ‪ -‬בגלל הצטברות המרה בו‪.‬‬ ‫‪ - Xanthomas ‬כשיש הפרעה בהפרשת כולסטרול עודף מהגוף‪ ,‬תהיה הצטברות של שומן במאקרופאגים עוריים‪ .‬אלו‬ ‫נודולות‪/‬גבשושיות צהבהבות בעור‪ .‬זה קורה במצבי היפרליפידמיה‪ ,‬שיכולים להיות גם על רקע הפרעות בהפרשת מרה‪.‬‬ ‫‪ - Pruritus ‬מלחי המרה נצברים בגוף‪ ,‬שוקעים באיברים שונים‪ ,‬וגורמים לגרד נוראי שמשגע את החולים לחלוטין‪.‬‬ ‫‪ steatorrhea ‬וחסר בויטמינים שומניים ‪ -‬בעיות ספיגת חומרים שומניים מהמעי על השלכותיהם (למשל הפרעה בתפקודי‬ ‫קרישה עקב חסר בויטמין ‪.)K‬‬ ‫תבניות מורפולוגיות של פגיעה במחלות כולסטטיות‬ ‫סימנים המשותפים לכל המחלות‬ ‫‪ - hepatocanalicular cholestasis ‬בפרנכימה‪ ,‬נראה פקקי מרה בתוך ה‪ canaliculi-‬וטיפות מרה בתוך ההפטוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬המרה המצטברת בתוך הציטופלזמה גורמת לנזק ול‪ - feathery degeneration-‬בצקת תוך תאית על רקע נזק טוקסי‪.‬‬ ‫‪ - Foam Cells ‬כמו ‪ xanthomas‬רק בכבד‪ ,‬צברי מאקרופאגים שומניים‪.‬‬ ‫‪ - Cholate Stasis ‬ה‪ canaliculi‬מתנקזים ל‪ canals of Hering-‬ולכן תהיה גם באזור זה הפרעה אם יש חסימה בדרכי‬ ‫המרה‪ ,‬יהיו כמויות גדולות של מרה שלא תופרש‪ .‬ההפטוציטים שם בהירים ‪ ,feathery degeneration -‬מלאי מרה‪,‬‬ ‫בצקתיים‪ .‬מצטברים שם חומרים שאמורים להיות מופרשים במרה‪ ,‬כגון נחושת שתצטבר לפיכך בכבד‪ .‬זה גורם למראה‬ ‫מיוחד של הפרנכימה‪ ,‬היא בהירה‪ ,‬זה מין אפקט "הילה"‪.‬‬ ‫‪ - Mallory's Hyaline ‬הם נוצרים רק באזור ה‪ limiting plate-‬ולא בכל הכבד כמו במחלות כבד שומניות‪.‬‬ ‫‪.Cholestatic Liver Rosettes ‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Cholangiolar Proliferation‬מסביב לרווחים הפורטליים נוכל לראות שגשוג של צינורות מרה‪ .‬יש צינור מרה אחד‬ ‫מפותל מאוד ברווח הפורטלי אז רואים הרבה חתכים של אותו הצינור‪ ,‬יש יותר מדי צינורות ברווח הפורטלי‪ .‬אחת‬ ‫התיאוריות היא שהשגשוג הוא פיתול של הצינור הגדוש ולא יצירה של צינורות חדשים‪ ,‬ויש תיאוריה אחרת שההפטוציטים‬ ‫סמוכים מקבלים פנוטיפ דמוי צינור מרה‪ .‬כך או אחרת‪ ,‬במחלות כולסטטיות יש המון צינורות מרה ברווח הפורטלי‪.‬‬ ‫פיברוזיס גאוגרפי – כשיש נזק ממושך – הפיברוזיס לא מסודר‪ ,‬נראה אקראי למדי‪ .‬לא במחיצות מסודרות‪ .‬המראה מזכיר‬ ‫ימים ויבשות בגלובוס ומכאן השם‪.‬‬ ‫ברווח הפורטלי עצמו‬ ‫נראה דלקת‪,‬‬ ‫שינויים דגנרטיביים בצינורות המרה‪ .‬יש תהליך דלקתי שהורס אותם‪ .‬יש גרעינים מאורכים במקום קובואידליים‪,‬‬ ‫זה מעיד על סבל‪ .‬הצינור נראה כמעט כמו כלי דם‪ ,‬זה צינור סובל‪.‬‬ ‫‪ - Ductopenia‬חוסר בצינורות מרה‪ .‬במצב רגיל ב‪ 90%-‬מהרווחים הפורטליים אפשר לזהות צינור מרה‪ ,‬אבל‬ ‫במצבים אלו נזהה יותר רווחים פורטליים מהרגיל שהינם חסרי צינורות מרה ‪ -‬לפחות ‪ 50%‬מהרווחים חייבים‬ ‫להיות חסרי צינור מרה כדי להגיע לאבחנה זו‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש מספר מינימלי של רווחים פורטליים שצריך לזהות‬ ‫בתתקין כדי שאפשר יהיה לאבחן ‪( ductopenia‬כדי להבטיח שהדגימה מייצגת)‪.‬‬ ‫גורמים למחלות כולסטטיות‬ ‫‪Extrahepatic .1‬‬ ‫הפרעה מכנית לניקוז המרה‪ ,‬למשל אבנים בדרכי המרה‪ ,‬גידול‪.‬‬ ‫לרוב הן ניתנות לטיפול כירורגי שמפסיק את הנזק ולכן אבחנה מהירה חשובה!‬ ‫זו חסימה‪/‬היצרות בכל שלב החל מה‪ right & left hepatic ducts-‬ואילך‪.‬‬ ‫מדובר על היצרויות על רקע דלקתי‪ ,‬חסימות‪ ,‬גידולים בראש הלבלב‪.‬‬ ‫יש במצגת סכימה שמראה את סוגי הפגיעות האפשריות‪.‬‬ ‫גם הידבקויות לאחר ניתוח בטן (למשל אחרי תיקון ‪ )hernia‬יכולות לחסום את צינור המרה‪.‬‬ ‫מאבחנים זאת ע"י הזרקת חומר ניגוד לתוך העץ הביליארי למציאת ההיצרות‪/‬חסימה‪ ,‬פרוקסימלית לה יש‬ ‫התרחבות קשה‪.‬‬ ‫במצבים של חסימה חוץ‪-‬כבדית‪ ,‬הכבד יהיה גדול וירוק עם כל השינויים שתיארנו לעיל‪.‬‬ ‫יש רק מאפיין אחד שיופיע במצב זה בלבד והוא אבחנתי ‪ - Bile lakes -‬רואים אגמי מרה בתוך הפרנכימה‬ ‫שנוצרו מהרס של הפטוציטים שהיו תפוחים ומלאי מרה‪ .‬זה קורה רק במחלות חסימתיות חוץ‪-‬כבדיות!‬ ‫‪Intrahepatic .2‬‬ ‫פגם בהפטוציטים או בצינורות המרה התוך כבדיים‪.‬‬ ‫יש כל מיני הפרעות התפתחותיות וגנטיות שיכולות לגרום לכך‪ ,‬גידולים‪ ,‬מחלות אימונולוגיות (תהליך דלקתי‬ ‫שתוקף את צינורות המרה)‪ ,‬נזק טוקסי‪/‬תרופתי‪ ,‬מחלות זיהומיות‪ ,‬מחלות ווסקולריות‪.‬‬ ‫מחלות אימונולוגיות כולסטטיות תוך‪-‬כבדיות‬ ‫)‪Primary Biliary Cirrhosis (PBC‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה של נשים בגיל המעבר‪.‬‬ ‫נראה ‪ xanthomas‬ואת כל יתר הסימנים שהזכרנו‪.‬‬ ‫המחלה מצויה באסוציאציה עם מחלות אוטואימוניות אחרות‪.‬‬ ‫המחלה מתאפיינת בנוכחות ‪ ,anti-mitochondrial antibodies‬ו‪ IgM-‬גבוה ‪ -‬הנוגדן חייב להיות נוכח כדי להגיע‬ ‫לאבחנה!‬ ‫מחלה ממושכת ופרוגרסיבית‪ ,‬עם הזמן הבילירובין יעלה‪ ,‬החולות יגיעו לאי ספיקת כבד‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬פגיעה סגמנטלית ולא אחידה בעץ הביליארי‬ ‫‪ ‬הרס של צינורות המרה בסגמנט‪.‬‬ ‫‪ ‬מסביב להם יש מאקרופאגים אפיתליואידיים ‪ -‬גרנולומות שיושבות על‬ ‫צינור המרה וזה ממצא טיפוסי למחלה‪ .‬הגרנולומות הורסות את‬ ‫צינורות המרה! בסופו של דבר הצינורות ייעלמו‪ ,‬יישאר רווח פורטלי‬ ‫חסר צינור מרה‪ ,‬עם ‪ cholate stasis‬ושגשוג צינורות מרה‪.‬‬ ‫שלבי המחלה‬ ‫‪ ‬תאי דלקת חודרים לדופן‪ ,‬מתחיל שגשוג של צינורות מרה‪ ,‬הצינור‬ ‫נעלם ובמקומו יש צלקות ולבסוף מגיעים לשחמת‪.‬‬ ‫רשימה של המחלות האוטואימוניות והאחרות שמצויות באסוציאציה עם מחלה‬ ‫זו‪.‬‬ ‫מנגנון‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪‬‬ ‫חושבים שהמנגנון אוטואימוני אבל לא יודעים מה בדיוק קורה‪.‬‬ ‫עלייה בביטוי ‪,HLA type 1‬‬ ‫מופיע דה נובו ‪,HLA type 2‬‬ ‫יש נוגדנים נגד מיטוכונדריה שכנראה לא מחוללים את המחלה כי המיטוכונדריה הן תוך תאיות והנוגדנים לא יכולים‬ ‫להגיע אליהן לפני שיש נזק לתא‪.‬‬ ‫כולסטזיס כרוני ‪ <-‬מצטברים חומרים בגוף ויש חסר בחומרים אחרים‪ :‬צהבת‪ ,‬גרד‪ ,steatorrhea ,‬הפרעה בספיגת‬ ‫ויטמינים שומניים‪ ,‬אוסטאופורוזיס (לא לגמרי ברור למה) ולכן לא משתמשים בסטרואידים לטיפול במצב! סטרואידים‬ ‫בעצמם גורמים לאוסטאופורוזיס‪ .‬יש גם ‪ .hypercholesterolemia ,osteomalacia‬אם המחלה מתקדמת נגיע לאי‬ ‫ספיקת כבד‪ ,‬יתר ל"ד פורטלי על סיבוכיו‪ ,‬ואין ברירה לבסוף אלא להשתיל כבד חדש‪.‬‬ ‫עוד סוגים‬ ‫‪ - Autoimmune Cholangitis ‬ואריאנט שנראה זהה פרט לכך שאין ‪ ,AMA‬וההתנהגות הקלינית מעט שונה‪ .‬נראה‬ ‫את אותן גרנולומות ואותו הרס‪.‬‬ ‫‪ - PBC-AIH overlap syndrome ‬מצב שבו יש גם הפטיטיס אוטואימוני ו ‪ ,anti-smooth muscle abs -‬יש ריבוי‬ ‫תאי פלזמה בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים‪ ,‬אחרי השתלה‪ ,‬יש ייצור נוגדנים נגד השתל‪ ,‬כעין "‪ PBC ."autoimmune hepatitis‬יכול לחזור גם אחרי‬ ‫השתלה‪ ,‬זה נדיר אך יכול לקרות‪.‬‬ ‫)‪Primary Sclerosing Cholangitis (PSC‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה של גברים בעיקר‪,‬‬ ‫הסימנים כוללים חום וכאבי בטן ‪ -‬יש להם חום וכאבי בטן כי יש להם‬ ‫זיהומים בעץ הביליארי ‪ - ascending cholangitis -‬זיהום שעולה ממע' העיכול לעץ הביליארי‪.‬‬ ‫המחלה מתבטאת בהיצרויות בכל העץ הביליארי‪ ,‬בתוך הכבד ומחוצה לו‪.‬‬ ‫העץ נראה כמו "שרשרת פנינים" ‪ -‬היצרויות והתרחבויות פרוקסימאליות להן‪.‬‬ ‫יש מאגרי מרה בהתרחבויות‪ ,‬וזה מקום נוח לצמיחת חיידקים‪ .‬אלו מחלות קשות‪ ,‬שמתבטאות בחום גבוה‪ ,‬צמרמורות‬ ‫וכאבי בטן‪.‬‬ ‫מחלה דלקתית כרונית שמתבטאת בפיברוזיס של העץ הביליארי על כל חלקיו‪ ,‬בצורה סגמנטלית‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬הדמיה בשילוב ביופסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬האבחנה נעשית ע"י כולנגיוגרפיה וביופסיה‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ 20%-30% ‬מהחולים עם ‪ ulcerative colitis‬סובלים גם מ‪,PSC-‬‬ ‫‪ ‬ל‪ 70%-‬מחולי ה‪ PSC-‬יש ‪.ulcerative colitis‬‬ ‫‪ ‬אלו חולים בסיכון מוגבר לפתח גידולי מעי וגם גידולים של העץ הביליארי‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ – fibro-obliterative cholangitis ‬הממצא העיקרי ‪ -‬יש פיברוזיס משמעותי מסביב לצינורות המרה שחונק אותם‬ ‫עד היעלמות‪ .‬מה שנותר בסוף הוא צלקת עם מעט תאי אפיתל‪ .‬לפיברוזיס יש מראה טיפוסי של "טבעות בצל"‪.‬‬ ‫הממצא מופיע ב‪ 40%-‬מהחולים‪.‬‬ ‫‪ ‬פקקי מרה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש צורת ‪ PSC‬שהיא רק בתוך הכבד‪ ,‬ואז היא נקראת ‪.small bile duct PSC‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬חושבים שהפגיעה היא בעצם בכלי הדם‪ ,‬בעורקים הקטנים וכשהם נהרסים יש פגיעה בצינורות המרה שאינם מקבלים‬ ‫אספקת דם כפולה כזכור אלא תלויים בעורקים‪.‬‬ ‫‪ ‬רואים כאן רק פיברוזיס ולא תסנין דלקתי ולכן חושבים שהבעיה היא פגיעה בכלי דם‪.‬‬ ‫‪ ‬יש אסוציאציה בין המחלה ל‪ , IBD-‬יש נוגדנים אוטוריאקטיביים‪ ,‬יש אסוציאציה לאללים מסוימים של ‪.HLA‬‬ ‫סיבוכים‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כל סיבוכי כולסטזיס כרונית‪ .‬בגלל ההיצרויות יכולות להיווצר אבנים בדרכי מרה‪ ,‬זיהומים בדרכי מרה‪ .‬יש עלייה‬ ‫בשכיחות קרצינומות‪ ,‬אם התהליך ממשיך נגיע לשחמת‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬לרוב יש להם גם ‪ IBD‬וזה גם מצב בעל סיבוכים משלו‪.‬‬ ‫לפעמים בגלל הזיהומים החוזרים העולים הם מפתחים מורסות‪ ,‬הכבד הופך לשק של מוגלה והם מגיעים להשתלה עוד‬ ‫לפני ה‪.end stage disease-‬‬ ‫טבלת סיכום של מחלות של דרכי המרה ‪ -‬מ‪Robbins-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫יש גם מחלות זיהומיות שפוגעות בדרכי המרה‪ ,CMV :‬הפטיטיס ‪ C‬ועוד‪.‬‬ ‫יש גם פגיעות טוקסיות שיכולות להרוס את דרכי המרה (‪ .)drug-induced jaundice‬תיתכן פגיעה אקוטית‪ ,‬או כרונית‬ ‫‪ chronic cholestasis -‬והרס של הצינורות‪ .‬למשל‪ :‬אריתרומיצין‪ ,‬טטרציקלין‪ ,‬קלינדמיצין‪ ,‬קרבמזפין ועוד‪.‬‬ ‫פתולוגיות של כלי הדם בכבד‬ ‫הפרעות המודינמיות בכבד ‪inflow -‬‬ ‫‪Chronic Passive Congestion‬‬ ‫‪‬‬ ‫על רקע אי ספיקת לב ימין – הנפוץ ביותר‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בצקות‪,‬‬ ‫‪ ‬גודש בגלל בעיה בניקוז כלי הדם מהכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬הכבד מוגדל‪ ,‬אדום ורך‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית ‪ -‬הוא מלא בדם‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫על רקע אי ספיקת לב שמאל‬ ‫גורם לבצקת ריאות‪,‬‬ ‫ייתכן גם הלם קרדיוגני‪ ,‬פגיעה בפרפוזיה לכבד ואיסכמיה‪/‬היפוקסיה‪.hypoperfusion/‬‬ ‫הפגיעה העיקרית תהיה באזור ‪ 3‬הצנטרילובולרי שמקבל דם פחות מחומצן‪.‬‬ ‫לכבד יהיה מראה "‪."nutmeg‬‬ ‫אגמי דם באזורים המרכזיים‪.‬‬ ‫שילוב של לחצים גבוהים והיפוקסיה‪ ,‬האזורים המרכזיים גדושים ועשויים להיות נקרוטיים‬ ‫‪‬‬ ‫זה מצב שיכול להוביל לשחמת‪ ,‬אם אי ספיקת הלב נמשכת זמן רב‬ ‫נזק‪ ,‬הצטלקות באזורים המרכזיים שיכולות להתחיל להתחבר‬ ‫גורם לפיברוזיס משמעותי‪( ,‬לא חייב להיות ‪ cirrhosis‬בו כל הכבד פגוע)‬ ‫‪ - cardiac cirrhosis‬פיברוזיס בכל מקום עם פרנכימה יחסית שמורה בין לבין‪ .‬זה שם קצת מטעה כי המצב‬ ‫לא בהכרח יהיה ממש שחמת‪.‬‬ ‫לא שכיח‬ ‫אוטמים (‪ )infarcts‬בכבד‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב נדיר הודות לאספקת הדם הכפולה וליכולת הרגנרציה של הכבד‪.‬‬ ‫חסימה של עורק הפטי חוץ‪-‬כבדי‪ ,‬אפילו אם היא מוחלטת‪ ,‬לא תוביל לאוטם‬ ‫ראשית כי הוא אחראי על שליש מאספקת הדם הכבדית בלבד‪,‬‬ ‫כי יש אנסטומוזות (אולם צינורות המרה יכולים להיפגע)‪ .‬מאידך‪ ,‬חסימה של ווריד פורטלי יכולה להיות‬ ‫קטסטרופלית אם היא קורית בפתאומיות‪.‬‬ ‫חסימה של עורקים קטנים בתוך הכבד יכולה ליצור אוטמים קטנים‪.‬‬ ‫הסיבות ‪ -‬ווסקוליטיס‪ ,‬גידול‪ ,‬אנמיה חרמשית‪.‬‬ ‫מורפולוגיה ‪" -‬טריז חיוור" טיפוסי קטן של ‪.coagulative necrosis‬‬ ‫‪Portal vein thrombosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סיבה ליתר ל"ד פורטלי‪.‬‬ ‫סיבות‪:‬‬ ‫על רקע של שחמת‪.‬‬ ‫גידולים‪ ,‬לחץ מבחוץ‪.‬‬ ‫מהירות התפתחות התהליך קובעת את הפתוגנזה‬ ‫התפתחות איטית ‪<-‬יכול לעבור באופן לא מורגש‪.‬‬ ‫התפתחות מהירה ‪ <-‬המאורע עשוי להיות קטסטרופלי‪.‬‬ ‫הפרעות המודינמיות בכבד ‪outflow -‬‬ ‫חסימה ב‪)Budd-Chiari Syndrome( Hepatic Vein-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫יכול להיחסם על רקע טראומה‪ ,‬מצבים היפר קואגולטיביים‪ ,‬גידולים‪ ,‬תרופות ועוד‪.‬‬ ‫גם כאן התוצאה הסופית תלויה בקצב ההתפתחות‬ ‫אם ההתפתחות מהירה ‪ <-‬התוצאה קטסטרופלית‪,‬‬ ‫אם ההתפתחות איטית ‪ <-‬יופיעו קולטרלים‪.‬‬ ‫בניגוד לחסימה בזרימת דם ‪ pre-hepatic‬שגורמת לאוטם או לאטרופיה‪ ,‬כאן בדומה לאי ספיקת לב‪ ,‬יהיה גודש‪,‬‬ ‫הגדלה באזורים מרכזיים ובמשך הזמן יכול להתפתח פיברוזיס‪.‬‬ ‫מצב ‪ fulminant‬יגרום למיימת קשה‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬אי ספיקת כבד עד כדי מוות (‪ 50%‬מהמקרים)‪.‬‬ ‫הכבד גדוש‪ ,‬גדול וציאנוטי‪.‬‬ ‫היסטולוגית‬ ‫האזורים הפורטליים יחסית שמורים והאזורים המרכזיים הרוסים‪ ,‬גדושים ומלאים בדם‪.‬‬ ‫כשהלחץ בסינוסים מאוד גבוה הכדוריות האדומות נדחפות לתוך ה‪ space of Disse-‬ואפשר לראות אותן‬ ‫שם‪ .‬זה סימן פתוגנומוני להכרת הסינדרום‪.‬‬ ‫‪Veno-occlusive Disease = Sinusoidal Obstructive Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫חסימה של הוורידים המרכזיים הקטנים בכבד עם הרס של הפטוציטים מסביב והתפתחות של פיברוזיס‪.‬‬ ‫הקליניקה תלויה בקצב ההתפתחות‬ ‫אם ההתפתחות מהירה וחריפה ‪ <-‬בכל הכבד המצב יהיה קטסטרופלי (מיימת‪,)hepatosplenomegaly ,‬‬ ‫אם ההתפתחות איטית ‪ <-‬אפשר להסתדר‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫הווריד המרכזי חסום וזה ביטוי המחלה‬ ‫פיברוזיס בתוך הכבד במצב של השתלת מח עצם ‪ -‬טיפולי ההכנה להשתלה מאוד קשים והורסים את אנדותל‬ ‫כלי הדם‪,‬‬ ‫קרישה ופיברוזיס שחוסמים את הוורידים המרכזיים‪.‬‬ ‫הקרנות ותרופות כימותרפיות גם יכולות לגרום לכך‪.‬‬ ‫אם הוורידים המרכזיים נחסמים אי אפשר לנקז את הכבד ומתפתחים לחצים גבוהים בתוך הכבד‪.‬‬ ‫מחלות מטבוליות בכבד‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלות שמתבטאות בגיל צעיר‬ ‫‪ - Alpha-1 antitrypsin‬נפוצה בחו"ל אך נדירה בארץ‪.‬‬ ‫מחלות שמתבטאות בגיל מבוגר ‪ -‬לוקח זמן עד להצטברות‬ ‫מספקת של החומר הגורם למחלה (המוכרומטוזיס) ולכן הן‬ ‫תופענה רק אחרי גיל מסוים‬ ‫‪Hemochromatosis‬‬ ‫‪Iron overload disorders‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה של צבירת ברזל בכל הגוף ולא רק בכבד‪.‬‬ ‫‪ 2‬סיבות עיקריות‬ ‫ראשונית = ‪ - Hemochromatosis‬מחלה גנטית‪.‬‬ ‫‪ ‬נשאות של המחלה הראשונית‪-‬תורשתית היא די שכיחה (‪ 1:12‬נשאים בקרב לבנים)‪,‬‬ ‫‪ ‬הפגם נמצא בגן על כרומוזום ‪ ,6‬הבעיה היא ב‪ hepcidin-‬שקשור לרגולציה של ספיגת הברזל במעי‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוכחותו ‪ -‬הוא מעכב ספיגת ברזל‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהוא חסר ‪ -‬יש ספיגה ביתר של ברזל ופיזור ברקמות השונות‪ ,‬למשל בעור‪ :‬לעור יש צבע אפור אופייני‬ ‫כי הברזל שוקע במאקרופגים עוריים‪ ,‬וכן משום שהברזל שוקע ב‪ ,pituitary-‬וזה גורם להפרשת ‪melanin‬‬ ‫‪ stimulating hormone‬ולייצור יתר של מלנין עורי‪.‬‬ ‫משנית = ‪ - Hemosiderosis‬עומס ברזל חיצוני‬ ‫‪ ‬למשל עקב מתן עירויי דם חוזרים‪ ,‬מתן כדורי ברזל‪ ,‬אנמיות המוליטיות‪ ,‬טלסמיות ועוד ‪ -‬כל מצב בו יש‬ ‫תחלופה מוגברת של אריתרוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהמחלה היא עודף שמועמס על הגוף‪ ,‬אז המערכת הרטיקולואנדותליאלית מתעסקת עם העודף‪ .‬לכן‬ ‫בהתחלה הברזל יצטבר בתאי ‪ Kupffer‬ורק אח"כ בהפטוציטים‪.‬‬ ‫ההסתמנות של המחלה היא ב‪ 3-‬מערכות עיקריות‬ ‫‪ .1‬לב ‪ -‬קרדיומיופתיה והפרעות קצב‬ ‫‪ .2‬כבד ‪ -‬שחמת‬ ‫‪ .3‬לבלב ‪ -‬סוכרת‪.‬‬ ‫‪ ‬זה שילוש מאוד אופייני שצריך לעורר חשד שמדובר במחלת אגירת ברזל‪.‬‬ ‫‪ ‬יש להם ‪ testicular atrophy‬בגלל פגיעה ב‪ ,pituitary-‬פגיעות בפרקים ועוד‪.‬‬ ‫מה עושה הברזל ששוקע בכבד‬ ‫‪ - lipid peroxidation ‬גירוי לסינתזה של קולגן ופגיעה ב‪ DNA-‬שעלולה להוביל להתפתחות של קרצינומות בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה היא של מבוגרים ולא של ילדים בכל הסוגים כי צריך שעומס הברזל יגדל לפחות פי ‪ 10‬לפני שמופיעים‬ ‫סימפטומים‪ ,‬וזה לוקח שנים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הברזל הוא טוקסין ישיר לרקמה והצטברותו גורמת נזק לתא אז לא בהכרח נראה תגובה דלקתית‪.‬‬ ‫‪ ‬ההשקעה מתחילה באזורים פריפורטליים וככל שיש יותר ברזל בכבד נראה את ההפטוציטים נצבעים‪ ,‬אחר כך גם צינורות‬ ‫המרה והעורקים ייצבעו‪.‬‬ ‫‪ ‬בניגוד לצורה הלא‪-‬גנטית המשנית של ‪ ,iron overload‬בצורה המורשת הגנטית ההצטברות איננה מתחילה בתאי‬ ‫‪ ,Kupffer‬אלא מתחילה דווקא בהפטוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬הפיברוזיס מתקדם עם הנזק ועלול להוביל לשחמת מטבולית על רקע פגיעה אחידה בכבד ‪ -‬שחמת מיקרונודולרית‪.‬‬ ‫‪ ‬צביעה לברזל צובעת בכחול‪ ,‬בנורמה היא לא צובעת כלום בכבד‪ .‬במקום זאת‪ ,‬רואים בביופסיה המון המון כחול‪.‬‬ ‫אינדיקציות לחשוד בהמוכרומטוזיס‬ ‫‪ ‬שילוב של הפרעה בתפקודי כבד עם סוכרת‪ ,‬מחלות פרקים‪ ,‬הפרעות קצב וקרדיומיופתיה‪ ,‬צבע עור אפור‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬הקזות דם ‪ -‬אין בגופנו שום מנגנון להיפטר מעודפי ברזל‪ ,‬פרט לאובדן דם‪ .‬הן מקטינות את מחסני הברזל בגוף וחלק‬ ‫מהנזק יכול להיות הפיך‪ .‬הנזק טוקסי באופן ישיר ולכן הקטנת עומס הברזל עוזרת‪ ,‬אבל הסיכון להתמרות ממאירות לא‬ ‫פוחת הודות לטיפול זה‪.‬‬ Wilson's Disease .‫ לא מאוד נפוצה‬- ‫אגירת נחושת בכבד‬ ‫ישנם מצבים של אגירת נחושת בכבד לא רק על רקע גנטי אלא גם במצבים כולסטטיים כי נחושת מופרשת במרה ואם יש‬ .‫ בין היתר גם נחושת תצטבר בכבד‬,‫פגיעה בהפרשתה‬ .‫ זו צורה משנית של אגירת נחושת‬.‫ שהורסת צינורות מרה תוך כבדיים‬primary biliary cirrhosis-‫ נראה זאת ב‬,‫למשל‬    ‫ היא מחלה ראשונית של אגירת נחושת‬Wilson .)‫ מחלה אוטוזומלית רצסיבית שעולה הרבה באבחנה מבדלת (אף שהיא נדירה‬ .‫ חלבון שאחראי על הפרשת נחושת מהליזוזומים בהפטוציטים‬,copper transporting ATPase-‫ היא קשורה לבעיה ב‬ ‫ וכן בהפרשת‬,‫ חלבון שקושר את הנחושת ויוצא איתה לדם‬,ceruloplasmin-‫ יש הפרעה בקשירת נחושת ל‬,‫ כתוצאה‬ .21‫נחושת למרה‬ .‫ יהיו נמוכות ונחושת תצטבר בכבד וברקמות נוספות‬ceruloplasmin-‫ רמות ה‬ .5 ‫ לא לפני גיל‬,‫זו מחלה גנטית שביטוייה מתחיל רק לאחר הצטברות כמות קריטית ברקמות‬ .‫ בעצמות ובפרקים‬,‫ בכליות‬,‫ בקרנית‬,‫הנחושת מצטברת גם במוח‬ basal ganglia-‫ הנחושת שוקעת ב‬.‫ גורמת לפסיכוזה ולמחלה נוירולוגית מתקדמת‬- ‫ההצטברות במוח היא משמעותית‬ .‫וגורמת גם להפרעות מוטוריות קשות‬ .‫בלב ההצטברות גורמת לקרדיומיופתיה‬ ‫ נחושת "חופשית" משתחררת אל הדם ויכולה לגרום להמוליזה‬,‫ כשיכולת הכבד לאגור נחושת כבר מוצתה‬,‫בשלב מסוים‬ .‫ במפרקים ובעצמות‬,parathyroid ,‫ כליות‬,‫ קרנית‬,‫ מוח‬:‫ולשינויים פתולוגיים במגוון רקמות‬ .‫ זה תלוי בקצב ההצטברות‬,‫ בגיל צעיר או מבוגר‬,‫ההסתמנות יכולה להיות חריפה או כרונית‬       ‫תיתכן כמעט כל צורת הסתמנות וכל שינוי מורפולוגי בכבד‬ ,fulminant ‫ צורה‬ ,‫ צורה כרונית‬ .‫ שחמת‬ .‫ נמק זונלי ועוד‬,steatosis - ‫ הצטברות הנחושת יכולה לחקות כל מחלה כמעט‬ ‫אבחנה‬ .‫ אפשר גם לרצף את הגן ולאבחן גנטית‬,‫ ע"ב רמות צרולופלסמין נמוכות בסרום ורמות נחושת גבוהות בכבד‬ .‫ צביעה לנחושת מסייעת באבחנה‬ .‫ זו בדיקה אבחנתית‬.‫ירוקה שמופיעה בהיקף הקרנית עקב שקיעת נחושת‬-‫ טבעת חומה‬- Kayser Fleischer Ring  21 : 81 ‫ פרק‬,Robbins-‫הסבר יותר מפורט מתוך ה‬ Normally, 40% to 60% of ingested copper (2 to 5 mg/day) is absorbed in the duodenum and proximal small intestine, and is transported to the portal circulation complexed with albumin and histidine. Free copper dissociates and is taken up by hepatocytes. Copper is incorporated into enzymes and also binds to a α 2-globulin (apoceruloplasmin) to form ceruloplasmin, which is secreted into the blood. Excess copper is transported into the bile. Ceruloplasmin accounts for 90% to 95% of plasma copper. Circulating ceruloplasmin is eventually desialylated, endocytosed by the liver, and degraded within lysosomes, after which the released copper is excreted into bile. This degradation/excretion pathway is the primary route for copper elimination. The estimated total body copper is only 50 to 150 mg. The ATP7B gene, located on chromosome 13, encodes a transmembrane copper-transporting ATPase, expressed on the hepatocyte canalicular membrane. […] Deficiency in the ATP7B protein causes a decrease in copper transport into bile, impairs its incorporation into ceruloplasmin, and inhibits ceruloplasmin secretion into the blood. These changes cause copper accumulation in the liver and a decrease in circulating ceruloplasmin. The copper causes toxic liver injury, through the production of ROS by the Fenton reaction. ‫גידולי כבד‬ ‫נדון ב‪ 4-‬מצבים‬ ‫‪ ‬מצבים דמויי‪-‬גידול‬ ‫‪ ‬גידולים אפיתליאליים שפירים וממאירים‬ ‫‪ ‬גידולים מזנכימאליים שפירים וממאירים‬ ‫‪ ‬גרורות‬ ‫‪Focal Nodular Hyperplasia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תהליך מקומי‪ ,‬היפרפלסטי שנראה כמו גידול אך אינו נאופלסטי‪.‬‬ ‫מופיע בעיקר בנשים בעשור ה‪ 3-4-‬לחיים‪.‬‬ ‫לא ידועה סיבה ‪ -‬היו טענות לא ברורות לגבי קשר לגלולות למניעת הריון אך זה לא מוכח‪.‬‬ ‫בד"כ זה ממצא מקרי באולטרסאונד‪/‬בדיקה‪.‬‬ ‫המחשבה היום שזו הפרעה בצמיחת כלי דם‪ ,‬שגוררת את כל התגובה מסביב‪.‬‬ ‫אין לה משמעות‪ ,‬זה ממצא מקרי בלבד אסימפטומטי‪.‬‬ ‫אם בטוחים שזו האבחנה ‪ <-‬אין בעיה לא לגעת בזה יותר‪.‬‬ ‫אפשר לאבחן זאת אפילו בהדמייה בלבד‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬נגע גידולי מוגדר היטב עם קופסית‪ ,‬מרכזו כהה בגלל צלקת ווסקולרית‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרנכימה מסביב תקינה לגמרי‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‬ ‫צלקת עם מחיצות שמחלקות את הפרנכימה‪ ,‬במחיצות יש הרבה כלי דם אברנטיים‪.‬‬ ‫כלי דם שאינם מלווים בווריד ובצינור מרה‪.‬‬ ‫בהיקף המחיצות הללו לעתים אפשר לראות צינורות מרה משגשגים כך שמרחוק זה נראה כמו שחמת‪ ,‬בעבר‬ ‫זה נקרא ‪ focal cirrhosis‬אבל זו איננה שחמת‪.‬‬ ‫‪Hemangioma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול השפיר השכיח ביותר בכבד‪.‬‬ ‫ברוב המקרים זה ממצא "על הדרך"‪ ,‬מאבחנים בהדמייה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫יכול להיות גוש קטן‪ ,‬כמה גושים‪ ,‬הגוש יכול להיות גדול‪.‬‬ ‫גושים רכים וספוגיים‪.‬‬ ‫אם זה גידול מאוד גדול הוא יכול ללחוץ על רקמות שכנות אבל לרוב אין עם הגידולים הללו בעיה‪ :‬זה ספוג‬ ‫מלא דם (חללים גדולים וספוגיים מלאי דם שלעתים יכולים להצטלק)‪.‬‬ ‫לא נוטה לדמם ואין לו נטיה לממאירות‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬לא צריך לעשות איתו כלום‪.‬‬ ‫‪Hepatocellular Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שפיר אפיתליאלי‪.‬‬ ‫מופיע בעיקר בנשים צעירות‪ ,‬ובהחלט יש קשר עם טיפול ממושך בגלולות למניעת הריון‪.‬‬ ‫גניקולוגים אמורים לעשות מעקב אחר תפקודי כבד כי יש נשים שיכולות לפתח אדנומה‪.‬‬ ‫חשוב לדעת זאת כי אדנומה‪ ,‬בניגוד לכל מה שראינו עד כה‪ ,‬עלולה לפתח סיבוך‬ ‫כשהיא ‪ sub-capsular‬היא עלולה להיקרע ולגרום לדימום מאוד משמעותי‪.‬‬ ‫אם היא בתוך הכבד והיא מדממת זה לא נורא כי הכבד נדחס ועוצר את הדימום‪,‬‬ ‫אבל אם היא מתחת לקופסית הדימום פורץ לחלל הבטן‪ ,‬אין לחץ שיעצור אותו וחשוב לאבחן זאת ולכרות את‬ ‫האדנומה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫האדנומה די דומה ל‪ :FNH-‬גוש מוגדר היטב מופרד מסביבתו‪ ,‬הפרנכימה מסביב תקינה‪.‬‬ ‫בניגוד ל‪ ,FNH-‬כאן אין צלקת במרכז‪ ,‬הגוש נראה חיוור‪.‬‬ ‫הגוש מורכב מהפטוציטים תקינים‪ ,‬בוגרים‪ ,‬מעורבים עם "‪ - "feeding vessels‬כלי דם אברנטיים ללא וורידים‬ ‫וצינורות מרה ‪ -‬מאוד ווסקולרי‪.‬‬ ‫ההבדל העיקרי במורפולוגיה יחסית ל‪ FNH-‬הוא שאין צינורות מרה משגשגים באזור כי זה גידול של‬ ‫הפטוציטים שמוקף רק בהפטוציטים‪ ,‬להבדיל מהמצב ההיפרפלסטי עליו דיברנו שם כן מוצאים צינורות מרה‬ ‫כחלק מהתהליך‪.‬‬ ‫הקוריות בעובי תא‪-‬שניים‪ ,‬סינוסים תקינים‪.‬‬ ‫בצביעת רטיקולין אפשר לראות שהמבנה תקין‪ ,‬הקוריות תקינות‪.‬‬ ‫לפעמים אפשר לראות שומן באדנומות הללו‪ ,‬גם ‪ oral contraceptives‬לבדם יודעים לעשות שינוי שומני‬ ‫בכבד וזה מתקשר לכך‪.‬‬ ‫חשוב לזהותן ולהבדילן מ‪ ,FNH-‬או מגידולים ממאירים‪ ,‬שבדרגת התמיינות גבוהה נראים דומה‪.‬‬ ‫הסיכוי של גידול זה לעבור שינוי ממאיר ממש זניח ‪ -‬הבעיה היא עם הדימום בלבד‪.‬‬ ‫גרורות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול הממאיר השכיח ביותר בכבד הוא גרורות‪.‬‬ ‫הכי שכיחות ‪ -‬גרורות של מלנומה ובפרט של העין‪.‬‬ ‫המון גידולים שולחים גרורות לכבד‪.‬‬ ‫הגרורות בכבד יכולות להיראות כמו כל דבר‪ :‬גוש אחד גדול‪ ,‬או הרבה גושים ואז הם נוטים להיות מתחת לקופסית‬ ‫("ממשיכים בכלי הדם עד שהם נתקעים")‪.‬‬ ‫גידולים במע' העיכול שולחים גרורות לכבד דרך המע' הפורטלית‪.‬‬ ‫ייתכן מצב בו הכבד זרוע באופן ‪ ,miliary‬המון גושים קטנים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫מאידך‪ ,‬אם האדם כבר חולה כבד ויש לו גידול ממאיר בכבד‪ ,‬נחשוד דווקא במחלה ראשונית‪:‬‬ ‫מיימת‪ ,‬צהבת‪ ,‬ממאירויות על רקע כבדי גורמות ל‪( cachexia-‬רזון קיצוני)‪,hepatosplenomegaly ,‬‬ ‫‪( alopecia‬אובדן שיעור)‪.‬‬ ‫אלו סימנים של מחלת כבד כרונית וכשיש ‪ cachexia‬בנוסף חייבים לחפש שינויים ממאירים בכבד‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫במחלת כבד כרונית יש ספקטרום של שינויים‬ ‫דיספלזיה‬ ‫‪ - Large cell dysplasia ‬הגרעינים גדולים והתאים גדולים מהרגיל‬ ‫‪ - Small cell dysplasia ‬יותר מדאיג‪ ,‬הגרעין גדול והציטופלזמה מועטה‪ .‬הגרעינים מאוד צפופים‪ .‬יש סיכוי רב שכבר‬ ‫התפתח באזור גידול‪.‬‬ ‫‪Hepatocellular carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול הראשוני השכיח ביותר בכבד (למעלה מ‪ 90%-‬מהגידולים הראשוניים)‪.‬‬ ‫צבעו מעט ירקרק בגלל הפרשת מרה מתאי הגידול‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,cholangiocarcinoma ,‬גידול שמקורו בצינורות המרה‪ ,‬לא ייצבע בירוק כי תאיו לא יודעים‬ ‫להפריש מרה‪.‬‬ ‫גוש גדול ירוק = כנראה ‪.hepatocellular carcinoma‬‬ ‫לרוב היא קורית על רקע מחלת כבד‪ ,‬ובמערב בעיקר על רקע של שחמת‪.‬‬ ‫כשמפסיקים לשתות‪ ,‬שחמת הופכת מ‪ micronodular-‬ל‪ irregular-‬כי יש ‪ regenerative nodules‬שעלולות‬ ‫להיות מאוד גדולות ולחקות מראה של גידול אז צריך לשלול את האפשרות שהגוש הגידולי הוא קשרית‬ ‫רגנרטיבית בכל פעם שחושדים בגידול על רקע שחמת‪.‬‬ ‫לעתים יש הפרשה של ‪ ,α-fetoprotein‬חלבון עוברי‪ ,‬בגידולים של ‪ .HCC‬זה סמן שמחפשים בדם‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫נוכל לראות רווחים פורטליים בקשרית‪ ,‬בניגוד לקרצינומה שבה‪ ,‬כמו באדנומה‪ ,‬אין רווחים פורטליים‪ .‬ב‪-‬‬ ‫‪ nodule‬גם נראה תאים שלא נראים ממאירים‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול שכיח יותר בגברים‪.‬‬ ‫‪ ‬במזרח אסיה‪ ,‬היכן שיש הפטיטיס ‪ B‬אנדמי‪ ,‬יש הרבה נשאים עם סיכון מגבר ל‪ HCC-‬ולכן באזורים האנדמיים נראה‬ ‫מחלה זו בגיל יחסית צעיר (‪ )20-40‬והכבד לא בהכרח יהיה שחמתי‪.‬‬ ‫‪ ‬ברגע שהוירוס עובר אינטגרציה לגנום הנזק מתחיל גם ללא מחלת כבד פעילה‪ .‬בעולם המערבי‪ ,‬מאידך‪ ,‬ב‪85%-‬‬ ‫מהמקרים תהיה שחמת ברקע והגיל יהיה יותר מבוגר‪ ,‬גיל ‪.60‬‬ ‫סיבות ל‪ HCC-‬במערב‬ ‫‪ ‬הפטיטיס ‪C ,B‬‬ ‫‪ ‬אלכוהול‬ ‫גרורות‬ ‫‪ ‬לא אוהבות להגיע לכבד שחמתי‪.‬‬ ‫‪ ‬אם לאדם יש גוש בכבד והוא חולה כבד‪ ,‬נחשוב ראשית כל על גידול ראשוני‪.‬‬ ‫‪ ‬באדם בריא‪ ,‬גוש בכבד מחשיד יותר לגרורות ולא לגידול ראשוני‪.‬‬ ‫מורפולוגיית הגידול‬ ‫‪ ‬הגידול מורכב מהפטוציטים שיכולים להיות שקטים עד אנפלסטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬אין צינורות מרה בתוך הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬יש כלי דם מלווים‪.‬‬ ‫‪ ‬הארכיטקטורה מופרעת כי קוריות הכבד אינן בעובי תא‪-‬שניים כמו בכבד נורמלי או באדנומה‪ ,‬אלא כאן יש טרבקולות‬ ‫עבות בהרבה (‪ 6‬תאים ומעלה)‪ ,‬גוש של תאים‪.‬‬ ‫‪ ‬נראה ניסיון ליצור בלוטות ע"י הפטוציטים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מרה לעתים בתאים‪ ,‬כמו גם חלבונים אחרים שמיוצרים בתאי כבד‪.‬‬ ‫‪ ‬צביעת רטיקולין מראה שאין שלד תקין בגידולים‪ ,‬היא נעלמת בגידול וזה מסייע בהבחנה בין הפטומה לבין אדנומה‪.‬‬ ‫ציטולוגיה‬ ‫‪ ‬גרעינונים גדולים ‪ <-‬הרבה חלוקות‪.‬‬ ‫‪ ‬המצב הקיצוני הוא ‪ - giant cell type HCC‬גרעיני ענק מעוותים‪ ,‬תאים מפלצתיים לגמרי‪ .‬זו צורה ‪poorly‬‬ ‫‪.differentiated‬‬ ‫ל‪ HCC-‬יש נטייה להתפשט דרך כלי דם ולשלוח גרורות‬ ‫‪ ‬כשמדובר בגרורות תוך‪-‬כבדיות נמצא יותר ממוקד אחד בכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם התפשטות לוורידים בשער הכבד והתפשטות החוצה מהכבד‪.‬‬ ‫השתלה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ HCC‬אינה מונעת השתלה ‪ -‬יש קריטריונים מסוימים להשתלה (גודל מסוים של הגידול‪/‬מספר מסוים של גושים)‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬אם יש תרומבוס גידולי בכלי דם ‪ -‬הם לא יעברו השתלה כי ייתכן שיש להם פיזור סיסטמי ואם ייתנו להם דיכוי‬ ‫חיסוני (שצריך לאחר ההשתלה) הגידול "ישתולל"‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬לא טובה‪ ,‬רוב החולים מתים תוך שנתיים עקב ‪ ,cachexia‬עקב דימומים מהוושט‪ GI/‬או מהגידול עצמו‪ ,‬או עקב כשל‬ ‫כבדי (נדיר יותר)‪.‬‬ ‫‪Fibrolamelar Type HCC‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תת סוג של ‪.hepatocellular carcinoma‬‬ ‫יש למלות של פיברוזיס‪ ,‬המון קולגן בין התאים‪.‬‬ ‫שכיח באנשים יותר צעירים (‪ )20-40‬בד"כ ללא מחלת כבד ברקע‪.‬‬ ‫השכיחות היא ‪ 5%‬מכלל ה‪.HCC-‬‬ ‫אין העדפה בין גברים לנשים‪.‬‬ ‫‪Cholangiocarcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שמקורו באפיתל דרכי המרה‪.‬‬ ‫הגידול יכול להיות תוך‪-‬כבדי‪ ,‬בשער הכבד (הכי שכיח ‪ )50% -‬או חוץ‪-‬כבדי‪.‬‬ ‫‪ - Klatskin Tumor‬שמו של הגידול בשער הכבד‪.‬‬ ‫הגידול מופיע בעשור ה‪ 6-7‬לחיים‪,‬‬ ‫קליניקה ‪ -‬כאבי בטן‪ ,cachexia ,‬תחושה רעה‪ ,‬גרד וצהבת‪.‬‬ ‫מופיע בעיקר בחולים עם מחלות בדרכי מרה קיימות ‪ -‬כאן בניגוד ל‪HCC-‬‬ ‫אין רמות גבוהות של ‪ ,α-fetoprotein‬זה מסייע באבחנה‪.‬‬ ‫אם הגידול נמצא באזור מרכזי וחוסם צינור מרה גדול‪ ,‬הוא יסתמן בשלב‬ ‫מוקדם עם צהבת וכולסטזיס‪ ,‬אם הוא פריפרי ייקח זמן לגלותו‪.‬‬ ‫ההישרדות החציונית באבחנה היא ‪ 6‬חודשים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול יכול להיות פפילרי שצומח לתוך לומן הצינור וחוסם אותו ואז תהיה ‪ cholestasis‬עם כל סימני החסימה‬ ‫הנלווים‪.‬‬ ‫‪ ‬לחילופין‪ ,‬הגידול יכול לסנן את הדופן של הצינור ולהתפשט לפרנכימת הכבד בצורה של בלוטות‪-‬בלוטות‪.‬‬ ‫‪ ‬ייתכנו גושים קטנים פריפריים‪ ,‬או גדולים מרכזיים ‪ -‬הם לא יהיו ירוקים כי אין הפרשת מרה מתאי אפיתל צינורות‬ ‫המרה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬גוש גידולי שמנסה לבנות בלוטות ‪ -‬זוהי אדנוקרצינומה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפטוציטים כלואים בין הבלוטות‪.‬‬ ‫בכבד ייתכנו לעתים נדירות גידולים של תאים אחרים‬ ‫‪ - Angiosarcoma ‬גידול של אנדותל עם תאים גדולים והיפרכרומטיים‪ ,‬או לימפומות של הכבד‪.‬‬ ‫‪ ‬גרורות של לימפומות לכבד או ‪.primary liver lymphoma‬‬ ‫לבלב – דר' דימנט (שיעור ‪)09‬‬ ‫אנטומיה של הלבלב‬ ‫‪ ‬נמצא בין הדואדנום לבין הטחול‪.‬‬ ‫‪ ‬אורכו כ‪ 20-‬ס"מ‪ ,‬משקלו כ‪ 90-‬גרם‪.‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה‬ ‫רכיב אקסוקריני ‪ -‬מפריש אנזימי עיכול ומהווה ‪80%-‬‬ ‫‪ 90%‬מהמסה – נדבר בעיקר על פתולוגיה כאן‪.‬‬ ‫רכיב אנדוקריני ‪ -‬איי לנגרהנס‪.‬‬ ‫התפקוד העיקרי של הלבלב‬ ‫‪ ‬הפרשת אנזימי עיכול‬ ‫מפריש ‪ 2-7‬ליטר הפרשות ביום‪.‬‬ ‫בנוזל יש ביקרבונט ו‪ mucin-‬שסותרים את חומציות‬ ‫התוכן שמגיע לדואדנום מהקיבה‪.‬‬ ‫האנזימים הללו מופרשים ב‪ 2-‬צורות עיקריות‬ ‫‪ ‬זימוגן ‪( -‬פרואנזים) פרוטאוליטי ‪ -‬טריפסין וכימוטריפסין ‪ -‬לא פעילים‪ ,‬עוברים שפעול בחלל‬ ‫הדואדנום‬ ‫‪ ‬אנזימים פעילים ‪ -‬עמילאזות וליפאזות‪.‬‬ ‫תאי הלבלב האקסוקריני‬ ‫‪ ‬תאי האציני מפרישים את האנזימים‪,‬‬ ‫‪ ‬ה‪ ductular cells-‬מפרישים ביקרבונט‪,‬‬ ‫‪ ‬ה‪ ductal cells-‬מפרישים ‪.Mucin‬‬ ‫‪ 2‬אותות עיקריים להפרשה‬ ‫‪ .1‬אות נויראלי מהואגוס‬ ‫‪ .2‬אות הורמונלי מהדואדנום‬ ‫כניסת בולוס מזון מהקיבה לדואדנום ‪ <-‬הפרשת ‪ secretin‬ו‪ <- CCK-‬מאותתים ללבלב להפריש ביקרבונט‬ ‫ואנזימים‪.‬‬ ‫האנזימים מופרשים לתוך הדואדנום ושם ה‪ enterokinase-‬שנמצא על ה‪ villi-‬משפעל את הפרואנזימים‬ ‫לאנזימים פעילים‪.‬‬ ‫זהו המנגנון שמנסה להבטיח ששפעול האנזימים יהיה מבוקר ואפשרי רק בתוך חלל הדואדנום‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬בגלל שהאנזימים הללו אינם ספציפיים‪ ,‬צריך מנגנוני הגנה שימנעו פגיעה ברקמות ‪ -‬האנזימים נאגרים‬ ‫בגרנולות כפרואנזימים בתאים האצינריים כדי שלא יופעלו ולא יגרמו לנזק מקומי‪ ,‬הם משופעלים רק‬ ‫בדואדנום‪.‬‬ ‫‪ 2‬חלבוני שמווסתים את התהליך‬ ‫‪ - SPINK1 = Trypsin Inhibitor ‬נקשר לטריפסין ומפסיק את פעולתו הליטית‪.‬‬ ‫‪ ‬אוטו‪-‬אינאקטיבציה ‪ -‬טריפסין מזהה אתר בתוך עצמו שקרוי ‪ PRSS1‬ומפרק את עצמו‪.‬‬ ‫אלו המנגנונים שאמורים להגן על הלבלב והסביבה מהפעילות הפרוטאוליטית של האנזימים‪.‬‬ ‫‪Pancreatitis‬‬ ‫‪Acute Pancreatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תהליך הפיך ‪ -‬כשמסירים את הגורם לתהליך ‪ <-‬הוא מסתיים ‪ <-‬הלבלב יכול להחלים‪.‬‬ ‫תהליך מאוד סוער‪ ,‬עם קשת מאוד רחבה של התבטאות קלינית‪.‬‬ ‫יכולה להיות ‪ self-limiting‬ויכולה גם לגרום למוות‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫‪ ‬מטבולית‬ ‫המון גורמים טוקסיים שהעיקרי בהם (במערב) הוא אלכוהוליזם‪ ,‬היפרליפידמיה‪ ,‬היפרקלצמיה‪ ,‬אסטרוגנים‪,‬‬ ‫תרופות‪ ,‬סיבות גנטיות‪.‬‬ ‫‪ ‬חסימה מכנית של ההפרשה האקסוקרינית‬ ‫הסיבה העיקרית במערב היא אבני מרה‪.‬‬ ‫סיבה נפוצה אחרת במערב היא ‪ :iatrogenic‬פרוצדורות כמו ניתוחים שעלולים לגרום לנזק‪ ,‬וגם ‪- ERCP‬‬ ‫כולנגיוגרפיה אנדוסקופית‪ .‬זו פרוצדורה שבה מכניסים אנדוסקופ מהוושט לדואדנום ואז נכנסים מהאמפולה לצינור‬ ‫המרה‪.‬‬ ‫גידולים‪ ,‬סטריקטורות‪ ,‬מלפורמציות‪ ,‬לחץ חיצוני גורמים לכך‪.‬‬ ‫‪ ‬בעיה ווסקולרית‬ ‫שוק מכל סיבה שהיא‪ ,‬ווסקוליטיס‪ ,‬תרומבוס‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהומים‬ ‫‪ mumps‬שפוגע גם בבלוטות הרוק והלבלב האקסוקריני מאוד דומה לבלוטות הרוק‪,‬‬ ‫‪,Coxsackieviruses‬‬ ‫‪.Mycoplasma Pneumoniae‬‬ ‫‪ ‬אידיופתית‬ ‫אין לנו שמץ של מושג‪.‬‬ ‫מהווים כ‪ 10%-20%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫כיום סבורים שחלק גדול מהמקרים הן מוטציות גנטיות שטרם זוהו‪.‬‬ ‫לסיכום ‪ 2 -‬גורמים עיקריים במערב לדלקת חריפה של הלבלב‬ ‫‪ .1‬אבני מרה (‪ – )35%-60%‬שכיח בנשים‬ ‫‪ .2‬אלכוהוליזם – שכיח בגברים‬ ‫מוטציות גנטיות שמובילות ל‪Acute Pancreatitis‬‬ ‫‪ ‬מוטציה באזור הטריפסין שמזוהה ונחתך ע"י הטריפסין עצמו (‪ ,)PRSS1‬אך בלי פגיעה באתר הקטליטי של האנזים‬ ‫אוטוזומלית דומיננטית‬ ‫‪80% penetrance‬‬ ‫ההופעה בילדות עם דלקות חריפות של הלבלב‪.‬‬ ‫‪ ‬מוטציות ב‪SPINK1-‬‬ ‫אוטוזומלית רצסיבית‪.‬‬ ‫הפתוגנזה‬ ‫‪ ‬סיבה כלשהי גורמת נזק טוקסי לתאים‪:‬‬ ‫אלכוהול‬ ‫תרופות‬ ‫תהליך של פעילות לא תקינה בתא‬ ‫נזק ויראלי‬ ‫‪ ‬לא משנה מה הסיבה ‪ -‬יש נזק לתאים ‪ <-‬דליפה של האנזימים הפרוטאוליטים בתוך התאים ובאזור ‪ <-‬שפעול האנזימים‬ ‫הפרוטאוליטים בתוך הלבלב ‪ <-‬הרס ‪ <-‬דלקת‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגית‪ :‬הרס של הרקמה‪ ,‬של כלי הדם‪ ,‬דמם שיכול להיות נרחב‪ ,‬דלקת‪.fat necrosis ,‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬נזק לכלי דם ‪ <-‬דימום קל עד נרחב‪.‬‬ ‫‪ = microvascular leakage ‬בריחה של נוזלים‬ ‫‪ ‬דימום‬ ‫‪ ‬בצקת‬ ‫‪ ‬תגובה דלקתית חריפה שמאופיינת בתסנין פולימורפונוקלארי‬ ‫‪ ‬הרס פרוטאוליטי של הפרנכימה של הלבלב‪,‬‬ ‫‪ ‬פעילות ליטית של הליפאז ‪ <- fat necrosis <-‬שקיעה של חומצות שומן שקושרות סידן ‪ calcifications <-‬על הרקמה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬מאקרוסקופית‬ ‫הנמק השומני נראה מנוקד באזורי דמם‪.‬‬ ‫‪ - Hemorrhagic Pancreatic Necrosis‬מצב של ‪ necrotizing pancreatitis‬עם דימום‬ ‫‪ ‬מיקרוסקופית‬ ‫‪ - Enzymatic Fat Necrosis‬מעט מאוד לבלב אקסוקריני ששרד ויש אזורים נקרוטיים‪ ,‬השומן "מחוק" ומרוח‪.‬‬ ‫‪ ‬הליפאז שדלף יכול לגרום לנמק שומני גם במקומות אחרים בגוף‬ ‫נמק שומני בחלל הפריטונאום ‪ ascites <-‬עם טיפות שומן בנוזל‪,‬‬ ‫נמק שומני בשומן התת‪-‬עורי‪.‬‬ ‫אזורים מאקרוסקופיים של נמק שומני על פני הפריטונאום‪.‬‬ ‫הסתיידויות מפני שיש שחרור של חומצות שומן ושקיעה של סידן‪.‬‬ ‫קליניקה של פנקראטיטיס חריפה‬ ‫‪ ‬כאב בטן ‪ - acute abdomen -‬זו אבחנה מבדלת של בטן חריפה‪ ,‬אבחנות מבדלות אחרות הן אפנדיציטיס‪ ,‬התנקבות של‬ ‫כיב פפטי‪ .‬אלו כאבים קשים שיכולים להקרין לגב ולכתף ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬בחילות והקאות‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקות מעבדה‬ ‫לויקוציטוזיס בגלל הדלקת החריפה‪,‬‬ ‫רמות עמילאז וליפאז גבוהות בפלזמה‬ ‫‪ ‬רמת העמילאז עולה ב‪ 24-‬השעות הראשונות‪,‬‬ ‫‪ ‬רמת הליפאז עולה ב‪ 96-‬השעות הראשונות‪.‬‬ ‫‪ ‬העמילאז והליפאז יופרשו גם בשתן‬ ‫היפוקלצמיה ‪ -‬בגלל שקיעת הסידן‪ ,‬ככל שהיא יותר קשה ומתמשכת לאורך זמן הפרוגנוזה פחות טובה‪.‬‬ ‫‪ - glycosuria‬הלבלב האנדוקריני יכול להיפגע וגם כי החולה מצוי בשוק‪ ,‬החולה יכול לדמם ולהיות בהלם‬ ‫היפוולמי שגורם ל‪( glycosuria‬זה אחד מסימניו)‪.‬‬ ‫זהו מצב חירום רפואי!‬ ‫סיבוכים‪:‬‬ ‫‪ ‬הלם ופגיעה רב מערכתית ‪ -‬בגלל דימום‪ ,‬בגלל הציטוקינים המופרשים‪ .‬הלם עלול להיות מלווה ב‪ ARDS-‬וב‪acute -‬‬ ‫‪.renal failure‬‬ ‫‪ ‬נוצרת רקמה נמקית בלבלב שעלולה להזדהם‪ ,‬בעיקר בחיידקים גראם‪-‬שליליים ואז עלולה להתפתח מורסה‪.‬‬ ‫‪ ‬כאשר יש ניסיון של רזולוציה‪ ,‬עלולה להתפתח ‪.Pseudocyst‬‬ ‫‪ ‬הבצקת בלבלב מגדילה את מימדיו ועלולה לגרום בגלל לחץ לחסימה של הדואדנום‪.‬‬ ‫‪ 5% ‬מהמקרים מסתיימים במוות‪ ,‬לרוב על רקע הלם‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬לתת ללבלב לנוח עם טיפול תמיכתי‪ ,‬נוזלים‪.‬‬ ‫‪ ‬מסירים את הגורם הראשוני למצב ומקווים שהטיפול התמיכתי יאפשר לחולה להתאושש‪.‬‬ ‫‪ ‬אם עושים זאת בזמן‪ ,‬התהליך הפיך והרקמה עוברת רגנרציה וחוזרת לתפקוד מלא‪.‬‬ ‫‪Chronic pancreatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫דלקת כרונית שמתפתחת באופן שונה לאורך ציר הזמן ומתנהגת באופן שונה‪.‬‬ ‫תהליך מתמשך של דלקת שגורמת לשינויים בארכיטקטורה‪ ,‬במבנה ובתפקוד‪.‬‬ ‫הדלקת מתפתחת לאורך זמן‪ ,‬יש פיברוזיס וסקלרוזיס של הפרנכימה‪.‬‬ ‫ניסיונות רגנרציה שמובילים להצטלקות ולעיוות של צינורות הלבלב‪ ,‬הפרנכימה מאבדת את תפקודה האקסוקריני‪.‬‬ ‫ברוב המקרים‪ ,‬אין רגנרציה של הרקמה והנזק הוא בלתי הפיך (יש כמה מקרים שהתהליך הפיך חלקית)‪.‬‬ ‫הדלקת יכולה להיות מוקדית או להיות מפושטת‪.‬‬ ‫חפיפה בין ‪ chronic‬ו‪ acute-‬מבחינת האטיולוגיה‬ ‫‪ ‬אלכוהוליזם מככב גם כאן ‪ 10%-20% -‬מהמקרים נגרמים בעטיו‪.‬‬ ‫‪ ‬חסימות לאורך זמן מכל סיבה שהיא‪ :‬אבנים‪ ,‬טראומה‪ ,‬גידולים‪ ,‬מלפורמציות‪ .‬כנראה שהתהליך פה הוא של ארועים‬ ‫חוזרים לא קשים של פנקראטיטיס חריפה שלאורך זמן גורמים לדלקת כרונית‪ .‬בשלבים המוקדמים‪ ,‬התהליך הפיך‪.‬‬ ‫‪ - Autoimmune Pancreatitis ‬תהליך שמוכר רק בשנים האחרונות‪ .‬זו מחלה שהיא חלק מ‪ entity-‬סיסטמי שבו רואים‬ ‫עלייה ב‪ IgG4-‬וריבוי תאי פלזמה‪ .‬המחלה הפיכה בעזרת טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬סיבות גנטיות ‪ -‬אותן הסיבות שראינו קודם‪ :‬מוטציות ב‪ SPINK1-‬וב‪ .PRSS1-‬הילדים שסובלים מדלקות חריפות בסופו‬ ‫של דבר יפתחו דלקת כרונית‬ ‫‪ - Idiopathic chronic pancreatitis ‬קשורה ל‪ .cystic fibrosis-‬יש ריר שחוסם את צינורות הלבלב‪ .‬זה מצב של פגם‬ ‫חלקי ב‪( CFTR-‬תעלת הכלוריד הפגומה ב‪ ,)CF-‬אין סימני ‪ CF‬אחרים‪ ,‬אלו הטרוזיגוטים מורכבים וכו'‪ ,‬ה‪sweat test-‬‬ ‫שלהם נורמלי‪.‬‬ ‫‪ ‬סיבה לא ידועה ‪ 40% -‬מהמקרים‪.‬‬ ‫פתוגנזה ( אין קונסנזוס בנושא)‬ ‫‪ ‬חסימה ‪ -‬גורמת להיווצרות המחלה‪ ,‬עם עלייה בתוכן החלבון בנוזל ההפרשה‪ ,‬וכתוצאה נוצרים ‪ plugs‬שעשויים להיות עם‬ ‫הסתיידות משנית‪ .‬יש הרחבה משנית של הצינורות החסומים‪ .‬חושבים שזה התהליך העיקרי בדלקת כרונית על רקע‬ ‫אלכוהוליסטי‪.‬‬ ‫‪ ‬נזק מטבולי טוקסי ‪ -‬לתאים האצינריים‪.‬‬ ‫‪ ‬סטרס אוקסידטיבי ‪ <-‬שחרור רדיקלים חופשיים ‪ <-‬גורם לנזק‪ ,‬יש שפעול של ציטוקינים ותגובה אינפלמטורית‪.‬‬ ‫‪ - Necrosis-Fibrosis ‬התיאוריה מתבססת על תצפית אמפירית שהתקפים חוזרים של ‪ acute pancreatitis‬גורמים‬ ‫לפיברוזיס ולשינויים בתפקוד‪ .‬זה התהליך בפנקראטיטיס על רקע גנטי‪.‬‬ ‫‪ ‬עלייה בכימוקינים ובפרט‪ TGF-beta1 ,IL-8 :‬ו‪ <- PDGF-‬גורמים לשגשוג מיופיברובלסטים ולהשקעת קולגן ‪<-‬‬ ‫פיברוזיס נרחב‪ ,‬הצטלקות והחלפה של הפרנכימה בצלקות‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬פיברוזיס ודלקת כרונית‬ ‫תסנין דלקתי מונונוקלארי (לימפוציטי‪ ,‬מונוציטים‪ ,‬מאקרופאגים)‪,‬‬ ‫ירידה בגודל ובמספר האציני המתפקדים‪.‬‬ ‫‪ ‬הלבלב האנדוקריני נפגע רק בשלב של נזק מתקדם‪ ,‬עד אז הוא מתפקד‪.‬‬ ‫‪ ‬התרחבויות של צינורות הלבלב עם ‪.intraluminal concretions‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית ‪ -‬יש אזורים שבהם צפיפות האציני קטנה בהרבה‪ ,‬ובין האציני רואים רקמה פיברוטית‪ .‬יש ממש איים של‬ ‫רקמה שנותרה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬הביטוי הקליני מאוד מגוון ‪ -‬החל במחלה קלה ושקטה ללא סימפטומים ניכרים‪ ,‬עד למחלה קשה ומתקדמת‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ לחולים יש כאב בטן עמום מתמיד‪ ,‬מטריד‪ ,‬קשה שקורן לגב ולכתף באופן טיפוסי‪.‬‬ ‫‪ ‬ההקרנה לגב היא בגלל מעורבות ה‪.celiac plexus-‬‬ ‫‪ ‬המחלה יכולה להיות שקטה עד שהנזק קשה ומגיעים לכשל לבלבי (אקסוקריני ואנדוקריני) ולסוכרת‪.‬‬ ‫‪ ‬כשהתהליך בראש הלבלב‪ ,‬בד"כ בגלל חסימה‪ ,‬יכולה להתפתח צהבת וסימנים של קשיי עיכול‪.‬‬ ‫‪ ‬התקפי הכאב יכולים להיגרם ע"י שתיית אלכוהול‪ ,‬אכילה מופרזת‪ ,‬אופיאטים שגורמים להתכווצות הספינקטר של ‪.Oddi‬‬ ‫‪ ‬במחלה מתקדמת‪ ,‬נראה סימני אי ספיקה אקסוקרינית עם ‪ :malabsorption‬בצקת עם ‪,hypoalbuminemia‬‬ ‫‪ ,steatorrhea‬חסר בויטמין ‪ ,K‬ירידה במשקל‪ .‬בפגיעה מתקדמת נראה גם נזק ללבלב האנדוקריני וסוכרת‪.‬‬ ‫‪ ‬התמותה היא ‪ 50%‬לאורך ‪ 20-25‬שנה של מחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬בצורות התורשתיות של פנקראטיטיס כרונית‪ ,‬יש ‪ 40%‬סיכון לפתח קרצינומה של הלבלב במהלך החיים‪.‬‬ ‫‪Autoimmune chronic pancreatitis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫צורה מיוחדת שזוהתה רק בשנים האחרונות‪.‬‬ ‫המחלה היא חלק ממחלה אוטואימונית סיסטמית בה יש עלייה ב‪ ,22IgG4-‬עם תסנין של תאי פלזמה בלבלב‪.‬‬ ‫המחלה יותר שכיחה בגברים מאשר בנשים (לרוב זה ההפך במחלות אוטואימוניות)‪ ,‬גיל ממוצע ‪.55‬‬ ‫המחלה יכולה להיות באסוציאציה עם מחלות אחרות כגון ‪.primary sclerosing cholangitis ,Sjorgen's‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬פגיעה בלבלב האקסוקריני והאנדוקריני גם יחד‬ ‫‪ ‬יכולה להיות ממוקמת ולא לערב את כל הלבלב‪.‬‬ ‫‪ ‬גורמת להופעה של מסה דלקתית בראש הלבלב ‪ -‬זה גוש שנראה בהדמייה והאבחנה המבדלת היא של קרצינומה‪.‬‬ ‫‪ ‬הטיפול בקרצינומה הוא כריתה‪ ,‬והטיפול בפנקראטיטיס אוטואימונית הוא מתן סטרואידים‪ ,‬טיפול יעיל מאוד ‪ -‬לכן חשוב‬ ‫להגיע לאבחנה נכונה‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שזו מחלה אוטואימונית אין הרחבה והסתיידויות בצינורות‪.‬‬ ‫סיבוכי ‪Chronic Pancreatitis‬‬ ‫‪ - Pleural effusion ‬בגלל התהליך הדלקתי באזור‪.‬‬ ‫‪ ‬תת ספיגה בגלל אי ספיקה לבלבית‬ ‫‪ ‬הסתיידויות ואבנים‬ ‫‪ ‬היווצרות של ‪pancreatic pseudocyst‬‬ ‫‪Pancreatic Pseudocyst‬‬ ‫‪ ‬תהליך ציסטי עגול‪ ,‬כעין בלון המכיל חלל‪.‬‬ ‫‪ ‬בחלל יש רקמה נמקית ודמם‪ ,‬משנית לתהליך הנזק שגורמי אנזימי הלבלב לרקמה‪.‬‬ ‫‪ 75% ‬מהתהליכים הציסטיים בלבלב הם ‪ pseudocyst‬ולא ציסטה אמיתית‬ ‫ציסטה אמיתית מורכבת מדופן פיברוטית עם ציפוי של תאי אפיתל‪.‬‬ ‫ב‪ pseudocyst-‬יש דופן פיברוטי שמתעבה מסביב לחומר הנמקי אבל אין ציפוי אפיתליאלי (כמו מורסה‬ ‫בעצם)‪ .‬זהו ניסיון תיחום של הרקמה הנמקית ולא ציסטה אמיתית‪.‬‬ ‫‪ ‬התהליך נגרם על רקע ‪ pancreatitis‬כרונית או חריפה‪.‬‬ ‫‪ ‬לרוב זו ציסטה בודדה‪ ,‬אין ציפוי אפיתליאלי‪ ,‬הדופן פיברוטי עם רקמת גרעון‪ .‬התהליך יכול להיווצר בתוך רקמת הלבלב‪,‬‬ ‫סמוך לו‪ ,‬או בתוך ה‪ omentum-‬או ברטרופריטונאום‪.‬‬ ‫ברוב המקרים יש ספיגה והיעלמות של התהליך‪ ,‬אבל ייתכנו סיבוכים‬ ‫‪ ‬זיהום משני (בחיידקים גראם‪-‬שליליים)‪,‬‬ ‫‪ ‬לחץ על מבנים סמוכים בבטן‪,‬‬ ‫‪ ‬הסיבוך הכי בעייתי הוא התנקבות ושפיכה של החומר הנקרוטי שמכיל אנזימים מפרקים ‪ <-‬דלקת חריפה בחלל הבטן‪.‬‬ ‫‪ 22‬פרט ל‪ IgG4-‬גבוה בסרום תיתכן גם הופעת מגוון של נוגדנים עצמיים אחרים‪.‬‬ ‫‪Pancreatic Cystic Tumors‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫ציסטות אמיתיות בלבלב מהוות ‪ 25%‬בלבד מהתהליכים הציסטיים‪.‬‬ ‫אלו תהליכים נאופלסטיים‪ ,‬אך לא בהכרח ממאירים‪.‬‬ ‫)‪Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (IPMN‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫תהליך שזוהה רק בשנת ‪ .2000‬לפני כן‪ ,‬חשבו שזה אותו הדבר כמו ציסטה מסוג ‪( mucinous neoplasm‬בהמשך)‪.‬‬ ‫שגשוג פפילרי בתוך צינורות הלבלב המערב בעיקר את ה‪ main duct-‬וסעיפיו‪ ,‬בעיקר באזור ראש הלבלב‪.‬‬ ‫התהליך שכיח יותר בגברים‪.‬‬ ‫ככלל‪ ,‬גידולים ציסטיים בלבלב יותר שכיחים בנשים‪ ,‬חוץ מהגידול הספציפי הזה שיותר שכיח בגברים‪.‬‬ ‫הגיל הממוצע ‪.50-60‬‬ ‫הגידול מצוי באסוציאציה עם ‪ Peutz-Jegher syndrome‬ו‪.Familial Adenomatous Polyposis-‬‬ ‫כשליש מהחולים יפתחו גידולים במקומות אחרים‪ ,‬במיוחד ב‪.GI tract-‬‬ ‫התהליך גורם להתרחבות ציסטית של הצינורות ולכן שמו‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הרחבה של הצינורות ושגשוג פפילרי בתוכם‪.‬‬ ‫‪ ‬רצף דיספלזיה‪-‬נאופלזיה‪ ,‬עד להתפתחות של קרצינומה חודרנית (‪.)38%-50%‬‬ ‫‪ adenoma‬עם ‪ borderline tumor <- lowgrade dysplasia‬עם דיספלזיה בינונית או ‪= carcinoma in situ‬‬ ‫‪.high grade dysplasia‬‬ ‫‪ ‬ברגע שהגידול הופך לחודרני הוא יכול להפוך לאחד משני סוגי גידולים‬ ‫‪ - Ductal Type‬הסוג השכיח של סרטן הלבלב‪,‬‬ ‫‪ - Colloid Type‬אגמים של ריר ובתוכם איים של תאים ממאירים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש במצגת תמונות של צינורות מורחבים עקב התהליך‪ ,‬ושל קרצינומות שהתפתחו מהתהליך‪ .‬תמונה במצב מתקדם‪ :‬מסה‬ ‫פפילרית גדולה שסותמת את כל החלל ומסביב ‪ colloid type carcinoma‬עם תאי גידול צפים באגמי ריר‪.‬‬ ‫קליניקה (הגידול גדל לאט)‬ ‫‪ ‬כאב אפיגסטרי‪ ,‬אי נוחות לאחר אכילה‪ ,‬אובדן משקל‪ ,‬בחילות‪.‬‬ ‫‪ 65%-75% ‬מהחולים יהיו אסימפטומטיים עד לשלב מתקדם‪.‬‬ ‫‪ ‬הגילוי מקרי בהדמיות‪.‬‬ ‫‪ ‬אם הגידול חוסם ממש את הצינור תהיה ‪ ,pancreatitis‬ובהמשך יופיעו סימני אי ספיקת לבלב‪ ,‬אי ספיגה וסוכרת עם‬ ‫התקדמות התהליך‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬ככלל קרצינומה של הלבלב היא עם פרוגנוזה גרועה כי היא מאותרת בשלב מאוחר ואין טיפול שאיננו ניתוחי‪ ,‬אין כרגע‬ ‫כימותרפיה שממש עוזרת לחולים‪.‬‬ ‫‪ ‬ולכן‪ ,‬בגידול זה‪ ,‬מה שחשוב הוא זיהוי מוקדם של הקרצינומה כאשר היא עדיין מוגבלת לדופן הצינור‪.‬‬ ‫כאשר האיתור נעשה בשלב זה‪ ,‬הפרוגנוזה מצוינת‪.‬‬ ‫‪Mucinous Cystic Neoplasms‬‬ ‫‪ ‬עד שנת ‪ ,2000‬חשבו ש‪ IPMN-‬הוא חלק מהגידולים הללו כי ראו תהליך ציסטי מפריש ריר ולא הבחינו ביניהם‪.‬‬ ‫‪ ‬כיום ידוע שאלו שני תהליכים שונים‪:‬‬ ‫‪ IPMN‬מתפתח בגברים בעיקר בתוך הצינורות‪,‬‬ ‫‪ MCN‬הוא תהליך ציסטי אמיתי שקורה בעיקר בנשים ‪.‬‬ ‫‪ MCN ‬מופיע בעיקר בגוף או בזנב הלבלב וסביבו יש סטרומה שמאוד דומה לסטרומה של שחלה‪ ,‬והנוכחות של סטרומה‬ ‫דמוית שחלה היא אחד מהקריטריונים לאבחנה‪.‬‬ ‫‪ ‬זהו תהליך ציסטי נאופלסטי מפריש ריר עם סטרומה של שחלה בדופן‪.‬‬ ‫‪ ‬הוא זהה ל‪ mucinous cyst-‬בשחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬גם כאן יש את אותו הרצף של דיספלזיה‪-‬נאופלזיה עד התפתחות של קרצינומה כאשר התהליך חודר מעבר לדופן ונוצרת‬ ‫‪ ductal carcinoma‬של הלבלב‪.‬‬ ‫לסיכום‬ ‫‪ MCN ‬מופיע בנשים סביב גיל המנופאוזה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש דופן מצופה באפיתל מפריש ריר‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידולים הללו יכולים להראות דרגות דיספלזיה משתנות בחלקים שונים ולכן חשוב לדגום הרבה חתכים כדי לא לפספס‬ ‫גידול ממאיר‪.‬‬ ‫‪Solid Pseudopapillary Tumor ,Serous Cystadenoma‬‬ ‫‪ ‬שכיחים בנשים‪.‬‬ ‫‪ Solid pseudopapillary tumor ‬מופיע לרוב בנשים צעירות‪ .‬הגידולים גדולים ולרוב שפירים‪.‬‬ ‫‪ Serous Cystadenoma ‬מופיע בנשים מבוגרות יותר‪ ,‬סביב גיל ‪ ,60‬ומדובר בציסטות רבות וסמוכות זו לזו (מראה חלת‬ ‫דבש)‪.‬‬ ‫‪Pancreatic cancer‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הקרצינומה הבעייתית ביותר מכל הסוגים היא ‪ ,ductal carcinoma‬התמותה משמעותית‪ ,‬שיעור החולים השורד למשך‬ ‫‪ 5‬שנים מהאבחנה קטן מ‪.5%-‬‬ ‫יותר נפוצה ביהודים‪,‬‬ ‫יש קשר עם עישון (שכיחות גבוהה פי ‪.)2‬‬ ‫החולים בגילאי ‪ +60‬לרוב‪.‬‬ ‫המחלה שכיחה בחולים עם פנקראטיטיס תורשתי‪.‬‬ ‫יש ויכוח בשאלה האם הגידול גורם ל‪ chronic pancreatitis-‬או שההפך נכון ‪ -‬כנראה שהדלקת היא שמגבירה את הסיכון‬ ‫לפתח קרצינומה אבל זה עדיין לא הוכח לגמרי ב‪ sporadic pancreatitis-‬שאינה על רקע תורשתי‪.‬‬ ‫גנטיקה‬ ‫‪ ‬יש משפחות בהן "רצה" קרצינומה של הלבלב‪,‬‬ ‫‪ ‬יש שכיחות יתר שלו בסינדרומים תורשתיים כמו ‪ Peutz-Jegher ,BRCA2‬ועוד‪.‬‬ ‫המהלך הוא מאפיתל תקין לאדנומה ומשם לקרצינומה מוכרים ‪Preneoplastic Lesions 3‬‬ ‫‪ - IPMN ‬הזכרנו אותו‬ ‫‪ - Mucinous cystic neoplasm ‬הזכרנו גם אותו‪ ,‬אלו תהליכים שעוברים מתהליך תחום בדופן לתהליך פולשני‪.‬‬ ‫‪ - Pancreatic intraepithelial neoplasia ‬התפתחות של דיספלזיה בצינורות הלבלב‪ ,‬מקלה לקשה ולקרצינומה‬ ‫חודרנית כמו שראינו בתהליכים האחרים‪.‬‬ ‫מדברים על רצף של שינויים גנטיים מצטברים עד להתפתחות הקרצינומה החודרנית‪.‬‬ ‫מידע מידע מידע‬ ‫‪ ‬ב‪ Pancreatic intraepithelial neoplasma-‬אפשר לזהות קיצור של הטלומרים‪.‬‬ ‫‪ ‬גנטיקה בקרצינומה של הלבלב‬ ‫‪ K-ras‬מוטנטי מופיע בלמעלה מ‪ 90%-‬מהמקרים‪,‬‬ ‫הפרעות ב‪ p16-‬בשכיחות דומה‪,‬‬ ‫מוטציה ספציפית לקרצינומה של הלבלב ב‪ SMADA-‬ב‪ 55%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ P53‬מוטנטי ב‪ 50-70%-‬מהגידולים‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ 60% ‬מהמקרים מופיעים בראש הלבלב‪ ,‬עם חסימה ביליארית וצהבת משנית‪ .‬אבל חלק מהגידולים יכולים להופיע בגוף‬ ‫ובזנב הלבלב‪ 20% ,‬מופיעים באופן דיפוזי ולא ממוקם‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬רוב הגידולים הם ‪ ,ductal carcinoma‬יש גם ‪.colloid carcinoma‬‬ ‫‪ ‬הגידול חודרני‪ ,‬מאופיין בתגובה דזמופלסטית (‪ )desmoplastic‬מאוד קשה‪ ,‬יש המון פיברוזיס מסביב לטיפול‪ ,‬יש חדירה‬ ‫‪( perineural‬כאבים קשים) וחדירה לבלוטות הלימפה‪ .‬אפשר לראות במצגת גידול שחוסם צינור לבלבי עם התרחבות של‬ ‫הצינור כתוצאה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬הלבלב הוא רטרופריטוניאלי ‪ <-‬הגידול יכול להתפתח בלי שניתן יהיה למששו‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול יכול להיות שקט עד שלב מתקדם‪.‬‬ ‫‪ ‬כשיש סימנים‪ ,‬זה בגלל חדירה לעצבים ‪ -‬כאב קשה‪ ,‬עמום‪ ,‬מטריד‪ ,‬דומה לכאב של פנקראטיטיס כרונית‪.‬‬ ‫‪ ‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬אובדן משקל ואובדן תיאבון כמו בכל תהליך גידולי‪.‬‬ ‫‪ ‬תיתכן הופעה של צהבת חסימתית (כשהגידול בראש הלבלב)‪ ."Trousseau sign" - migratory thrombophlebitis ,‬זה‬ ‫סימן שמופיע רק ב‪ 10%-‬מהמקרים אבל הוא מאוד טיפוסי לקרצינומה של הלבלב‪ ,‬אלו אירועים חוזרים של‬ ‫‪( thrombophlebitis‬תרומבוזיס בוורידים) באזורים שונים בגוף‪.‬‬ ‫‪ - Courvoisier Gallbladder ‬אם הגידול מתפשט לדופן כיס המרה הוא הופך לנוקשה‪ .‬יש גרורות לפריטונאום‪ ,‬ריאות‪,‬‬ ‫כבד‪.‬‬ ‫פרוגנוזה ואבחנה‬ ‫‪ ‬האבחנה מאוחרת‪ ,‬אין מרקרים ספציפיים לגילוי מוקדם‪.‬‬ ‫‪ ‬בחסימה‪ ,‬תהיה עליה של רמות ‪ CEA ,alkaline phosphatase‬אבל זה לא ספציפי וזה יקרה בכל תהליך חסימתי של‬ ‫דרכי המרה‪.‬‬ ‫‪ ‬הדמייה מוקדמת יכולה לגלות את התהליך אבל זה לא נעשה כ‪ screening-‬אז צריך שיהיה מזל וזה יעלה בבדיקה‬ ‫שנעשית מסיבה אחרת‪.‬‬ ‫‪ ‬היום יש אולטרסאונד אנדוסקופי שמאפשר לעשות אספירציה של תאים‪ .‬אפשר לזהות נגעים של מתחת ל‪ 1-‬ס"מ שלא‬ ‫רואים ב‪ ,CT-‬אבל שיעור ההצלחה מאוד תלוי בניסיון של המבצע‪.‬‬ ‫‪ ‬מקווים שבאמצעות פרוטאומיקה אפשר יהיה לפתח פרופיל של לזיות פרה‪-‬סרטניות בשלב של ‪.carcinoma in situ‬‬ ‫‪ ‬היום מדברים על ‪ miRNA‬ספציפיים בדם‪/‬שתן שיוכלו אולי לשמש לבדיקה‪.‬‬ ‫לסיכום ‪‬‬ ‫‪ ‬הבעיה בגילוי המוקדם נכונה עד ללפני חודש‪ ,‬אז התפרסמה עבודה שמיפתה גידולים ושלוחות שלהם ע"י ‪wide‬‬ ‫‪ genomic analysis‬והצליחו לראות שיש קלונים שונים של תאי גידול שמתפתחים במשך הזמן בגידול הראשוני‬ ‫ובגרורות‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גרורות ששונות גנטית מגרורות אחרות‪.‬‬ ‫‪ ‬מיקמו את השינויים על ציר הזמן וראו שמרגע הופעת הגידול הראשוני ועד הופעת הגרורה הראשונה עוברות בממוצע ‪10‬‬ ‫שנים!‬ ‫‪ ‬מהגרורה הראשונה (והסימנים הקליניים איתה) ועד המוות עוברות בערך שנתיים‪.‬‬ ‫‪ ‬זה אומר שיש חלון זמן רחב לאתר את הגידול ולטפל בו‪.‬‬ ‫גידולים בילדים – דר' קרן מאיר (שיעור ‪)31‬‬ ‫כללי‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים בילדים הינם לרוב ממקור מזנכימלי ובד"כ שפירים‪.‬‬ ‫רובם ‪.soft tissue & connective tissue tumors‬‬ ‫הגידולים השכיחים ‪ -‬המנגיומות‪ ,‬לימפנגיומות‪ ,‬גידולים של רקמת חיבור (פיברומות)‪ ,‬וטרטומות‪.‬‬ ‫גידולים ממאירים הינם נדירים בגיל הילדות‪ ,‬סה"כ ‪ 2%‬מסך הגידולים הממאירים ‪" -‬ילדים לא אמורים לפתח סרטן"‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬סרטן מהווה את סיבת המוות השנייה בשכיחותה בקרב ילדים‪ .‬זה גורם מוות משמעותי עד גיל ‪ 15-16‬ודורש‬ ‫התייחסות מיוחדת‪.‬‬ ‫גידולים בגיל הילדות שונים מגידולים במבוגרים‬ ‫א‪ .‬דומים לרקמות עובריות במבנה שלהם‬ ‫ב‪ .‬לעתים קרובות הם מתפתחים על רקע גנטי‪ .‬רובם ספורדיים‪ ,‬אבל קיימים גידולים על רקע מוטציה‪/‬תסמונות‪.‬‬ ‫ג‪ .‬לעתים‪ ,‬הגידולים הללו עוברים נסיגה או הבשלה ספונטנית ולרוב לא רואים את זה הרבה במבוגרים (זה קיים במלנומה‬ ‫אבל רגרסיה במלנומה זה דווקא לא טוב)‪ .‬זה קורה גם בגידולים שפירים‪.‬‬ ‫ד‪ .‬קשר בין הגיל לפרוגנוזה ‪ -‬למשל‪ ,‬בנוירובלסטומה‪ ,‬הפרוגנוזה טובה יותר כשהילד צעיר יותר‪.‬‬ ‫‪Hemangioma‬‬ ‫‪ ‬יש במצגת תמונה של גידול על רגל של ילד שנסוג בסוף ללא טיפול‪.‬‬ ‫‪ ‬זה נראה רע אבל לפעמים לא צריך אפילו לעשות כלום וזה עובר לבד‪.‬‬ ‫‪Teratoma‬‬ ‫‪ ‬הגידול השכיח ביותר בעוברים‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ הם ‪ midline‬ויכולים להיות בכל מקום שהוא‪ ,‬יש אפילו טרטומה במוח‪.‬‬ ‫‪ ‬הן יכולות להיות שפירות או ממאירות‪ ,‬זה גידול ממקור תאי נבט‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬עד גיל ‪ ,10‬הגידולים השכיחים ביותר אינם סולידיים אלא לויקמיות‪.‬‬ ‫אם יש לילד גידול סולידי‪ ,‬רוב הסיכויים שזה גידול ראשוני של המוח‪.‬‬ ‫‪ ‬להבדיל‪ ,‬במבוגרים הגידול השכיח ביותר הוא קרצינומות‪ ,‬ורק אחרי כן‬ ‫לימפומות ולויקמיות‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידולים השכיחים האקסטרא‪-‬קרניאליים‬ ‫נוירובלסטומה הכי שכיחה‬ ‫קצת אחריה ‪ - Wilms tumor‬במיוחד בילדים צעירים מאוד‪.‬‬ ‫הפטובלסטומות‪.hepato-cellular carcinoma ,‬‬ ‫‪ Rhabdomyosarcoma ‬הוא גידול הרקמה הרכה השכיח ביותר‪.‬‬ ‫‪Neuroblastic Tumors‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים ממקור ‪ - neural crest‬תאים שמתפזרים בגוף‪.‬‬ ‫הגידולים מצויים בעיקר במדולת האדרנל (‪ ,)40%‬בגנגליונים הסימפתטיים (‪ 25%‬בבטן ו‪ 15%-‬במדיאסטנום) וכן‬ ‫באגן‪ ,‬בצוואר ובמוח‪.‬‬ ‫מה‪ NC-‬נוצרים תאי שוון‪ ,‬תאי ‪.ganglia cells ,chromaffin cells ,satellite‬‬ ‫מאפיינים‬ ‫‪ ‬גידולים נוירובלסטיים הם הגידולים הסולידיים השכיחים ביותר בילדים אחרי גידולי מוח‪.‬‬ ‫‪ ‬לא כולם ממאירים‪ ,‬זו משפחה של גידולים‪.‬‬ ‫‪ ‬מהווים כמחצית מהגידולים עד גיל שנה ‪ -‬הגידול הקונגניטלי השכיח ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהתינוק יותר צעיר ‪ -‬הפרוגנוזה יותר טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬הגיל החציוני בעת האבחנה הוא ‪ 18‬חודש ‪ -‬זה ה‪ cutoff-‬בין הגיל שבו הפרוגנוזה טובה לגיל שבו היא פחות טובה‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‬ ‫‪ ‬רוב הגידולים הללו הם ספוראדיים ‪ -‬בארה"ב מדובר על ‪.1:700‬‬ ‫‪ 1%-2% ‬מהמקרים הם משפחתיים‬ ‫‪ germline mutation‬בגן ‪.anaplastic lymphoma kinase - ALK‬‬ ‫במקרים אלו נראה גידולים נוירובלסטיים ביותר מאיבר אחד‪.‬‬ ‫תירוזין קינאז שעובר ‪.Gain of Function‬‬ ‫הפרזנטציה בילדים תלויה בגיל‬ ‫‪ ‬בילדים מאוד צעירים ‪ -‬בד"כ יש גוש בבטן‪ ,‬חום ולעתים ירידה במשקל‪.‬‬ ‫‪ ‬מעל גיל שנתיים ‪ -‬הרבה פעמים ההסתמנות הראשונה היא כגרורות שיכולות להיות לימפטיות או המטוגניות‪ ,‬לכבד‪,‬‬ ‫לעצמות‪ ,‬לריאות ולעור‪ ,‬אבל יש לתינוק סיכוי טוב לצאת מזה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ - Raccoon Eyes ‬הסננה של הגידול ל‪ ,periorbital spaces-‬חסימה של כלי דם קטנים והמטומות סביב העיניים‪.‬‬ ‫‪ - Blueberry Muffin Baby ‬סימן לא ספציפי לנוירובלסטומה‬ ‫גרורות קטנות מתחת לעור‪,‬‬ ‫דוגמה לאבחנה מבדלת ‪.Langerhans cells histiocytosis -‬‬ ‫‪ ‬בדם ‪ -‬עליה בקטכולאמינים ללא עליה בל"ד‪.‬‬ ‫‪ ‬בשתן ‪ -‬אפשר למדוד עלייה במטבוליטים של קטכולאמינים‪.‬‬ ‫נוירובלסטומה של האדרנל‬ ‫‪‬‬ ‫רקמה אפורה שנראית קצת כמו מוח‪.‬‬ ‫‪ – poorly differentiated .1‬היסטולוגית הוא הסוג הכי שכיח‪:‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגיה‬ ‫יריעות של תאים פרימיטיביים וקטנים‪.‬‬ ‫‪ neuropil‬ברקע ‪ -‬כאילו הגידול מנסה לבנות מוח‪.‬‬ ‫מיטוזות ו‪.karyorrhexis-‬‬ ‫רוזטות של תאים מסודרות סביב מרכז ובו נוירופיל‪.‬‬ ‫‪ - Undifferentiated = small round blue cell tumor .2‬סוג פחות שכיח‪ ,‬כשאין ‪ neuropil‬ברקע‪.‬‬ ‫‪LEMON ‬‬ ‫‪( Medulloblastoma ,Ewing ,Lymphoma‬גידול מוחי בעיקר בילדים)‪ SSC( Oat cell carcinoma ,‬של‬ ‫הריאה)‪ .Neuroblastoma ,‬אלו ראשי תיבות של הגורמים האפשריים ל‪.small round blue cell tumor -‬‬ ‫כדי לגלות מה הסיבה צריך אימונוהיסטוכימיה‪.‬‬ ‫‪ ‬באימונוהיסטוכימיה של ‪ Neuroblastoma‬אפשר לצבוע לכרומוגרנין‪ ,‬אפשר לראות גרנולות נוירוסקרטוריות‬ ‫במיקרוסקופ אלקטרונים‪.‬‬ ‫‪ ‬התמיינות ונסיגה ‪ -‬הרבה פעמים יש ‪ ,neuroblastoma in situ‬אין גוש ואין שום סימנים וזה עובר לבד‪.‬‬ ‫‪Ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידולים הממויינים יותר בתוך קבוצת הגידולים הנוירובלסטיים‪.‬‬ ‫גנגליונוירובלסטומה היא ממאירה‪,‬‬ ‫גנגליונוירומה היא שפירה‪.‬‬ ‫כשיש נוירובלסטומה צריך לחפש משתית שוואניאנית‪.‬‬ ‫כשיש פחות מ‪ 50%-‬משתית שוואניאנית ‪ <-‬האבחנה היא ‪.neuroblastoma‬‬ ‫רק כשיש יותר מ‪ 50%-‬משתית שוואניאנית ‪ <-‬אז מאבחנים את תת הסוג של הגידולים הללו‪ .‬ככל שיש יותר משתית‬ ‫שוואניאנית‪ ,‬הגידול יותר ממויין וזה יותר טוב‪.‬‬ ‫‪Staging‬‬ ‫‪ - Stage 1‬הגידול ממוקם למקום אחד‪ ,‬אפשר לחתוך את הכול‪ .‬אין קשרי‬ ‫לימפה נגועים‪.‬‬ ‫‪ - Stage 2‬אי אפשר לחתוך את הכול‪ ,‬ייתכנו קשרי לימפה נגועים‪.‬‬ ‫‪ - Stage 3‬עובר את ה‪ ,midline-‬אי אפשר לנתח‪ .‬ייתכנו קשרי לימפה נגועים‪.‬‬ ‫‪ - Stage 4‬גידול שהתפזר למקומות מרוחקים כמו מח עצם‪ ,‬עור‪ ,‬כבד‪ ,‬עצם‪.‬‬ ‫)‪ - Stage 4S (special‬גידול ראשוני ממוקם (גידול שלא עובר את קו‬ ‫האמצע)‪ ,‬תינוקות בני פחות משנה‪ ,‬ויש להם פיזור למקומות שונים ‪ -‬כבד‪,‬‬ ‫עור‪ ...‬יש להם פרוגנוזה טובה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪Very low ‬‬ ‫‪Low ‬‬ ‫‪Intermediate ‬‬ ‫‪High ‬‬ ‫הפקטורים שמשמשים לקביעת קבוצת סיכון‬ ‫‪ ‬שלב הגידול‬ ‫‪ ‬גיל ‪ -‬עדיף פחות משנה‪ ,‬פחות טוב ‪ 18‬חודש עד ‪ 5‬שנים‪ ,‬ומעל ‪ 5‬שנים זה ממש רע‬ ‫‪ ‬היסטולוגיה של הגידול‬ ‫‪ ‬ביולוגיה של הגידול‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬תלוי בקבוצת הסיכון אליה משתייך הילד‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ children's oncology group-‬לנושא נוירובלסטומות הוא הגוף שמחליט על אבחון ומתאם מחקרים קליניים‪.‬‬ ‫‪ ‬כמעט כל ילד חולה סרטן בארה"ב נכנס למחקר קליני וזה עזר להפחתת התמותה‪.‬‬ ‫‪ ‬חושבים שאולי לקבוצת ה‪ very low risk-‬אפשר לתת טיפול פחות אגרסיבי בלי לפגוע בפרוגנוזה ולהפחית יצירת‬ ‫ממאירויות בהמשך החיים בגלל הטיפול האנטי סרטני‪.‬‬ ‫‪ - Shimada histopathological index‬לוקחים את הגיל של הילד בחשבון כשמתייחסים להיסטולוגיה‪.‬‬ ‫‪ ‬טוב‬ ‫ככל שיש יותר משתית ‪Schwannian‬‬ ‫‪.Stroma rich‬‬ ‫אמנם הגדרנו שהגידול חייב להכיל למעלה מ‪ 50%-‬סטרומה שוואניאנית כדי להיות מוגדר כגנגליונוירובלסטומה‪,‬‬ ‫אבל ייתכן שיש בתוך הגידול אזורים (‪ )nodules‬שיש בהם נקודתית מעט מאוד סטרומה‪ ,‬וזה רע‪.‬‬ ‫‪ ‬לא טוב‬ ‫פחות מ‪ 50%-‬סטרומה‬ ‫‪ - MKI – Mitosis-karyorrhexis index‬ככל שהוא גבוה יותר יש ‪ turnover‬יותר גבוה של תאים‪.‬‬ ‫‪ ‬מידת ההבשלה‬ ‫פקטורים ביולוגיים של הגידול‬ ‫‪ ‬יש גידולים שלא מתנהגים כמו שהם אמורים להתנהג לפי הגיל‪ ,‬השלב וההיסטולוגיה‪.‬‬ ‫‪ ‬אז עושים בדיקה מולקולרית של הגידולים‪.‬‬ ‫‪ ‬הפקטור הפרוגנוסטי הכי גרוע הוא אמפליפיקציה של הגן ‪( N-myc‬על הזרוע הקצרה של‬ ‫כרומוזום ‪.)2‬‬ ‫‪ ‬לכל ילד עם ‪ neuroblastoma‬בודקים אם יש אמפליפיקציה של הגן הזה (זה חייב להיות‬ ‫בגידול ממאיר)‪.‬‬ ‫‪ ‬יש פרוגנוזה טובה יותר היא אם הגידול ‪ hyperdiploid‬וקרוב ל‪.triploid-‬‬ ‫‪ ‬יש אלפי עותקים של ‪ N-myc‬באמפליפיקציה וזה יוצר כעין כרומוזומים שמכילים רק‬ ‫עותקים של הגן ‪.double minutes -‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגיה אחרת של אמפליפיקציה היא ‪ homogenously staining region‬שמכיל את‬ ‫העותקים הרבים‪.‬‬ ‫‪ ‬הגן במקור על כרומוזום ‪ 2‬אבל האזורים הללו קופצים לכרומוזומים אחרים‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬עדיין לא לפי אותן ארבע ‪ - risk groups‬זה חידוש‪.‬‬ ‫‪ ‬הטיפול בינתיים עדיין נקבע לפי ‪ 3‬קבוצות הסיכון המקוריות‬ ‫מחקר‬ ‫‪ ‬עשו מחקר על ‪ 9000‬ילדים ופילחו מה השרידות שלהם לפי ‪ stage‬ולפי כל מיני פקטורים אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬מי ששרד יותר היה בעל היסטולוגיה "יפה" ומסודרת יותר‪.‬‬ ‫‪ ‬בקרב מי שהיה לו ‪ myc-amplified tumor‬השרידות לא היתה טובה (פחות מ‪.)50%-‬‬ ‫‪ ‬עשו פילוחים כאלה לראות איך כל פקטור השפיע על שרידות הילדים‪.‬‬ ‫‪ ‬בדקו אם יש ‪ mitigating factor‬ל‪ :amplified Myc-‬ואכן‪ ,‬מי שיש לו ‪( LDH‬לקטט דהידרוגנאז) נמוך‪ ,‬שהוא סימן ל‪-‬‬ ‫‪ turnover‬נמוך יחסית‪ ,‬הפרוגנוזה היתה יותר טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬למשל‪ ,‬ב‪ stage 4-‬ההישרדות ככלל לא טובה אבל אצל מי שאין לו ‪ myc amplified‬והוא מאוד צעיר וכיו"ב‪ ,‬היתה‬ ‫הישרדות של ‪.93%‬‬ ‫‪ ‬אי אפשר לקבוע לפי פקטור יחיד כמו ‪ Stage‬מה תהיה הפרוגנוזה‪ ,‬חשוב להסתכל על כל הגורמים‪.‬‬ ‫)‪Wilms Tumor (nephroblastoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול הממאיר השכיח ביותר בכליות בילדים והרביעי בשכיחותו מסך הגידולים הממאירים בילדים‪.‬‬ ‫בניגוד לנוירובלסטומה שהיא גידול הרבה יותר שכיח‪ ,‬זהו לא גידול שכיח ‪ -‬יש כ‪ 8-9-‬מקרים בשנה בהדסה‪ .‬בארץ יש כ‪13-‬‬ ‫מקרים בשנה‪ ,‬יש בהדסה קצת יותר מקרים מהצפוי בגלל חולים שמגיעים מקפריסין ומבריה"מ לשעבר (תיירות רפואית)‪.‬‬ ‫זה אחד הגידולים המעניינים היסטולוגית משום שהוא מחקה רקמה עוברית‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ - 5%-10% ‬הרקע גנטי‪/‬משפחתי‬ ‫במקרים אלו‪ ,‬הגידול הוא חלק מתסמונת אשר כוללת נגעים טרום‪-‬ממאירים בכליה‪.‬‬ ‫מחפשים את הנגעים האלה תמיד‪ ,‬הרבה פעמים מוצאים אותם כשמוציאים את הגידול‪.‬‬ ‫כשהגידול מתפתח על רקע גנטי‪ ,‬הגידולים מופיעים בגיל צעיר יותר‪ ,‬ויכולים להופיע בשתי הכליות בה בעת‬ ‫(‪ )synchronous‬או בשתי הכליות אחת אחרי השנייה (‪.)metachronous‬‬ ‫הגידולים על רקע מורש נחשבים ‪.high-risk‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול בד"כ גוש בודד‪ ,‬לעתים רב‪-‬מוקדי או דו"צ‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול בנוי מרקמה חומה‪-‬אפורה רכה עם מוקדי דימום ונמק‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול מסיבי מאוד‪ ,‬כמו כדור שכמעט מחליף את כל הכליה ‪ -‬הוא גדל למימדים כאלה‬ ‫כי כאשר גידול מתפתח ברטרופריטונאום הוא יכול להתפתח למימדי ענק לפני שמישהו‬ ‫מרגיש אותו בכלל‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול נראה "דמוי מוח" במרקמו‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול מחקה את מבנה הכליה העוברית‪.‬‬ ‫הכליה העוברית והגידול‬ ‫‪ ‬מכילה את כל רכיבי הכליה‪ ,‬אך המדולה לא מפותחת‪.‬‬ ‫‪ ‬בגידול יש מבנים שמחקים גלומרולי או טובולי‪.‬‬ ‫‪ ‬בגידול יש ‪ 3‬מרכיבים (לפעמים רק אחד בולט)‬ ‫אזורים סולידיים – ‪ - blastema‬הרקמה הכי התחלתית של הכליה העוברית;‬ ‫אפיתל שבונה את המבנים דמויי הטובולי;‬ ‫משתית (סטרומה)‬ ‫הסטרומה יכולה להיות מכל מיני סוגים הטרולוגיים של רקמה‬ ‫‪ ‬קולגן‪ ,‬שריר חלק‪ ,‬שריר משורטט (השינוי ההטרולוגי השכיח ביותר)‪ ,‬סחוס‪ ,‬שומן‪ ,‬אוסטאובלסטים‪.‬‬ ‫‪ ‬להיראות כמו טרטומה ‪ -‬אבל בד"כ רואים רק שינוי הטרולוגי יחיד בגידול ולא את כל ספקטרום הרקמות האפשרי‪.‬‬ ‫‪Anaplasia‬‬ ‫‪ ‬בגידול זה נחפש אנאפלזיה בתוך המרכיב הבלסטמטוטי‪.‬‬ ‫‪ ‬אנפלזיה ב‪ Wilms tumor-‬ורק בו שונה מאנפלזיה רגילה‬ ‫זו לא "סתם" חוסר התמיינות אלא‬ ‫גרעינים מאוד גדולים והיפרכרומטיים (פי ‪ 3‬מהגודל הרגיל של גרעין בלסטמה)‪,‬‬ ‫‪ - multipolar polyploid mitotic figures‬מיטוזות שנראות כמו פרחים או כוכבים‪.‬‬ ‫התאים צריכים להיות מאוד גדולים ובולטים‪.‬‬ ‫זה מכניס את הילד לסיכון מוגבר‪.‬‬ ‫אנפלזיה קיימת בפחות מ‪ 10%-‬מהגידולים‪ ,‬לרוב אין אנפלזיה ואז זו ‪.favorable histology‬‬ ‫האנפלזיה יכולה להיות מוקדית או דיפוזית וזה יקבע את המשך הטיפול‪.‬‬ ‫אנפלזיה איננה סימן לאגרסיביות הגידול‪ ,‬אלא לעמידות לטיפול כימותרפי‬ ‫‪ ‬הרבה פעמים עושים ביופסיה עוד לפני הניתוח‪ ,‬לפעמים נותנים כימותרפיה לפני הניתוח כדי להקטין את הגידול ולהקל על‬ ‫הניתוח‪ ,‬מוציאים את הגידול ומה שנשאר לפעמים אחרי הכימותרפיה היא האנפלזיה‪ ,‬אז אחרי כימותרפיה יותר קל לזהות‬ ‫אותה בתתקינים‪.‬‬ ‫‪ ‬בתשובות צריך להתייחס לשאלה האם הילד קיבל או לא כימותרפיה והאם לתת לו טיפול המשך כימותרפי או שאין בכך‬ ‫טעם‪.‬‬ ‫תסמונת גנטיות שמובילות להתפתחות ‪Wilms tumour‬‬ ‫‪WAGR syndrome‬‬ ‫‪ ‬ראשי תיבות של ‪( Wilms tumor‬רק בחלק מהמקרים)‪( Aniridia ,‬חוסר קשתית)‪mental ,Genital Anomalies ,‬‬ ‫‪.Retardation‬‬ ‫‪ ‬לא כל ‪ 4‬המרכיבים חייבים להופיע‪ ,‬יש ספקטרום‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים הללו בעלי ‪ germline deletion‬של ‪ WT1‬ו‪ PAX6-‬באזור ‪ - 11p13‬אלו שני גנים שהיעדרם גורם לתסמונת‪.‬‬ ‫‪ ‬אלל אחד חסר‪ ,‬אלל שני קיים‪.‬‬ ‫‪ ‬החולה יפתח את הגידול ברגע שיהיה "‪ "2nd hit‬באלל השני‪ ,‬חייב להיות ‪ biallelic disturbance‬ב‪ WT1-‬כדי שיתפתח‬ ‫גידול ‪ WT1 .Wilms‬הוא פקטור שעתוק בכליה העוברית ובגונדות‪ ,‬הוא יכול להיות אקטיבטור או רפרסור‪ ,‬תלוי בהקשר‪.‬‬ ‫‪ ‬יש עדויות לכך שהוא פועל על ‪.mRNAs‬‬ ‫‪ ‬לילדים יש ‪.aniridia ,ambiguous genitalia‬‬ ‫‪ ‬ל‪ WT1-‬יש ‪ 4‬איזופורמים לפחות‪ ,‬שניים מהם חשובים לתסמונות כלייתיות וגניטליות‪ ,‬הם ה‪ +KTS variant-‬וה‪-KTS -‬‬ ‫‪ .variant‬אלו ואריאנטים של ‪ ,splicing‬הם בד"כ מבוטאים‪.‬‬ ‫‪ +KTS‬הוא ואריאנט שמכיל ‪ 3‬ח"א נוספות באזור מסוים‪,‬‬ ‫הן נעדרות ב‪( -KTS-‬ליזין‪ ,‬טראונין וסרין)‪.‬‬ ‫‪Denys-Drash Syndrome‬‬ ‫‪ ‬מוטציה של ‪ WT1‬באלל אחד‪,‬‬ ‫‪ ‬מוטצית ‪ gain of function‬שפוגעת בתפקוד החלבון מהאלל התקין‪.‬‬ ‫‪ ‬מהאלל השני יש ביטוי של שני ה‪ splice variants-‬ולכן היחס בין האיזופורמים תקין‪ .‬כלומר‪ ,‬האלל הנורמלי מתועתק ועובר‬ ‫שחבור כרגיל והאלל השני פגום ולא משפיע על היחס בין האיזופורמים הקיימים‪.‬‬ ‫‪ ‬האלל הפגום מפריע לתפקוד האיזופורמים הרגילים‪ ,‬אבל הם קיימים ביחס הנכון‪.‬‬ ‫‪ - Male pseudohermaphroditism ‬מבחוץ הבנים נראים כמו בנות‪:‬‬ ‫בעיות כליה קשות‪,‬‬ ‫מגיעים תוך כמה חודשים לכשל כלייתי בגלל ‪,diffuse mesangial sclerosis‬‬ ‫‪ 90%‬מפתחים ‪ Wilms tumor‬וגם ‪( gonadoblastoma‬גידול שפיר)‪.‬‬ ‫‪ - dominant-negative missense mutation ‬החלבון הפגום מפריע ל‪ WT1-‬התקין לתפקד וזה מספיק כדי לגרום‬ ‫לתסמונת‪ ,‬אך צריך את ה‪ 2nd hit-‬ולהשתיק את העותק השני של ‪ WT1‬כדי שיתפתח ‪.Wilms‬‬ ‫‪Frasier Syndrome‬‬ ‫‪ ‬אלל ‪ WT1‬אחד תקין‪ ,‬ואלל ‪ WT1‬שהוא רק ‪.-KTS‬‬ ‫‪ ‬אין אפשרות לבטא את ה‪ +KTS-‬מהאלל הפגום‪ ,‬ולכן היחס בין האיזופורמים לא בסדר‪ ,‬יש יותר מדי ‪.-KTS‬‬ ‫‪ ‬התוצאה היא תסמונת שבה יש ‪ ,male pseudohermaphroditism‬לחלק יש פיגור שכלי‪.‬‬ ‫‪ ‬הם לא מפתחים ‪ Wilms‬אלא ‪.gonadoblastoma‬‬ ‫‪Beckwith-Wiedemann/Hemihypertrophy Syndrome‬‬ ‫‪ ‬תסמונת ה‪ overgrowth-‬הכי שכיחה שקיימת‪.‬‬ ‫‪ - Organomegaly ‬האיברים מוגדלים ולא בגלל אגירה‪ ,‬הכול גדול כולל הלשון (‪.)macroglossia‬‬ ‫‪ ‬יכול להיות שרק חצי מהגוף מוגדל ‪.hemihypertrophy -‬‬ ‫‪ ‬פגם ב‪ midline-‬של הבטן‪ ,‬החל מבקע טבורי ועד ל‪.omphalocoele-‬‬ ‫‪ cytomegaly ‬בתאי קורטקס האדרנל‪ ,‬הגרעין גדול והתאים נראים מוזר‪.‬‬ ‫‪ ‬סיכון מוגבר לפתח גידול ‪ Wilms‬ועוד מגוון של בלסטומות (הפטובלסטומה‪ ,‬גידולים של קורטקס האדרנל‪ ,‬גידולי לבלב)‪.‬‬ ‫‪ ‬לפעמים צריך לנתח להם את הלשון כי היא מפריעה להם לאכול ולנשום‪.‬‬ ‫‪ ‬פתוגנזה‬ ‫אזור בכרומוזום ‪ 11p15‬של גנים מוחתמים שמתבטאים מהאלל האבהי ומושתקים באלל האמהי‪.‬‬ ‫באזור יש כנראה גן שטרם זוהה בוודאות שקשור ל‪.)Wilms Tumor 2( tumorigenesis-‬‬ ‫באזור זה נמצא הגן ל‪ ,IGF2-‬שהוא פקטור גדילה‪.‬‬ ‫ב‪ BW-‬יש ביטוי ביתר של ‪ ,IGF2‬בגלל ‪( loss of imprinting‬האלל האמהי המושתק מתעורר משום מה) או‬ ‫בגלל ‪( uniparental disomy‬יש פעמיים את האלל האבהי)‪.‬‬ ‫יכול להיות שזה קורה כמוזאיקה ואז לפעמים רק חצי מהגוף מוגדל‪.‬‬ ‫לסיכום‪ :‬גידול ‪ Wilms‬יכול להתפתח על רקע תסמונות שונות‪ ,‬הגורמות לנטיה לפתח גידולים שונים‪.‬‬ ‫‪Nephrogenic Rests‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לזיות טרום סרטניות ברקמה שליד הגידול ‪ precursor lesion -‬לגידול ע"ש ‪.Wilms‬‬ ‫יש רקמה עוברית‪ loss of imprinting ,‬ועוד כל מיני שינויים‪.‬‬ ‫הם לא מגיבים לכימותרפיה ונשארים בכליה‪ ,‬בד"כ אין הרבה‪.‬‬ ‫המצב מופיע ב‪ 40%-‬מהגידולים החד‪-‬צדדיים‪.‬‬ ‫אם יש לחולה ‪ <- bilateral Wilms‬כנראה שיש לו רקע גנטי וכמעט בכל הילדים הללו יש ‪ ,Nephrogenic Rests‬אבל זה‬ ‫ממש נדיר‪.‬‬ ‫מהלך קליני‬ ‫‪ ‬כריתה (לעתים אפילו לא צריך כימותרפיה) ‪ <-‬שיעור ריפוי של ‪ 85%‬וזה לא גידול שנוטה לחזור אם הכריתה היתה מלאה‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה הגרועה ביותר היא לגידולים שיש בהם ‪ ,Diffuse Anaplasia‬וזה לא חוסר התמיינות אלא שינויים ציטולוגיים‬ ‫שמעידים על עמידות לכימותרפיה‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולים שיש להם גידול על רקע תסמונות או רקע גנטי‪ ,‬יש סיכון מוגבר לפתח גידולים אחרים כגון סרקומות‪ ,‬לויקמיות‪,‬‬ ‫לימפומות‪ ,‬גידולים במע' השתן והמין‪.‬‬ ‫היום נותנים כימותרפיה יותר עדינה‪ ,‬כי בעבר ילדים היו מקבלים כימותרפיה אגרסיבית (‪ )adriamycin‬שהיתה גורמת לאי‬ ‫ספיקת לב לאורך השנים‪.‬‬ ‫פתולוגיה של בלוטת האדרנל – דר' בלה מאלי (שיעור ‪)39‬‬ ‫הבלוטה התקינה‬ ‫כללי‬ ‫‪ ‬בלוטת האדרנל היא בלוטה אנדוקרינית זוגית‪ ,‬אחת מכל צד‪.‬‬ ‫‪ ‬הבלוטה שוקלת ‪ 5‬גרם‪.‬‬ ‫‪ ‬צבעה צהבהב‪-‬כתום עם רקמה חומה יותר במרכז (מדולה)‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬במרכז הבלוטה נמצאת המדולה‪ ,‬ובפריפריה הקורטקס ‪ -‬הקורטקס והמדולה הן ‪ 2‬רקמות שונות שמפרישות הורמונים‬ ‫שונים‪ ,‬לכן‪ ,‬למעשה אלו ‪ 2‬בלוטות "במחיר אחת"‪.‬‬ ‫‪ ‬מהמדולה מופרשים קטכולאמינים לוויסות ל"ד‪.‬‬ ‫‪ ‬מהקורטקס מופרשים הורמונים סטרואידיים‪.‬‬ ‫ציר היפותלמוס‪-‬היפופיזה‪-‬האדרנל‬ ‫‪ ‬ההיפותלמוס מפריש ‪<- releasing factor‬‬ ‫‪ ‬משפיע על האדנוהיפופיזה וגורם להפרשת ‪<- )Adrenocorticotropic Hormone) ACTH‬‬ ‫‪ ‬משפיע על הפרשת קורטיקוסטרואידים מה‪ .zona fascicula & reticularis-‬ככל שיש יותר ‪ ACTH‬יותר קורטיזולים‬ ‫מופרשים מיותרת הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬אלדוסטרון מופרש ללא תלות בהיפופיזה ‪ -‬הוא מבוקר באופן נפרד!‬ ‫קורטקס‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫עוביו ‪ 1‬מ"מ והוא מהווה ‪ 90%‬מכלל האדרנל‪.‬‬ ‫כלל הורמוני הקורטקס הם נגזרות של כולסטרול‪.‬‬ ‫‪ 3‬אזורים שונים‬ ‫‪Zona Glomerulosa‬‬ ‫‪ ‬מתחת לקופסית‬ ‫‪ ‬רצועה צרה‪ ,‬שמהווה ‪ 15%‬מעובי הקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬בנויה מתאים יחסית קטנים עם הרבה טיפות שומן אבל ציטופלזמה לא מרובה‪.‬‬ ‫‪ ‬מפרישה מינרלוקורטיקואידים ובעיקר אלדוסטרון (‪.)aldosterone‬‬ ‫‪Zona Fasciculata‬‬ ‫‪ ‬מהווה ‪ 70%-80%‬מעובי הקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬הציטופלזמה של תאיה עשירה בשומן‪,‬‬ ‫‪ ‬מפרישה קורטיזולים‪.‬‬ ‫‪Zona Reticularis‬‬ ‫‪ ‬השכבה הפנימית ביותר‪.‬‬ ‫‪ ‬תאיה וורודים יותר‪ ,‬מכילים ‪.lipofuscin‬‬ ‫‪ ‬מפרישים (בעיקר) אנדרוגנים ואסטרוגנים‪.‬‬ ‫מדולה‬ ‫‪ ‬בנויה מתאי ‪Chromaffin‬‬ ‫‪ ‬אלו תאים בהירים עם גרנולות שאפשר לראות במיקרוסקופ אלקטרונים‪,‬‬ ‫‪ ‬מפרישים אדרנלין ונוראדרנלין‪.‬‬ ‫פתולוגיה של האדרנל – קורטקס‬ ‫‪Hyperadrenalism23‬‬ ‫‪Hypercortisolism - Cushing Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המחלה הכי שכיחה בקבוצה זו ‪ -‬הפרשת יתר של קורטיזולים מה‪.Zona Fasciculata-‬‬ ‫מחלות אקסוגנית לבלוטת האדרנל‬ ‫נגרמת מגורמים חיצוניים‪ ,‬בפרט‪ ,‬מתן סטרואידים דמויי קורטיזול גורם לסימני ‪ Cushing‬יאטרוגניים‪.‬‬ ‫מחלות אנדוגניות שקשורות לקורטקס‬ ‫אדנומה של ההיפופיזה מפרישה ‪ ACTH‬ביתר וזו הסיבה להפרשת היתר מהאדרנל‪.‬‬ ‫גידולים שמפרישים ‪/ACTH‬קורטיזול‪.‬‬ ‫מחלה אקסוגנית‪Iatrogenic/‬‬ ‫‪ ‬החולה נוטל קורטיקוסטרואידים זמן ממושך‪ ,‬הקורטקס כתוצאה עובר אטרופיה‪.‬‬ ‫‪ ‬זה נראה כאילו המדולה מתרחבת יחסית לקורטקס ‪ -‬יש שיירים מזעריים של קורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ zona glomerulosa-‬לא קשורה למעגל המשוב של ‪ ACTH‬ולכן היא נותרת בעובי תקין ומפרישה אלדוסטרון כרגיל‪.‬‬ ‫‪Pituitary Cushing Syndrome‬‬ ‫‪ ‬מהמחלות השכיחות ביותר ביותרת הכליה ‪ -‬מדובר על ‪ 70%-80%‬מהתסמונות בקב' זו‪.‬‬ ‫‪ ‬לחולים היו גידולים בהיפופיזה ושינויים ביותרת הכליה ‪ -‬הגידולים בד"כ מתפתחים ב‪ ,anterior pituitary-‬מדובר‬ ‫בעיקר על אדנומות אך גם על קרצינומות‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידולים מפרישים ‪ ACTH‬ביתר‪ ,‬וכתוצאה הבלוטה עוברת היפרפלזיה‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה יותר שכיחה אצל נשים‪ ,‬יכולה להופיע בכל גיל אבל שכיחה בצעירות‪.‬‬ ‫‪ ‬הבלוטה מוגדלת‪ ,‬שוקלת יותר מכרגיל‪ ,‬הקורטקס רחב מכרגיל‪ ,‬והיסטולוגית יש היפרפלזיה דו צדדית של הבלוטות‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ zona reticularis & fasciculata-‬מתרחבות‪.‬‬ ‫‪ ‬לפעמים הבלוטה יכולה לשקול אפילו ‪ 100‬גראם!‬ ‫‪Paraneoplastic Cushing Syndome‬‬ ‫‪ 10% ‬בלבד ממקרי ה‪ cushing-‬האנדוגני‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ מדובר על תאי ‪ small cell lung carcinoma‬שמפרישים ‪.ACTH‬‬ ‫‪ ‬גם כאן יש השפעה דו‪-‬צדדית על בלוטת יותרת הכליה עם היפרפלזיה של הקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גם גידולים אחרים שיכולים לגרום לכך‪.‬‬ ‫‪ ‬זו מחלה של גברים בגילאי ‪ - 40-50‬לפי השכיחות של סרטן ריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬גם כאן נראה תמונה של היפרפלזיה דיפוזית‪.‬‬ ‫‪ ‬לפי ההיסטולוגיה של יותרת הכליה אי אפשר לדעת מה הסיבה להיפרפלזיה‪.‬‬ ‫גידולים מפרישי קורטיזולים‬ ‫‪ ‬בד"כ הגידולים מפרישים הרבה קורטיזול אבל בבדיקות דם לא נמצא רמות גבוהות של ‪ ACTH‬משום שהגידולים לא‬ ‫מושפעים מ‪.ACTH-‬‬ ‫‪ ‬מדובר על גידולים אמיתיים מסוג אדנומה או קרצינומה‪ ,‬או על היפרפלזיה‬ ‫אידיופתית מסיבה לא ידועה‪.‬‬ ‫‪ ‬לעתים ההיפרפלזיה נודולרית ולעתים היא דיפוזית‪.‬‬ ‫התמונה הקלינית זהה בקרב כל חולי ‪( Cushing‬אנדוגני או אקסוגני)‬ ‫‪ ‬השמנה באזור הפנים (‪ ,)moon face‬בחלק הגוף המרכזי‪ hump ,‬של שומן‬ ‫בצוואר האחורי‪,‬‬ ‫‪( hirsutism ‬שיעור יתר)‪,‬‬ ‫‪ ‬סומק בפנים‪,‬‬ ‫‪( cutaneous stria ‬סימני מתיחה בעור)‪,‬‬ ‫‪ ‬אוסטאופורוזיס‪ ,‬החולים נפצעים בקלות‪ ,‬ועוד ועוד‪.‬‬ ‫אבחנת ‪Cushing‬‬ ‫‪ ‬בדיקה של קורטיזול חופשי בשתן (שנאסף במשך ‪ 24‬שעות)‪ ,‬ורואים עלייה‬ ‫בערכי הקורטיזול בשתן‪.‬‬ ‫‪ ‬אז‪ ,‬נותנים כמות קטנה של ‪( dexamethasone‬קורטיזול סינתטי) ורוצים‬ ‫לראות איך זה משפיע על הפרשת קורטיזול‪ ,‬ומחפשים גידולים‪.‬‬ ‫‪ 23‬הסימנים תלויים בשכבה שמפרישה ביתר‪.‬‬ ‫‪Dexamethasone secretion test‬‬ ‫‪ ‬באופן תקין‪ ,‬אם מופרש קורטיזול ‪ <-‬יש משוב שלילי שמדכא הפרשת ‪ ACTH‬מההיפופיזה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש ‪ <- Pituitary Cushing syndrome‬הפרשת ‪ ACTH‬לא תקטן בתגובה להפרשת קורטיזול‪ ,‬כי הגידול‬ ‫בהיפופיזה לא יגיב למשוב השלילי‪ ,‬זה לא יהיה מספיק לדכאו‪.‬‬ ‫‪ ‬אבל אם ניתן כמות אדירה של ‪ Dexamethasone‬זה כן ישפיע על הגידול‪ ,‬נראה ירידה ב‪ ACTH-‬בקורטיזול בשתן‪.‬‬ ‫‪ ‬עם ‪ ,Ectopic ACTH production‬לא תהיה תגובה ל‪ dexamethasone-‬בשום כמות שהיא‪ ,‬כי הגידול בריאה לא‬ ‫מושפע מכלום ומשחרר ‪ ACTH‬בלי קשר לשום דבר‪.‬‬ ‫‪ ‬אם הסיבה לסינדרום היא גידול באדרנל‪ ,‬ויש רמות מאוד נמוכות של ‪ ACTH‬גם כך‪ ,‬לא תהיה שום השפעה כי מראש‬ ‫יש דיכוי של ציר היפותלמוס‪-‬היפופיזה והבעיה היא באדרנל עצמה‪.‬‬ ‫‪ ‬לסיכום‬ ‫אם יש ‪ <- pituitary Cushing‬כמות קטנה של דקסמתזון לא תקטין את רמות ה‪ ACTH-‬ולכן רמות הקורטיזול‬ ‫האנדוגני שמופרש לא יקטנו‪ ,‬אבל במתן כמות גדולה של דקסמתזון כן יהיה דיכוי של הפרשת ‪ ACTH‬ולכן גם‬ ‫כמות הקורטיזול האנדוגני שמופרש תקטן‪.‬‬ ‫אם אין דיכוי של ההפרשה גם בכמות גבוהה של דקסמתזון ‪ <-‬צריך לבדוק מה רמות ה‪ACTH-‬‬ ‫‪ ‬אם הן גבוהות ‪ <-‬כנראה שזה גידול שמפריש ‪.ACTH‬‬ ‫‪ ‬אם הן נמוכות ‪ <-‬עד לא קיימות כנראה שזה גידול שמפריש קורטיזול ללא תלות ב‪.ACTH-‬‬ ‫‪Hyperaldosteronism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הפרשת יתר מה‪.zona glomerulosa-‬‬ ‫ייתכנו כמה גורמים להיפראלדוסטרוניזם ראשוני‬ ‫היפרפלזיה אידיופתית (הסיבה השכיחה ביותר)‪,‬‬ ‫אדנומה (מאוד נדירה)‪.‬‬ ‫הפרשת יתר של אלדוסטרון גורמת להיפרנתרמיה‪ ,‬היפוקלמיה‪ ,‬יתר ל"ד‪ ,‬בצקות ואגירת נוזלים‪.‬‬ ‫)‪ = Aldosterone producing Adenoma (Aldosteronoma‬מחלת ‪Conn‬‬ ‫‪ ‬היפראלדוסטרוניזם ראשוני‪.‬‬ ‫‪ ‬המחלה שכיחה יותר אצל נשים‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ האדנומה בתוך האדרנל‪ ,‬יש גוש מוגבל היטב‪.‬‬ ‫‪ ‬אם הגידול מפריש אלדוסטרון ‪ <-‬יתר הקליפה לא תשתנה כי אין‬ ‫השפעה על ציר היפותלמוס‪-‬היפופיזה‪ .‬נמצא גידול בבלוטה בלי‬ ‫שינויים נוספים‪.‬‬ ‫‪ ‬לרוב זה גידול חד‪-‬צדדי (יותר שכיח בצד שמאל)‪ ,‬קוטרו קטן מ‪2-‬‬ ‫ס"מ‪.‬‬ ‫‪ ‬החולים מגיעים עם תלונות של יתר ל"ד ומוצאים אצלם אלקלוזיס‬ ‫מטבולי והיפוקלמיה בשל השפעת האדלוסטרון‪.‬‬ ‫‪ ‬אלו סימנים מחשידים לגידול ביותרת הכליה‪.‬‬ ‫‪ ‬תאי הגידול לרוב נראים דומים לתאים תקינים של האדרנל‪.‬‬ ‫‪ ‬אפשר לטפל בחולים ב‪ Spironolactone-‬ואז נראה‬ ‫‪ Spironolactone bodies‬בתאי הגידול בעקבות הטיפול‬ ‫(הספירונולקטון מצטבר בהם)‪.‬‬ ‫‪ ‬ברוב החולים‪ ,‬ניתוח להסרת הגידול מתקן את הבעיה המטבולית‪.‬‬ ‫היפראלדוסטרוניזם שניוני‬ ‫‪ ‬נגרם בשל רמות מוגברות של רנין בפלזמה‪.‬‬ ‫‪ ‬הרקע לכך יכול להיות ירידה בפרפוזיה הכלייתית (למשל על רקע סטנוזיס של עורק כלייתי)‪ ,‬היפוולמיה עורקית וירידה‬ ‫בפרפוזיה סיסטמית (למשל על רקע תסמונת נפרוטית‪ ,)CHF ,‬הריון‪.‬‬ ‫‪Androgenital Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הפרשת יתר של טסטוסטרון מה‪.Zona Reticularis-‬‬ ‫הסינדרום יכול להופיע על רקע גנטי‪ congenital-‬ועל רקע של גידול (נאופלזיה) שמפריש אנדרוגנים‪.‬‬ ‫‪Congenital Adrenal Hyperplasia‬‬ ‫‪ ‬מחלות אוטוזומליות רצסיביות שגורמות לשינוי בייצור אנזימים הקשורים לייצור הורמוני המין‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש "חסם" בשלב כלשהו ‪ <-‬חסר של אלדוסטרון או קורטיזול ‪ <-‬כל ההורמונים שיופרשו יהיו ‪ sex steroids‬כי כל‬ ‫הכולסטרול יופנה למסלול הסינתזה שעוד מתפקד‪.‬‬ ‫‪ ‬הבלוטה "עובדת" מאוד קשה כדי לנסות ולפצות על החסר‪ ,‬היא עוברת היפרפלזיה עוד בעת ההריון‪ .‬אפשר לזהות את‬ ‫המחלה בעת הלידה‪ .‬היא עלולה לגרום להפיכת איברי המין החיצוניים לזכריים‪.‬‬ ‫‪ ‬האנזים שנפגע בשכיחות הגבוהה ביותר הוא ‪ ,21-Hydroxylase‬פגיעות‬ ‫בו מהוות ‪ 90%‬מקבוצת המחלות המולדות‪.‬‬ ‫‪ ‬השכיחות ‪ ,1:13,000‬שכיחות הנשאות ‪ ,1:120‬המחלה יותר שכיחה בקרב‬ ‫יהודים אשכנזים‪ ,‬המוטציה בכרומוזום ‪.6‬‬ ‫‪ ‬יש דרגות מחלה שונות‪ :‬או שאין אנזים כלל‪ ,‬או שיש מעט אנזים‪ ,‬או שיש‬ ‫אנזים אך תפקודו פחות יעיל‪.‬‬ ‫‪ ‬התוצאה היא ‪ shunting‬של הפרקורסורים שהיו אמורים להפוך לאלדוסטרון‬ ‫ולקורטיזול לכיוון של ייצור טסטוסטרון ביתר‪.‬‬ ‫‪ ‬אם אין בכלל את האנזים ‪ <-‬סינדרום "קלאסי" שכולל בריחת מלחים‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש מעט אנזים מתפקד ‪ <-‬סימנים חיצוניים של וויריליזציה בלידה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מצב ‪ non-classic‬שהוא ‪.late onset‬‬ ‫‪ ‬היסטולוגית‪ ,‬נראה ריבוי תאים אאוזינופילים מפרישי טסטוסטרון באדרנל‪.‬‬ ‫סוגי תסמונות של חסר ב‪21-hydroxylase-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Simple Virilizing Syndrome‬‬ ‫יש מעט אנזים מתפקד‪,‬‬ ‫אין בריחת מלחים‪,‬‬ ‫ערכי האלדוסטרון והקורטיזול תקינים למדי‪.‬‬ ‫בבנות יש בעיקר וויריליזציה של איברי המין החיצוניים עד כדי ‪.ambiguous genitalia‬‬ ‫בבנים‪ ,‬לא נראה כלום בלידה אבל בהמשך‪ ,‬הילדים הללו ייכנסו ל‪ puberty-‬מוקדם מהתקין ויהיו להם איברי מין‬ ‫חיצוניים מוגדלים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫הסינדרום ה"קלאסי"‬ ‫כולל גם בריחת מלחים‪.‬‬ ‫זה מצב בו אין כלל קורטיזול ואלדוסטרון כי אין כלל אנזים‪ ,‬יש רק הפרשה של אנדרוגנים‪.‬‬ ‫יש ‪ hypoglycemia‬ביילודים על רקע חסר בקורטיזול‪ ,‬החסר באלדוסטרון גורם בריחת מלחים ומים‪,‬‬ ‫אצל בנות יש וויריליזציה בלידה‪.‬‬ ‫אצל בנים לא רואים סימנים חיצוניים ואז לא חושדים עד שהם נכנסים למשבר כי הילדים נולדים עם הורמונים‬ ‫אמהיים שמספיקים לכמה ימים ואז פתאום נכנסים להיפוגליקמיה ועלולים למות‪.‬‬ ‫לכן חשוב לאבחן זאת בזמן! החולים הללו חייבים לקבל הורמונים חלופיים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Non-classic Adrenal Virilism‬‬ ‫מחלה שמתחילה מאוחר יחסית בחיים‪ ,‬בד"כ אצל נשים מבוגרות יותר‪.‬‬ ‫ערכי הקורטיזול והאלדוסטרון תקינים‪ ,‬השינויים באנזים לא מונעים את ייצורם‪.‬‬ ‫אבל עדיין יש ייצור ביתר של אנדרוגנים שגורמים לוויריליזציה‪ :‬אקנה‪ ,‬שיעור יתר‪ ,‬התקרחות לפי הדגם הגברי‪,‬‬ ‫הגדלה של הדגדגן‪ ,‬הפרעות בווסת‪.‬‬ ‫‪Hypoadrenalism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלות של חסר בהפרשת הורמונים מקורטקס האדרנל‪.‬‬ ‫מחלות ראשוניות‪ :‬הבעיה באדרנל (תת חלוקה‪ :‬כרוני ואקוטי)‪.‬‬ ‫מחלות שניוניות‪ :‬הבעיה בהיפופיזה שלא מפרישה די ‪.ACTH‬‬ ‫‪Primary chronic hypoadrenalism - Addison's disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה כרונית ראשונית של היפואדרנליזם‪.‬‬ ‫איבוד הקורטקס יכול להיות מולד (‪ ,) dysgenesis‬או על רקע של שינוי מטבולי שמונע הפרשה של קורטיזול ואלדוסטרון‪,‬‬ ‫כמו ב‪.CAH-‬‬ ‫ב‪ 90%-‬מהמקרים‪ ,‬הגורמים לאובדן הקורטקס הם‪ :‬מחלה אוטואימונית‪ ,‬שחפת‪ ,‬איידס וגרורות לאדרנל‪.‬‬ ‫אלו כולן מחלות שהורסות את הקורטקס‪.‬‬ ‫במחלה זו‪ ,‬צריך שיותר מ‪ 90%-‬מהקורטקס ייהרס כדי שסימני המחלה יופיעו‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫‪ ‬הגורם השכיח ביותר הוא אוטואימוני (‪ ,)60%-70%‬יש כמה סוגים של המחלה‪:‬‬ ‫‪ - Type 1‬פגיעה ביותרת הכליה‪ ,‬לצד פגיעה בכל האיברים מפרישי ההורמונים האחרים‪ ,‬יש שינויים בעור‬ ‫ובאיברים נוספים‪ .‬הגורם הוא מוטציה בכרומוזום ‪.21‬‬ ‫‪ - Type 2‬יש פגיעה בלבלב (סוכרת סוג ‪ )1‬ובתיירואיד וגם שינויים בעור‪ .‬הרקע פוליגני‪.‬‬ ‫במצב זה נראה הרס של הקורטקס עם תסנין לימפוציטארי‪ ,‬ללא פגיעה במדולה‪.‬‬ ‫‪ Addison's ‬על רקע שחפת‪ :‬מצב נדיר יותר בימינו‪ ,‬אבל בגלל מגפת ה‪ AIDS-‬עדיין קיים‪ .‬רואים הרס של הבלוטה‪ ,‬עם‬ ‫נמק גבינתי‪ .‬גם המדולה תיפגע במצב זה‪ .‬בחתך‪ ,‬נראה גרנולומות ומתגים ‪ .acid-fast‬אם מטפלים במחלה בזמן‪ ,‬אפשר‬ ‫למנוע הופעה של ‪.Addison's‬‬ ‫‪ ‬זיהומים פטרייתיים וזיהומים ב‪ - CMV-‬סיבות שכיחות נוספות להרס האדרנל בקרב חולי איידס‪.‬‬ ‫‪ ‬עמילואידוזיס ‪ -‬יכול לגרום להרס האדרנל‪ ,‬הבלוטה נראית כמו "חתיכת סבון" בגלל שקיעת החלבון‪.‬‬ ‫‪ ‬גרורות סרטניות ‪ -‬לאדרנל הן שכיחות יחסית‪ ,‬בעיקר מהריאות ומהשד‪ .‬ייתכנו גם גרורות מגידולי מערכת העיכול‬ ‫וממלנומות‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬אצל החולים עם אדיסון מכל סיבה שהיא‪ ,‬ייתכנו שינויים בעור ובריריות (היפרפיגמנטציה של עור חשוף לשמש וריריות)‪.‬‬ ‫ירידה ברמות הגלוקוקורטיקואידים ‪ <-‬עלייה ב‪ ACTH-‬ובמקביל גם ב‪melanocyte stimulating hormone -‬‬ ‫משום ש‪ MSH-‬מיוצר מאותו הפרקורסור כמו ‪.ACTH‬‬ ‫החולים חלשים‪ ,‬תשושים‪ ,‬מדוכאים‪ ,‬לא מרגישים טוב‪.‬‬ ‫היפוגליקמיה‪ ,‬היפרקלצמיה‪ ,‬היפרקלמיה‪ ,‬ירידה בנפח הנוזלים ול"ד נמוך‪.‬‬ ‫עם טיפול תחליפי‪ ,‬החולים הללו מתאוששים‪.‬‬ ‫חולים עם בעיה אוטואימונית כמובן צריכים לקבל טיפול כזה לכל חייהם‪.‬‬ ‫‪Primary Acute Hypoadrenalism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫יכול להתפתח על רקע מחלה כרונית או בנפרד (יש משבר שבד"כ מתפרץ על רקע מחלה כרונית)‪.‬‬ ‫החולה עלול לאבד פתאום את הרזרבות של קורטיזולים שהיו לו ולהיכנס לשוק‪.‬‬ ‫אטיולוגיה‬ ‫‪ ‬חולה עם אי ספיקה סמויה של הבלוטה (מצב בו נשארו לו כ‪ 10%-‬מהקורטקס)‬ ‫פתאום חוטף מחלת חום ‪<-‬‬ ‫העקה גורמת לו להפריש את כל מה שנותר לו במאגר הקורטיקוסטרואידים‪ ,‬אין לו בכלל יותר הורמונים בגוף‬ ‫והחולה עלול למות‪.‬‬ ‫‪ ‬הפסקת טיפול אקסוגני בסטרואידים‬ ‫אם גומלים חולה בפתאומיות מסטרואידים ‪ <-‬הבלוטה שלו אטרופית ולא מתפקדת ‪ <-‬הוא יכול למות‪.‬‬ ‫‪ ‬דימום מסיבי בתוך הבלוטה (נדיר)‬ ‫אצל תינוקות (קורה לאחר לידה קשה)‪ ,‬אצל חולים שמקבלים נוגדי קרישה‪ ,‬אחרי ניתוחים‪ ,‬או כסיבוך של מחלה‬ ‫בקטריאלית ‪ -‬מצב שנקרא ‪.Waterhouse-Friderichsen syndrome‬‬ ‫זו מחלה קטסטרופלית ונדירה שמופיע כסיבוך של ‪ ,Meningococcal meningitis‬אבל גם של ‪streptococcal‬‬ ‫‪ meningitis‬או של זיהום ב‪.Pseudomonas-‬‬ ‫החולה נכנס להלם חמור במהירות‪.‬‬ ‫זה שכיח יותר אצל ילדים‪.‬‬ ‫יש קרישה בכלי דם קטנים‪ ,‬החולים מפתחים פריחה עם דימומים על פני העור‪ ,‬יש דימומים גם לתוך יותרת‬ ‫הכליה‪.‬‬ ‫האדרנל הופך ל"שק של דם קרוש"‪ ,‬הרקמה הרוסה‪.‬‬ ‫זה בד"כ מתחיל מהמדולה דרכה עוברים כלי הדם‪.‬‬ ‫לרוב אין איך לטפל בילדים הללו‪.‬‬ ‫‪Secondary Acute Hypoadrenalism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים‪ ,‬הקרנות‪ ,‬זיהומים ‪ -‬כל סיבה שהיא שפוגעת בהיפופיזה או בהיפותלמוס‪.‬‬ ‫אם אין הפרשת ‪ <- ACTH‬אין הפרשת קורטיקוסטרואידים וגלוקוקורטיקואידים‪.‬‬ ‫נראה סימנים דומים ל‪ Addison-‬פרט לכך שאין היפרפיגמנטציה של העור‪ ,‬משום שאין ייצור של ‪melanocyte‬‬ ‫‪ .stimulating hormone‬זה מאפשר להבחין בין מחלה ראשונית לשניונית‪.‬‬ ‫גידולים של יותרת הכליה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫רוב הגידולים הם שפירים (אדנומות) ורק כ‪ 10%-‬הם קרצינומות‪.‬‬ ‫רוב הקרצינומות מפרישות אחד מההורמונים של האדרנל ("‪ )"functional neoplasm‬בעוד שרק ‪ 10%‬מהאדנומות הן‬ ‫‪( functional‬מפרישות)‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬את רוב האדנומות מוצאים לגמרי במקרה כי אין להן סימנים‪.‬‬ ‫אי אפשר להבדיל אדנומות מפרישות מכאלו שלא ע"ס מורפולוגיה בלבד‪ ,‬אבל לעתים המורפולוגיה כן מרמזת לכך כי‬ ‫הגידולים שמפרישים הורמונים גורמים לאטרופיה של שאר הבלוטה‪ ,‬ואף לאטרופיה באדרנל הקונטרהלטרלי‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬גידול שלא מפריש הורמונים לא ישפיע על תפקוד חלקי הבלוטה התקינים‪.‬‬ ‫‪Adenocortical Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בד"כ גודל הגידול ‪ 2.5-3‬ס"מ‪ ,‬בד"כ הם חד צדדיים‪.‬‬ ‫צבעם צהבהב כמעט תמיד‪ ,‬בגלל השומן שבתוך התאים‪.‬‬ ‫תאי הגידול זהים לחלוטין לתאי קורטקס תקינים ‪ -‬הם מלאים בשומן‪ ,‬עם הרבה ציטופלזמה‪.‬‬ ‫זה מקשה על ההבחנה בין הרקמה התקינה לגידול‪.‬‬ ‫‪Adrenocortical Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ 1‬ל‪ 1.7-‬מיליון‪ ,‬גידול מאוד נדיר שיכול להופיע בכל גיל‪.‬‬ ‫לרוב הגידול יפריש הורמונים ‪ -‬רוב הגידולים מפרישי האנדרוגנים הם קרצינומות‪.‬‬ ‫הגידולים יכולים להגיע לגודל של ‪ 10-20‬ס"מ‪ ,‬יותר מאדנומות‪.‬‬ ‫יש אזורים של נמק ושטפי דם בגידול‪.‬‬ ‫הפרוגנוזה ‪ -‬גרועה כי הגידול שולח גרורות בשלבים מוקדמים‪.‬‬ ‫היסטולוגית ‪ -‬התאים מזכירים תאים תקינים אבל יש פלאומורפיזם בולט‪ ,‬היפרכרומטיזם‪ ,‬ייתכנו תאי ענק ועוד סימנים של‬ ‫אטיפיה‪ .‬התאים הללו פולשים בשלב מוקדם לכלי דם ושולחים גרורות למקומות מרוחקים‪.‬‬ ‫מדולת האדרנל‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫במדולה מופרשים אדרנלין ונוראדרנלין מתאי כרומפין (‪ )Chromaffin‬עגולים‪.‬‬ ‫התאים מסודרים ב"איים"‪ ,‬ומסביבם יש תאים יותר שטוחים שהינם תאי תמיכה ‪.Sustentacular Cells -‬‬ ‫גידולי המדולה הם לרוב של תאי הכרומפין ‪.Pheochromocytoma -‬‬ ‫יש גם גידולים נוירובלסטיים שמקורים בנוירונים שמצויים במדולה‪ ,‬והם יכולים להיות חלק מ‪multiple endocrine -‬‬ ‫‪.neoplasm‬‬ ‫‪Pheochromocytoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול המדולרי השכיח ביותר‪.‬‬ ‫שמם על שום כך שצבעם משתנה לצבע כחול בגלל חימצון של קטכולאמינים כשמכניסים אותם לתמיסה מסוימת‪.‬‬ ‫הגידולים גורמים לעלייה בל"ד בגלל הפרשת יתר של קטכולאמינים‪ 90% ,‬מהחולים במחלה זו יסבלו מיתר ל"ד‪ ,‬והם‬ ‫מהווים כ‪ 0.1-0.3%-‬מכלל הסובלים מיתר ל"ד‪.‬‬ ‫הגידולים יכולים להיות גדולים‪ ,‬עד חצי ק"ג אפילו‪.‬‬ ‫אפשר לראות הרבה שטפי דם ונמק ‪ -‬ככל שהגידול גדול יותר נראה יותר שטפי דם‪.‬‬ ‫כשהגידול קטן‪ ,‬הוא צהבהב‪-‬חום בצבעו‪.‬‬ ‫הגידול יכול להרוס את כל הבלוטה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬הגידול דומה למדולה‬ ‫איים של תאי גידול ומסביבם יש כלי דם קטנים‪,‬‬ ‫אפשר למצוא גם ‪.)sustentacular( supporting cells‬‬ ‫מבנה כזה של אי נקרא ‪.Zellballen‬‬ ‫כרומטין תאי הגידול נראה כמו "‪ ,"salt and pepper‬הוא מגורגר‪.‬‬ ‫הפלאומורפיזם יכול להיות עדין או בולט‪.‬‬ ‫הציטופלזמה מכילה גרנולות‪.‬‬ ‫הגידול יכול לפלוש לקפסולה ולכלי הדם אפילו כשהוא שפיר!‬ ‫‪ ‬הגידול יכול להטעות‪:‬‬ ‫גידול ממאיר יכול להיות כמעט ולא אטיפי‪ ,‬גידול שפיר יכול להיות מאוד אטיפי‪.‬‬ ‫הם יכולים להיות שקטים שנים ואז פתאום להתפרץ‪.‬‬ ‫לכן האבחנה של פאוכרומוציטומה ממאירה אפשרית רק כשמוצאים גרורות במקומות מרוחקים ואז רק בדיעבד‬ ‫אפשר לדעת שהגידול היה ממאיר‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬אפשר לצבוע תאים ‪ sustentacular‬במרקר ‪,S-100‬‬ ‫‪ ‬תאי הגידול חיוביים למרקרים אנדוקריניים‪,‬‬ ‫‪ ‬במיקרוסקופ אלקטרונים אפשר לראות גרנולות של קטכולאמינים‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬מעבדתית לפי רמות קטכולאמינים בסרום‪ ,‬רמות מטבוליט של קטכולאמינים‬ ‫(‪ )vanillylmandelic acid‬בשתן‪ ,‬וכן לפי בדיקות הדמיה‪.‬‬ ‫טיפול ‪ -‬כריתה של הגידול‪.‬‬ ‫מבחינה קלינית יש את "חוק ה‪"10-‬‬ ‫‪ 10% ‬מהגידולים דו‪-‬צדדיים‪,‬‬ ‫‪ 10% ‬ממאירים‪,‬‬ ‫‪ 10% ‬לא גורמים ליתר ל"ד‪,‬‬ ‫‪ 10% ‬אצל ילדים (הרוב במבוגרים)‪,‬‬ ‫‪ 10% ‬יכולים להיות במקומות מחוץ ליותרת הכליה‬ ‫‪ 25% ‬מהחולים הם בעלי ‪ germline mutation‬באחד מ‪ 6-‬גנים‪.‬‬ ‫פאוכרומוציטומה חוץ‪-‬אדרנלית‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לכל אורך הגוף יש תאים נוירואנדוקריניים שדומים לתאי מדולת האדרנל‪ ,‬שגם הם מפרישים אפינפרין ונוראפינפרין‪.‬‬ ‫יכולים להתפתח בהם גידולים דמויי פאוכרומוציטומה שמהווים ‪ 10%‬מהגידולים בקטגוריה זו‪ .‬למשל‪paraganglioma :‬‬ ‫שמופיעה בצוואר ליד הקרוטיד‪.‬‬ ‫רוב הגידולים ספוראדיים ושכיחים יותר במבוגרים ובעיקר בנשים‪ ,‬אלו גידולים לרוב חד‪-‬צדדיים ולא ממאירים‪.‬‬ ‫מיעוט הגידולים הוא תורשתי‪ ,‬שכיח יותר בילדים‪ ,‬בעיקר בבנים‪ ,‬והגידולים לרוב דו‪-‬צדדיים וממאירים‪.‬‬ ‫גידולים של העצם – פרופ' גייל אמיר (שיעור ‪)41-41‬‬ ‫מבנה עצם תקין‬ ‫‪ ‬קורטקס (עצם חזקה וקומפקטית) – תפקידו מכני ‪ -‬לשאת משקל‪.‬‬ ‫‪ ‬מדולה ‪ -‬תפקידה בעצם טרבקולרית הוא אנדוקריני ‪ -‬מטבוליזם סידן וזרחן‪ .‬הטרבקולות יוצרות פני שטח רחבים‬ ‫שמאפשרים חילופי יונים יעילים‪ .‬הורמונים כגון ‪ PTH‬וקלציטונין מבקרים את התהליך‪.‬‬ ‫‪ - Osteon ‬היחידה הבסיסית שבונה את העצם (‪ .)haversian system‬הוא בנוי מתעלה הברסיאנית שבתוכה עובר‬ ‫כלי דם‪ ,‬ומסביבה למלות קונצנטריות של עצם‪ .‬בין הלמלות יש ‪ osteocytes‬בלקונות‪ .‬כך בנויה עצם קומפקטית‪.‬‬ ‫סוגי עצמות‬ ‫‪ ‬עצם צעירה = ‪woven bone‬‬ ‫הקולגן מסתדר בתבנית של שתי וערב‪.‬‬ ‫האוסטאוציטים מונחים בכיוונים שונים‪.‬‬ ‫אין ציר כיווניות אחד‪.‬‬ ‫‪24‬‬ ‫הרבה אוסטאובלסטים ‪ ,‬שמעידים על יצירה של עצם‪ .‬בתחילה‬ ‫הם מפרישים ‪ ,osteoid‬ואז יש מינרליזציה שלו‪.‬‬ ‫העצם הצעירה עוברת באופן פיזיולוגי ‪ remodeling‬לעצם‬ ‫למלרית‪.‬‬ ‫רואים עצם צעירה בעוברים‪ ,‬בתינוקות שעוד לא הולכים ובמצבים‬ ‫פתולוגיים כמו לאחר שבר‪.‬‬ ‫‪ ‬עצם למלרית‬ ‫מכילה למלות מקבילות‪.‬‬ ‫האוסטאוציטים מכוונים לאורך הלמלות‪.‬‬ ‫התשתית היא של קולגן (‪ )osteoid‬ועליה שוקעים הסידן והזרחן (‪.)hydroxyapatite‬‬ ‫‪ ‬גם עצם קורטיקלית וגם עצם טרבקולרית יכולות להיות מורכבות מעצם צעירה או מעצם למלרית!‬ ‫‪Osteoclasts‬‬ ‫‪ ‬התאים מפרקי העצם‬ ‫‪ ‬מפרישים חומצה שממסה את העצם ולכן נמצא אותם בתוך לקונות‪.‬‬ ‫‪ ‬פירוק העצם חיוני לצורך ה‪.remodeling-‬‬ ‫מינוח‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הקצה של העצם הוא האפיפיזה (האזור במפרק)‪,‬‬ ‫ה‪ epiphyseal plate-‬מצמיח עצם צעירה באזור שנקרא ‪.metaphysis‬‬ ‫אחרי כן יש מטהפיזה‪,‬‬ ‫ה‪ shaft-‬הצר של העצם הוא הדיאפיזה (‪.)diaphysis‬‬ ‫‪ 24‬אוסטאובלסטים (‪ )osteoblasts‬הם התאים יוצרי העצם‪ .‬הם מייצרים הרבה חלבון ונראים לפיכך דומה לתאי פלזמה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולי עצם‬ ‫נדירים‪.‬‬ ‫גידולי עצם שפירים נפוצים פי ‪ 100‬מגידולי עצם ממאירים‪.‬‬ ‫אלו על פי רוב גידולים של אנשים צעירים‪ ,‬אך לא רק‪.‬‬ ‫יש חפיפה מורפולוגית בין גידולים שונים‪ ,‬ואם מקבלים ביופסיה קטנה‪ ,‬לפעמים אי אפשר לדעת איזה גידול זה‪ ,‬כי‬ ‫התמונה יכולה להתאים לכמה וכמה סוגי גידולים‪.‬‬ ‫לכן מאבחנים לפי קורלציה עם צילומי הרנטגן והקליניקה‪.‬‬ ‫הפתולוג חייב להכיר את התנהגות הגידול ואת מראהו בצילומי רנטגן‪.‬‬ ‫היום יש יותר ויותר גידולים שאפשר לאבחן בשיטות מולקולריות‪ ,‬למשל ‪ Ewing's Sarcoma‬שם יש טרנסלוקציה‬ ‫אופיינית )‪.t(11;22‬‬ ‫חוקים ויוצאי דופן מבחינת הקורלציה הקלינית‬ ‫‪ ‬הגיל ‪ -‬חשוב מאוד‪.‬‬ ‫יש יותר גידולי עצם בצעירים (‪ 10-20‬גיל הצמיחה המקסימלית)‪.‬‬ ‫הגידולים אצלם מופיעים לרוב ב‪ metaphysis-‬כי שם העצם שנוצרת מה‪.growth plate-‬‬ ‫יש רפרטואר שונה של גידולים בגילאים שונים‪.‬‬ ‫‪ ‬בגילאי ‪ +40‬מופיעים גידולים כמו ‪osteosarcoma ,metastatic carcinoma ,chondrosarcoma‬‬ ‫משנית ל‪ Paget's disease-‬ולהקרנות‪.‬‬ ‫‪ Giant cell tumor of bone ‬מפר את כל החוקים ‪ -‬זהו גידול של ‪ young adults‬בגילאי ‪.20-50‬‬ ‫‪ ‬מין‬ ‫הגידולים ככלל שכיחים יותר בגברים מאשר בנשים‪,‬‬ ‫פרט ל‪ giant cell tumor-‬שכאמור מפר את כל החוקים‪.‬‬ ‫‪ ‬סימפטומים‬ ‫גידולי עצם שפירים אינם גורמים לכאב‪ ,‬הם לרוב אסימפטומטיים‪.‬‬ ‫גידולים ממאירים לעומתם כן גורמים לכאב‪.‬‬ ‫יוצא דופן ‪ - 1#‬גידול שפיר שנקרא ‪ ,osteoid osteoma‬גידול קטן שמפריש פרוסטגלנדינים וגורם לכאבים מאוד‬ ‫קשים‪.‬‬ ‫יוצא דופן ‪ - 2#‬שבר פתולוגי שכמובן יכאב גם אם הוא נגרם מגידול שפיר‪ .‬שבר פתולוגי יגרום לכאבים חדים‪,‬‬ ‫פתאומיים ומאוד חזקים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬גידול ממאיר ייצור ‪.dull ache‬‬ ‫‪ ‬מיקום‬ ‫המקום הנפוץ ביותר הוא ה‪ metaphysis-‬שהיא אתר הגדילה הפעילה‪.‬‬ ‫יוצאי דופן‪ giant cell tumor :‬נמצא דווקא באפיפיזה וכך גם גידול בשם ‪( chondroblastoma‬גידול של ילדים‬ ‫שנראה דומה מאוד בצילום רנטגן בגלל המיקום הדומה)‪ .‬אז חשוב לשים לב אם יש או אין ‪ growth plate‬כדי‬ ‫לדעת אם זה מישהו שעדיין גדל ולכן סביר יותר שמדובר בכונדרובלסטומה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש גידולים עם מיקומים מועדפים‬ ‫‪ - chondrosarcoma, enchondroma‬אלו גידולים יוצרי סחוס‪.‬‬ ‫‪ chondrosarcoma‬צומח יחסית מהר ויש לו התנהגות קלינית יותר אגרסיבית וקשה מאוד להבדיל בין השניים על‬ ‫סמך ביופסיה קטנה‪.‬‬ ‫אבל הם מופיעים לרוב במקומות שונים‬ ‫‪ Enchondroma ‬היא גידול של כפות הידיים והרגליים (עצמות פריפריות) ומאוד נדיר למצוא‬ ‫כונדרוסרקומה במקומות אלו כי זהו גידול של השלד המרכזי‪ :‬אגן‪ ,‬צלעות ועצמות ארוכות פרוקסימאליות‪.‬‬ ‫‪ Osteosarcoma ‬היא גידול במטהפיזה‪ ,‬בעיקר בברך (מטהפיזה דיסטאלית של הפמור)‪.‬‬ ‫‪ Ewing's Sarcoma ‬מופיעה במטפיזה ו‪/‬או בדיאפיזה‪ .‬זה מאפשר להבדיל ביניהם‪.‬‬ ‫התפשטות הגידול ב‪medulla-‬‬ ‫חוקים ויוצאי דופן לגבי קורלציה עם צילומי רנטגן‬ ‫יש ‪ 3‬תבניות של הרס של מדולת העצם ע"י גידול‪.Geographic ,Moth Eaten ,Permeated :‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Permeated‬‬ ‫הכי ממאיר ‪ -‬מפני שגידול שצומח בתוך העצם גורם לספיגה שלה ע"י הפרשת ציטוקינים שמשפעלים‬ ‫אוסטאוקלסטים‪.‬‬ ‫‪Geographic‬‬ ‫בגידול שצומח לאט‪ ,‬יש לעצם זמן לסגת ולהיספג ואז מתקבלת התבנית הגיאוגרפית‪.‬‬ ‫גידול שפיר‪.‬‬ ‫אם יש קו סקלרוטי בהיקף הגידול הגיאוגרפי‪ ,‬זה אומר שהוא צמח מאוד לאט כי לגוף היה זמן לעשות "חומה" של‬ ‫עצם שתוחמת אותו‪ .‬זה מעיד על היותו שפיר‪.‬‬ ‫הגידול מתקדם‪ ,‬העצם נסוגה ויש גבול חד בין הגידול לבין העצם התקינה‪ .‬אבל בגידול שצומח מהר‪ ,‬הוא מתפשט‬ ‫בין טרבקולות העצם התקינה ואין לגוף זמן לספוג אותן‪ .‬זו חדירה פרמיאטיבית והיא מאפיינת התנהגות‬ ‫אגרסיבית‪ .‬אם יש שאריות של טרבקולות תקינות (עצם למלרית) בתוך הגידול‪ ,‬הוא ממאיר כי זה מעיד על חדירה‬ ‫אגרסיבית‪.‬‬ ‫‪Moth-eaten‬‬ ‫באמצע מבחינת אגרסיביות‪.,‬‬ ‫‪Ewing's sarcoma‬‬ ‫‪ ‬חדירה פרמיאטיבית (ממאיר)‪.‬‬ ‫‪ ‬רואים שמשהו לא תקין בעצם אבל אי אפשר לתחום קו ברור שבו העצם הפתולוגית נגמרת ומתחילה עצם תקינה‪.‬‬ ‫‪ ‬בתמונה מחתך היסטולוגי‪ ,‬רואים עצם למלרית שגידולים לא יכולים ליצור (גידולים יוצרים ‪ osteoid‬או עצם צעירה בלבד)‪,‬‬ ‫ובין הטרבקולות הלמלריות פולש הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬זה אומר שזו העצם התקינה של האדם ולא משהו שהגידול יצר‪.‬‬ ‫‪ ‬בד"כ לא רואים מיטוזות במשטח אבל לפי התנהגות הפלישה רואים שזה גידול ‪.high-grade‬‬ ‫‪ ‬בתמונה אפשר לראות ‪ ,Howship's lacunae‬אוסטאוקלסטים שמנסים לספוג את העצם אבל עדיין לא מספיקים‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התפשטות הגידול ב‪Cortex-‬‬ ‫הקורטקס הרבה יותר דחוס ויותר קשה להתפשט לתוכו‪.‬‬ ‫פר הגדרה‪ ,‬גידולים שמתפשטים לתוכו הם אך ורק גידולים ממאירים‪.‬‬ ‫אין אף גידול שפיר שיכול לעשות זאת!‬ ‫אבל בכל זאת יש גידולים ‪ Low grade‬ואפילו ‪ benign‬שיכולים להרחיב את הקורטקס בלי לפלוש לתוכו‪.‬‬ ‫צומח גידול ונוגע ב‪ ,endosteum-‬הקרום הפנימי של העצם‪ .‬יש פריאוסטאום שעוטף את הקורטקס‪ ,‬והוא מקבל‬ ‫סיגנאלים שגורמים לו ליצור עצם חדשה‪.‬‬ ‫הפריאוסטאום יכול "להתעורר" בעת הצורך ולבנות עצם חדשה‪ .‬אז הפריאוסטאום בונה עצם חדשה מסביב‪.‬‬ ‫הגידול מתקדם ונוגס פנימה‪ ,‬והקורטקס במקביל מתעבה מבחוץ‪ .‬התוצאה שיש נגיסה בצד אחד ובניה מצד שני‬ ‫והעצם כולה מתרחבת‪.‬‬ ‫זה תהליך איטי‪ ,‬אם רואים משהו כזה זה אמר שהגידול צומח לאט כי צריך זמן עד שהפריאוסטאום ישופעל ויניח‬ ‫עצם חדשה ‪ -‬זה נקרא ‪.Scalloped Cortex‬‬ ‫יותר קשה לגרום להרחבה של עצם גדולה מאשר להרחבה של עצם קטנה‪ .‬ב‪ fibula-‬למשל קל יותר לראות זאת‬ ‫מאשר ב‪.tibia-‬‬ ‫‪ - Fibrous dysplasia‬גידול שפיר מרחיב עצם ברגל של ילד‪.‬‬ ‫פלישה לתוך הקורטקס‬ ‫‪ ‬להבדיל מהרחבתו‪ ,‬פלישה לקורטקס היא סימן לגידול ממאיר‬ ‫למשל ‪ osteosarcoma‬שחודרת דרך הקורטקס ודרך ה‪ periosteum-‬ויוצרת מחוצה לעצם ‪.soft tissue mass‬‬ ‫זה סימן לממאירות רבה‪.‬‬ ‫צורות של תגובה פריאוסטיאלית שנותנות אינפורמציה לגבי מהות וסוג הגידול‬ ‫‪ ‬אחת מהדרכים להבדיל בין ‪ osteosarcoma‬ו‪ ewing's sarcoma-‬היא לפי התגובה הפריאוסטאלית‪.‬‬ ‫‪ - Ewing's sarcoma‬גורם לתגובה דמויית בצל (‪- )onion skin‬‬ ‫שכבות זו על גבי זו של יצירת עצם חדשה‪ .‬זה קורה מפני שהגידול מאוד‬ ‫רגיש לאיסכמיה‪ .‬הוא צומח‪ ,‬ויש אירועים של נמק ואז אירועים של צמיחה‬ ‫מחדש‪ .‬זה ההסבר לצורת יצירת העצם הפריאוסטיאלית החדשה‪.‬‬ ‫‪ - Osteosarcoma‬לעומת זאת גורמת לתגובה ‪ ,spiculated‬כמו‬ ‫"שערות עומדות"‪ .‬זה קורה משום שיש סיבי קולגן שקושרים את ה‪-‬‬ ‫‪ periosteum‬לחלק החיצוני של קורטקס העצם‪ ,‬והגידול שחודר דרך‬ ‫הקורטקס מרים בכוח ומהר את הפריאוסטאום‪ ,‬הסיבים נמתחים והעצם‬ ‫החדשה נוצרת לאורך הסיבים המתוחים הללו‪.‬‬ ‫יש ב‪ osteosarcoma-‬גם תופעה שנקראת משולש ע"ש ‪ - Codman‬גם‬ ‫מדד לאגרסיביות הגידול שחודר מהר דרך הקורטקס ומרים את הפריאוסטאום‪ .‬הקורטקס נעלם כי הגידול חדר‬ ‫דרכו‪ ,‬ונוצר "משולש" במקום בו הפריאוסטאום חוזר להיות מונח על הקורטקס סביב שולי הגידול‪ .‬זו עצם‬ ‫ריאקטיבית שהפריאוסטאום מייצר בתגובה לכך שהא נתלש מהקורטקס‪ .‬חשוב לא לקחת משם ביופסיה כי הגידול‬ ‫לא שם! המשולש הזה מעיד פשוט על מהירות רבה שבה הגידול התפשט‪ ,‬זה סימן רע מאוד ואומר שקרוב לוודאי‬ ‫שהגידול הוא ‪.osteosarcoma‬‬ ‫‪ Matrix‬הגידול‬ ‫‪ ‬מה מייצר הגידול‬ ‫עצם ‪,osteosarcoma -‬‬ ‫הסתיידויות ‪ enchondroma -‬וכונדרוסרקומה‪.‬‬ ‫לעתים קשה להבדיל בין הסתיידות לעצם‪.‬‬ ‫לא תמיד לגידול יהיו הסתיידויות‪ ,‬הוא יכול להיות ליטי (כלומר שהמטריקס שהוא מייצר אינו מסויד והתוצאה היא‬ ‫פירוק של עצם) או סקלרוטי‪.‬‬ ‫גידולים שמייצרים עצם‬ ‫נומנקלטורה‬ ‫‪ - "osteo" ‬גידול שמופיע בעצם‪ ,‬ומייצר עצם‪.‬‬ ‫‪ - Sarcoma ‬גידול מזנכימאלי ממאיר‬ ‫‪Osteoid Osteoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שפיר‪,‬‬ ‫נפוץ בגילאי ‪,10-20‬‬ ‫יותר בבנים מאשר בבנות‪.‬‬ ‫בניגוד לרוב הגידולים השפירים‪ ,‬הגידול כואב בעיקר בלילה בגלל הפרשת פרוסטגלנדינים ‪ <-‬לכן הכאב מגיב לאספירין‪.‬‬ ‫אם מוציאים את הגידול‪ ,‬הוא לא חוזר‪.‬‬ ‫נפוץ בעצמות ארוכות ברגל (פמור‪ ,‬טיביה)‪.‬‬ ‫נוצרת עצם מסביב לנגע‪ ,‬יש ‪ sclerosis‬מסביב ל‪( nidus-‬מוקד)‪.‬‬ ‫הנגע מורכב מ‪ osteoid-‬ו‪/‬או עצם צעירה‪.‬‬ ‫‪nidus‬‬ ‫ליטי (אם הוא יוצר אוסטאואיד חסר מינרליזציה)‬ ‫או סקלרוטי (אם הוא יוצר עצם צעירה)‪.‬‬ ‫לרוב הוא יהיה ליטי עם מוקדים סקלרוטיים ‪ -‬נקודות לבנות בלב הנגע הליטי‪.‬‬ ‫קוטר הגידול לא יותר מס"מ‪.‬‬ ‫הגבול הסקלרוטי שתוחם את הנגע מעיד על צמיחתו האיטית‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫ה‪ osteoma-‬מכילה טרבקולות קטנות ומעוגלות‪ ,‬עם אנסטומוזות ביניהן‪,‬‬ ‫יש הרבה פעילות אוסטאובלסטית ואוסטאוקלסטית ליצירת העצם הלא תקינה הזו‪.‬‬ ‫יש הרבה אוסטאובלסטים וגם ‪ .osteoclasts‬הסטרומה מאוד ווסקולרית‪.‬‬ ‫‪Osteoblastoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נראית אותו דבר כמו ‪ osteoid osteoma‬מבחינה היסטולוגית‪,‬‬ ‫אך הגידול יותר גדול ‪ -‬מעל ‪ 1‬ס"מ‪,‬‬ ‫אין לו גבול סקלרוטי מסביב‪,‬‬ ‫יש לו נטיה להופיע בעמ"ש‪,‬‬ ‫הוא לא ממאיר אך לעתים יש חזרה מקומית שלו לאחר הסרתו‪.‬‬ ‫‪Osteosarcoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול הממאיר הראשוני בעצם הנפוץ ביותר‪.‬‬ ‫זה גידול של צעירים (‪ ,)10-20‬אם הוא מופיע בגיל מבוגר‪ ,‬צריך לחפש גורם לגידול‪.‬‬ ‫שכיח יותר בבנים‪,‬‬ ‫במטהפיזה ‪ -‬כלומר מציית לכל החוקים‪.‬‬ ‫הגידול כואב משום שהוא ממאיר‪.‬‬ ‫יש ‪ peak‬שני של הופעת הגידול אצל קשישים‪ ,‬לעתים באופן משני על רקע ‪ Paget's disease25‬או על רקע הקרנות‪.‬‬ ‫גם הקרנות יכולות לגרום להופעת הגידול‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬לא תמיד יודעים‪.‬‬ ‫‪ ‬מוטציות גנטיות ‪ -‬למשל ‪ hereditary Retinoblastoma‬מגדילה פי ‪ 1000‬את הסיכון לפתח גידול זה‪.‬‬ ‫‪ ‬גדילה מהירה מגבירה את הסיכון ‪ -‬הגיל והמיקום השכיחים הם בעת ובאזור צמיחה מקסימלית‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול שכיח בכלבים גדולים וכמעט לא מופיע בכלבים קטנים ‪ -‬עוד אינדיקציה לקשר לצמיחה מהירה‪.‬‬ ‫‪ ‬מקום ההופעה הוא בעיקר מסביב לברך ‪ femur -‬תחתון ו‪ tibia-‬עליונה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה של הגידול‬ ‫‪ ‬נגע ליטי‪ ,‬שיכול להיות גם סקלרוטי אם הוא יוצר גם עצם צעירה ולא רק ‪.osteoid‬‬ ‫‪ ‬הנגע מתחיל במטהפיזה‪ ,‬במדולה וחודר דרך הקורטקס‪.‬‬ ‫‪ ‬ההתפשטות דרך המדולה היא פרמיאטיבית‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול מרים את ה‪ periosteum-‬ומייצר גוש ברקמה הרכה‪ .‬הוא יוצר ‪ Codman's triangle‬ו‪spiculated periosteal -‬‬ ‫‪.new bone formation‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בתמונה יש צילום רנטגן של ילד (כי יש לוחית גדילה)‪ ,‬ובמטהפיזה יש גידול שהתחיל במדולה‪ ,‬חדר את הקורטקס והרים‬ ‫את הפריאוסטאום ליצירת משולש ע"ש ‪.Codman‬‬ ‫הגידול בתמונה חדר גם לתוך האפיפיזה מעבר ללוחית הגדילה וזה לא מאוד נפוץ‪ .‬לרוב ה‪ growth plate-‬משמשת מחסום‬ ‫לחדירה כי סחוס הוא אווסקולרי‪.‬‬ ‫חלק מהגידול סקלרוטי ‪ -‬מייצר עצם צעירה‪ ,‬וחלקו ליטי ‪ -‬מייצר רק אוסטאואיד‪.‬‬ ‫ה‪ Codman's triangle-‬בנוי מעצם צעירה ריאקטיבית ולא מגידול!‬ ‫מיקרוסקופית‬ ‫‪ ‬טרבקולות של עצם למלרית תקינה ודרכן חודר הגידול ומייצר סביבן עצם צעירה‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים מאוד אטיפיים‪ ,‬פלאומורפיים‪ ,‬היפרכרומטיים‪ ,‬עם כרומטין גס ומגורגר ‪ <-‬כך אפשר לדעת שזו לא ‪ osteoma‬בה‬ ‫התאים הם אוסטאובלסטים קטנים ודומים זה לזה‪.‬‬ ‫‪ ‬באוסטאוסרקומה להבדיל‪ ,‬אלו תאי סרקומה ממאירים מפרישי עצם והם עונים על הקריטריונים לממאירות מבחינת צורתם‪.‬‬ ‫‪25‬‬ ‫‪ Paget .‬היא מחלה של צמיחת עצם בלתי מבוקרת‪ ,‬וזה אחד הסיבוכים שלה‪.‬‬ ‫גידולים שמייצרים זחוס‬ ‫‪Osteochondroma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שפיר נפוץ‪.‬‬ ‫יש גם אלמנט של עצם בגידול‪.‬‬ ‫זו מעין "בליטה"‪ ,‬צמיחה של עצם החוצה על גבעול‪ ,‬גם של קורטקס וגם של מדולה‪.‬‬ ‫הגידול מתחיל במטהפיזה‪.‬‬ ‫יש המשכיות של הלשד של העצם עם לשד גבעול האוסטאוכונדרומה ‪ -‬סימן פתוגנומוני חד משמעי לנגע‬ ‫הזה ולא צריך ביופסיה ברוב המקרים‪.‬‬ ‫על גבעול העצם יש "כובע" של סחוס‪ ,‬ומכאן שם הגידול‪.‬‬ ‫הגידול נפוץ‪ ,‬הוא בד"כ ספוראדי ואסימפטומטי למרות שהוא עלול ללחוץ על עצב ולהביא לכאבים‪ ,‬או לעבור שבר פתולוגי‪.‬‬ ‫‪Multiple Hereditary Exostosis‬‬ ‫‪ exostosis‬הוא שם עממי לאוסטאוכונדרומה‪.‬‬ ‫זה מצב מאוד נדיר ‪ -‬אוטוזומלי דומיננטי‪.‬‬ ‫יש במצב זה סיכון מוגבר שהגידול יהפוך לכונדרוסרקומה אז חייבים לערוך מעקב צמוד אחרי חולים אלו‪.‬‬ ‫‪Enchondroma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שפיר יוצר סחוס‪.‬‬ ‫בניגוד ל‪ osteochondroma-‬שצמח החוצה‪ ,‬כאן הגידול צומח פנימה = ‪.En‬‬ ‫זה גידול בלשד העצם‪.‬‬ ‫נפוץ‪ ,‬יכול להופיע בכל גיל‪.‬‬ ‫אסימפטומטי ולכן קשה לזהותו‪.‬‬ ‫מגלים אותו לרוב כשעושים צילום מסיבה אחרת ‪ -‬למשל‪ ,‬ילד שובר רגל ופתאום מגלים שיש לו אנכונדרומה‪.‬‬ ‫גידול קטן‪ ,‬שמופיע לרוב בכפות הידיים והרגליים‪.‬‬ ‫בצילום רנטגן‪ ,‬הוא מוגבל היטב (צומח לאט)‪ ,‬לובולרי (כמו כל גידולי הסחוס) ויכול להיות ליטי או מסויד‪.‬‬ ‫‪Multiple Enchondromatosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סינדרום נדיר‪.‬‬ ‫גם כאן יש סיכון מוגבר לכונדרוסרקומה‪.‬‬ ‫יש ‪ 2‬תת סוגים של הסינדרום (‪ )Ollier, Maffucci‬אבל לא צריך לזכור אותם‪.‬‬ ‫היסטולוגית ‪ -‬יש ‪ lobule‬של סחוס לא צלולרי‪ ,‬זה גידול מועט תאים‪.‬‬ ‫‪Chondroblastoma + Chondromyxoid fibroma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידולים נדירים שפירים מפרישי סחוס‪.‬‬ ‫‪ Chondroblastoma‬הוא אבחנה מבדלת ל‪.giant cell tumor-‬‬ ‫‪Chondrosarcoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הגידול השני בשכיחותו בקרב גידולי העצם הממאירים הראשוניים‪ ,‬אחרי ‪.osteosarcoma‬‬ ‫גידול ממאיר מייצר סחוס‪.‬‬ ‫מופיע מעל גיל ‪.40‬‬ ‫הבעיה האבחנתית היא להבדיל בין ‪ chondrosarcoma‬ל‪ enchondroma-‬כי זה לרוב גידול בדרגת ממאירות נמוכה ( ‪low‬‬ ‫‪ ,)grade‬ואי אפשר להבדיל על סמך היסטולוגיה בלבד‪.‬‬ ‫לעתים אין פרמאציה‪ ,‬אז חייבים להתייחס למיקום ולצילום הרנטגן‪.‬‬ ‫‪ - Low grade sarcoma of bone‬כורתים את זה‪ ,‬וזה חוזר‪ ,‬ושוב ושוב‪ .‬בחלק מהמקרים‪ ,‬החזרה יותר אגרסיבית בכל‬ ‫פעם ובסופו של דבר אחרי כמה שנים של ניתוחים חוזרים זה יכול לשלוח גרורות‪ .‬לוקח לו זמן לשלוח גרורות בניגוד‬ ‫לאוסטאוסרקומה‪ ,‬אבל בסוף הוא מגיע לשם‪ .‬המיקום הוא בשלד המרכזי‪ ,‬אגן‪ ,‬צלעות‪ ,‬עצמות ארוכות פרוקסימאליות‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬גידול גדול וכואב‪.‬‬ ‫‪ ‬צומח באגן (לרב) ‪ -‬בגלל שהגידול מופיע באגן‪ ,‬הרבה פעמים חושבים שהכאבים נובעים מ‪ ,osteoarthritis-‬כי זה כאב‬ ‫קהה‪.‬‬ ‫‪ ‬קשה לאבחן בגלל זה את הגידול‪ .‬אולי בגלל זה עד שעושים את האבחנה הגידול כבר חדר דרך הקורטקס אל הרקמה‬ ‫הרכה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בצילום רנטגן‬ ‫נגע לובולרי (כמו כל הגידולים הסחוסיים)‪,‬‬ ‫גידול פרמיאטיבי וליטי‪ ,‬בד"כ עם הסתיידויות‪,‬‬ ‫בד"כ יש ‪ scalloping‬של הקורטקס‪ :‬הגידול יכול לעשות הרחבה של העצם‪ .‬בגלל שהגידול הזה צומח לאט הוא‬ ‫יכול ליצור הרחבה של הקורטקס‪ ,‬למרות שהוא פולש דרכו בסופו של דבר‪ .‬הוא יכול לחדור דרך הקורטקס לרקמה‬ ‫הרכה‪.‬‬ ‫‪ ‬מורפולוגית‪ ,‬הגידול בעל מרקם סחוסי‪ ,‬מבנה לובולרי והוא גדול‪ .‬יש ‪ ,scalloping‬התרחבות של העצם ומוקד של חדירה‬ ‫דרך הקורטקס אל הרקמה הרכה‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬הדרגה ההיסטולוגית מנבאת את הפרוגנוזה של הגידול‪.‬‬ ‫‪ ‬הסיכוי היחיד של החולים הללו הוא ‪ wide excision‬עוד בניתוח הראשון‪ ,‬כי‬ ‫בכל חזרה נוספת הפרוגנוזה יותר גרועה‪.‬‬ ‫לדירוג ההיסטולוגי יש חשיבות פרוגנוסטית‬ ‫‪ - Grade 1 ‬ה‪ 5 year survival-‬הוא ‪ .90%‬אבל יש הרבה חזרות של‬ ‫הגידול במהלכן הוא הופך ממאיר יותר ולכן ההישרדות לטווח הארוך פחות‬ ‫טובה‪.‬‬ ‫‪ 43% - Grade 3 ‬הישרדות ל‪ 5-‬שנים בלבד‪.‬‬ ‫‪ - Grade 1 ‬לא מאוד צלולרי‪ - Grade 2 ,‬יותר צלולרי‪ ,‬תאים דו גרעיניים‪,‬‬ ‫‪ - grade 3‬מאוד צלולרי‪.‬‬ ‫הגידול הזה גורם לחזרות מקומיות‪ ,‬בהמשך יש גרורות לריאות והסיכוי הטוב‬ ‫ביותר הוא לכרות את הגידול עם שוליים רחבים ולהוציא את הכול מלכתחילה‪.‬‬ ‫‪Ewing's Sarcoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול עצם ראשוני הממאיר שהינו שני בשכיחותו בילדים‪ ,‬אחרי ‪.osteosarcoma‬‬ ‫ניתן לאבחנו ע"י טרנסלוקציה )‪ t(11;22‬שיוצרת פקטור שעתוק כימרי בשם ‪.EWS-FLI-1‬‬ ‫יש הרבה תאים‪ ,‬דומים זה לזה‪ ,‬בלי הרבה ציטופלזמה‪.‬‬ ‫גידול של ‪.small round blue cells‬‬ ‫‪ ,primitive neutral tumor‬בלי התמיינות‪ ,‬ולקח הרבה זמן לגלות זאת‪.‬‬ ‫מין וגיל החולים הם לפי החוקים ‪ -‬בנים בגילאי ‪ 10-20‬הם האוכלוסיה המועדת‪ ,‬בדיוק כמו ‪ .osteosarcoma‬לכן שתיהן‬ ‫אבחנה מבדלת לפני שיש ביופסיה‪.‬‬ ‫ראשית כל‪ ,‬המיקום מבדיל ביניהם –‬ ‫‪ ‬אוסטאוסרקומה מופיעה בברך‪ ,‬במטהפיזה‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ Ewing-‬מופיעה בטווח רחב יותר‪ :‬עצמות ארוכות‪ ,pelvis ,‬צלעות‪ .‬הגידול בעצמות הארוכות מופיע‬ ‫במטהפיזה‪-‬דיאפיזה! ה‪ periosteum-‬מגיב כאן בצורת ‪ ,onion skin‬בגלל צמיחה ונמק של הגידול‪ ,‬ולא‬ ‫בצורה ‪ spiculated‬כמו באוסטאוסרקומה‪.‬‬ ‫הגידול ממאיר וכואב‪ ,‬כמו ‪ ,osteosarcoma‬אבל בניגוד ל‪ osteosarcoma-‬הוא יוצר סימפטומים מערכתיים דמויי‬ ‫‪( osteomyelitis‬דלקת חריפה במח העצם)‪ :‬חום‪ ,‬אנמיה‪ ,‬לויקוציטוזיס‪ ,‬עייפות‪ .‬גם בצילום‪ osteomyelitis ,‬נראית כמו‬ ‫‪ Ewing's‬לעתים וזו בעיה אבחנתית כי את הסרקומה צריך לאבחן מהר‪ ,‬לפני שתשלח גרורות‪.‬‬ ‫ב‪ ,X-ray-‬הגידול מתפשט פרמיאטיבית במדולה (אי אפשר להגדיר את גבול התפשטותו)‪ ,‬יש יצירת עצם פריאוסטיאלית‬ ‫דמויית בצל‪ ,‬ויש ‪ .soft tissue mass‬לפעמים הגידול מאוד גדול‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪.small round blue-cell tumor ‬‬ ‫‪ ‬יש מעט ציטופלזמה והגרעינים הצפופים נצבעים כחול ב‪ ,H&E-‬זו תמונה דומה ל‪.CLL-‬‬ ‫‪ ‬גידול ממאיר ולכן רואים מיטוזות ונמק‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב מאוד לדעת את הקליניקה‪ ,‬גיל‪ ,‬מיקום ורנטגן כי יש קבוצה גדולה של גידולים ‪ small blue round cell‬ולעתים צריך‬ ‫לעשות בדיקות ציטוגנטיות לאבחנה‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬דומה לטיפול ב‪ ,osteosarcoma-‬כימותרפיה וניתוח‪.‬‬ ‫‪ ‬אלא שכאן יש בנוסף גם אפשרות לטפל בהקרנות‪.‬‬ ‫‪ ‬הפרוגנוזה השתפרה מאוד בשנים האחרונות הודות לטיפול האגרסיבי ל‪ 65%-‬הישרדות‪.‬‬ ‫‪Giant Cell Tumor of Bone‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שמפר את כל החוקים‪.‬‬ ‫גילאי ‪ <- 20-40‬לא מציית לכלל שראינו כי החולים לא צעירים ולא קשישים‪,‬‬ ‫מופיע במידה שווה בגברים ובנשים (או אפילו קצת יותר בנשים)‪.‬‬ ‫מופיע באפיפיזה‪ ,‬בעיקר מסביב לברך‪ ,‬בעוד שיתר הגידולים מופיעים במטהפיזה (עם או בלי דיאפיזה)‪.‬‬ ‫מקור התא הגידולי הוא ‪.mononuclear stromal cell‬‬ ‫ה‪ giant cells-‬הם ‪ feature‬מאוד בולט‪ ,‬אבל הם פוסט‪-‬מיטוטיים‪ ,‬מה שמתחלק הוא התאים המונונוקלארים‪.‬‬ ‫לא בטוח אם זה מונוציט או פיברובלסט במקור‪.‬‬ ‫יש פיזור אחיד של תאי ענק רב גרעיניים על רקע התאים הסטרומאליים‪.‬‬ ‫גידול שפיר אבל מראה אגרסיביות מקומית ‪ -‬הוא יכול לחזור‪.‬‬ ‫מצא מתחת לסחוס של הברך‪ ,‬ואלו אנשים צעירים‪ ,‬ומעדיפים לא לעשות להם החלפת ברך ולכן עלולה להיות חזרה‬ ‫מקומית‪.‬‬ ‫למרות שהגידול הזה נחשב שפיר‪ ,‬הוא יכול לשלוח גרורות‪.‬‬ ‫הרבה פעמים רואים ‪ giant cell tumor‬בתוך כלי דם‪.‬‬ ‫הגרורות מתנהגות באופן שונה מגרורות ממאירות‪ ,‬הן לא מתקדמות ולא הורגות את החולה‪.‬‬ ‫יש גם ‪ ,malignant giant cell tumor‬אבל הוא מאוד נדיר ולא נרחיב עליו‪.‬‬ ‫זה חשוב שיש פיזור אחיד של ה‪giant cells-‬‬ ‫‪ ‬מפני שיש הרבה גידולים של עצם שיש להם תאי ענק רב‪-‬גרעיניים‪.‬‬ ‫‪ ‬גם ‪ hyperthyroidism‬גורם למורפולוגיה דומה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש הרבה גידולים שמחקים את הגידול הזה ולכן המין‪ ,‬הגיל‪ ,‬המיקום חשובים‪.‬‬ ‫‪ ‬בכל יתר הגידולים‪ ,‬לרוב פיזור תאי הענק לא אחיד‪ ,‬יש צברים ופערים‪ .‬לכן מאוד חשוב‬ ‫להיות מודע לזה‪ .‬הגרעינים בתוך תאי הענק די דומים לגרעינים של התאים‬ ‫המונונוקלאריים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬בצילום רנטגן ‪ -‬הגידול מופיע ב‪ epiphysis-‬בעיקר מסביב לברך‪ .‬זה נגע ליטי‪ ,‬כי הוא ‪ benign‬ולא מייצר עצם‪ .‬בד"כ‬ ‫מיקומו בתוך האפיפיזה הוא ‪ ,eccentric‬והגידול מוגדר היטב‪ .‬הוא יכול לפלוש למטהפיזה‪ ,‬אבל הוא מתחיל באפיפיזה‪.‬‬ ‫כעת נדבר על שני מצבים שבהם העצם מוחלפת ע"י שגשוג של פיברובלסטים‪ ,‬הראשון עם יצירת עצם והשני ללא יצירת עצם‪.‬‬ ‫‪Fibrous cortical defect & non-ossifying Fibroma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המצב ללא יצירת עצם‪.‬‬ ‫ההבדל בין ‪ fibroma‬ו‪ fibrous cortical defect-‬הוא הגודל (הפיברומה גדולה יותר ‪ 5-6 -‬ס"מ קוטר)‪.‬‬ ‫זה מצב נפוץ שמופיע בילדים (ב‪ 30%-50%-‬מהילדים מעל גיל שנתיים לפי ‪ ,)!Robbins‬במטהפיזות סביב‬ ‫הברך‪.‬‬ ‫הגידול שפיר‪ ,‬אסימפטומטי ו‪ :self-limiting-‬המצבים האלה נפתרים לבד‪.‬‬ ‫חושבים שזה פגם התפתחותי מסוים‪.‬‬ ‫בצילום רנטגן‪ ,‬במטהפיזה יש נגע ליטי אקסצנטרי‪ ,‬העצם קצת ‪ scalloped‬ויש סקלרוזיס מסביב שמעיד על‬ ‫צמיחה איטית מאוד‪ .‬הגידול ‪.scalloped = lobular‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫פיברובלסטים בצורה ‪ :storiform‬הם צומחים כאילו יש להם מרכז משותף ממנו הם יוצאים וצומחים בכל מיני‬ ‫כיוונים‪ ,‬כמו "שבשבת"‪.‬‬ ‫פיזור לא אחיד של תאי ענק רב‪-‬גרעיניים‪.‬‬ ‫הגידול הזה שונה מ‪ giant cell tumor-‬בפרמטרים הבאים‬ ‫בגיל‪,‬‬ ‫במיקום‪,‬‬ ‫בהיעדר ‪mononuclear stromal cells‬‬ ‫בקיום פיברובלסטים במקומם‪,‬‬ ‫בפיזור השונה של תאי הענק‪.‬‬ ‫‪Fibrous Dysplasia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב שבו העצם מוחלפת ע"י פיברובלסטים שכולל יצירת עצם‪ ,‬בניגוד למצב הקודם‪.‬‬ ‫זו הפרעה בהתפתחות עצם‪ ,‬יש בה מוטציה שגורמת להפרעה בהתפתחות ‪.skeletal stem cells‬‬ ‫נוצרות קוריות מוזרות של עצם צעירה (‪.)chinese figures‬‬ ‫יש סטרומה פיברובלסטית ו‪ curved woven bone-‬בלי אוסטאובלסטים מביב‪.‬‬ ‫העצם צעירה‪ ,‬לא‪-‬למלרית‪.‬‬ ‫הוא לא ממאיר‪ ,‬אז המצב אסימפטומטי אלא אם יש שבר פתולוגי‪.‬‬ ‫קליניקה ‪ -‬יש כמה סוגים‬ ‫‪ ‬נגע רק בעצם אחת (‪,)monoostotic‬‬ ‫‪ ‬או ביותר מעצם אחת ‪,polyostotic -‬‬ ‫‪ ‬או ‪ + polyostotic‬פיגמנטציה (‪ + )Café au lait spots‬אבנורמליות אנדוקרינית (התבגרות מינית מוקדמת בגלל הפרשת‬ ‫הורמונים ע"י הגידול)‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול מופיע ב‪ ,proximal femur & tibia-‬בפנים (וזה נורא כי זה גורם עיוותים קשים מאוד)‪ ,‬בצלעות‪.‬‬ ‫‪ ‬הגידול יכול ליצור ‪ swelling/deformity‬של העצם ‪ -‬זה גידול שפיר שגורם להתרחבות של העצם‪ ,‬אבל לא פולש לקורטקס‪.‬‬ ‫ההתרחבות מעידה על צמיחה איטית‪ :‬נגיסה אנדאוסטאלית‪ ,‬ויצירת שכבה בצד החיצוני כתגובה פריאוסטאלית‪.‬‬ ‫"‪"Ground Glass‬‬ ‫‪ ‬מילת המפתח של הרנטגנולוגים לתיאור הגידול‬ ‫‪ ‬הגידול לא ליטי אבל גם לא סקלרוטי לחלוטין‪ ,‬זה משהו באמצע מפני שיש עצם בתוכו אבל יש גם פיברוזיס‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫ייתכן עיוות מיוחד בגלל נגע בראש הפמור‪ ,‬שהוא אזור נפוץ ל‪.fibrous dysplasia-‬‬ ‫האזור הזה עובר מיקרו‪-‬שברים‪ ,‬ואז יש עיוות שנקרא ‪Shepherd's Crook‬‬ ‫‪ .Deformity‬במקום להיראות כרגיל‪ ,‬הפמור נראה כמו ראש של מטה של רועה‪.‬‬ ‫הגידול הנפוץ ביותר בעצם הוא גרורות‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גרורות יכולות להגיע מכל מקום בגוף‪ ,‬אבל יש כמה סרטנים שנוטים במיוחד לשלוח גרורות לעצם‪:‬‬ ‫שדיים‪,‬‬ ‫ריאות‪,‬‬ ‫פרוסטטה‪,‬‬ ‫כליות‪,‬‬ ‫תיירואיד‬ ‫הגרורות מגיעות לרוב לשלד האקסיאלי ולא לפריפרי כי שם יש מח עצם אדום‪ ,‬עשיר יותר בדם וקל‬ ‫יותר לגרורות להגיע לשם‪.‬‬ ‫נדיר למצוא גרורות מתחת לברך או מעבר למרפק‪.‬‬ ‫גרורות מהפרוסטטה הן ‪ ,blastic‬משפעלות אוסטרובלסטים וגורמות ליצירת עצם ריאקטיבית (בד"כ גרורות הן דווקא‬ ‫ליטיות)‪.‬‬ ‫מומי לב מולדים – פרופ' אילנה אריאל (שיעור ‪)41-40‬‬ ‫תזכורת והגדרות‬ ‫‪‬‬ ‫דלף (‪ - )Shunt‬מעבר של דם ממחזור אחד לשני (מהסיסטמי לריאתי או להפך) במסלול בלתי תקין‪ .‬בחיים העובריים יש‬ ‫‪ shunts‬פיזיולוגיים בין שני המחזורים‪ :‬ה‪ foramen ovale-‬וה‪ .ductus arteriosus-‬זה גורם להשוואת הלחצים בין שני‬ ‫המחזורים‪ ,‬ולזרימת דם מועטה יחסית במחזור הריאתי‪ .‬לאחר הלידה‪ ,‬ה‪ shunts-‬נסגרים ואז המחזורים עובדים בטור‬ ‫ולפיכך אותה כמות דם חייבת לזרום בשניהם (תפוקת לב ימין שווה לתפוקת לב שמאל)‪ .‬אבל‪ ,‬הלחץ במחזור הריאתי נמוך‬ ‫בהרבה מאשר במחזור הסיסטמי‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫חסימה (‪ - )obstruction‬תיתכן גם היצרות ולא רק חסימה מלאה‪ .‬מדובר על היצרות של מסלול הדם מעבר להיצרות‬ ‫הפיזיולוגית‪ .‬שסתומי ה לב צרים מחלל חדרי הלב‪ ,‬וזה תקין‪ .‬אנחנו מדברים על היצרות שמעבר לרגיל‪ ,‬למשל היצרות של‬ ‫מסתמי הלב‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫היפרטרופיה ‪ -‬עליה במסת השריר של החדר (או העליה)‪ .‬יש ‪ - volume hypertrophy‬היפרטרופיה שנובעת מנפח מוגדל‬ ‫שמגיע לחדר‪ ,‬ויש ‪ - pressure hypertrophy‬היפרטרופיה עקב עלייה בלחץ‪ .‬למשל‪ ,‬כשיש היצרות של המסתם‬ ‫האאורטלי‪ ,‬החדר חייב לייצר לחץ גבוה יותר כדי להצליח לדחוף את הדם החוצה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Endocardial fibroelastosis‬התעבות דיפוזית של האנדוקרד עם ריבוי של סיבים אלסטיים שנוצרת עקב הגברת‬ ‫מתח הדופן‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Jet Lesion‬פגיעה מוקדית של זרם מערבולתי לא תקין‪ ,‬שגורמת להתעבות מוקדית של האנדוקרד‪ .‬זה יכול להוות‬ ‫‪ nidus‬ל‪.infectious endocarditis-‬‬ ‫‪‬‬ ‫כחלון (‪ - )cyanosis‬יותר מ‪ 5-‬גראם‪ 100/‬מ"ל דם של המוגלובין מחוזר‪ .‬הדם המחוזר נראה כחלחל דרך העור‪ .‬נהוג‬ ‫לחלק את הכחלון ל‪ 2-‬סוגים‪:‬‬ ‫כחלון מרכזי ‪ -‬הדם בכל המחזור אינו מחומצן‪ .‬זה יכול להיות במחלות ריאות‪ ,‬או במומי לב עם דלף מצד ימין לצד‬ ‫שמאל‪ ,‬אז דם לא מחומצן עובר למחזור הסיסטמי‪ .‬זהו כחלון שמופיע גם בריריות וגם באיברים הפריפריים‪ .‬לא נראה‬ ‫אותו במקומות עם עור עבה‪ .‬אם רואים שפתיים כחולות זה כחלון מרכזי‪ .‬נדבר על סוג זה של כיחלון היום‪.‬‬ ‫כחלון פריפרי ‪ -‬נוצר עקב זרימת דם איטית בפריפריה ונראה רק ב‪ .extremities-‬הדם שוהה יותר זמן במקום וניצול‬ ‫החמצן ממנו עולה‪ .‬זה מופיע בידיים וברגליים‪ ,‬למשל בעת אי ספיקת לב‪.‬‬ ‫סימנים שמלווים כחלון ‪-‬‬ ‫‪ - Hypertrophic Osteoarthropathy ‬כולל מספר מרכיבים‪:‬‬ ‫‪ o‬יצירת עצם חדשה בקצה הדיסטלי של עצמות ארוכות ובעצמות הקטנות של הידיים והרגליים‪.‬‬ ‫‪ o‬ארתריטיס דלקתי במפרקים הסמוכים‪,‬‬ ‫‪ clubbing o‬של האצבעות‪.‬‬ ‫‪ o‬בצילום רנטגן נראה הסתיידות ושגשוג של הפריאוסטאום‪ .‬נראה התרחבות דמוית אלה של קצות האצבעות‪.‬‬ ‫הזווית שיש בין בסיס הציפורן לרקמת האצבע במבט צידי נעלמת‪.‬‬ ‫‪ H.O. o‬מופיע במצבים שונים ומשונים‪ ,CHD :‬סרטן ריאה וגידולים אחרים בבית החזה‪ ,‬מצבי דלקת כרונית‬ ‫בריאה כגון ‪ ,bronchiectasis‬שחמת הכבד ועוד‪.‬‬ ‫‪ - Polycythemia ‬ממצא מעבדתי‪ - Increased RBC count .‬מספר גדול מהתקין של אריתרוציטים לנפח הדם‪ .‬זה‬ ‫יכול להיגרם מ‪ 2-‬מצבים‪:‬‬ ‫פוליציתמיה שניונית ‪ -‬פיצוי על ‪ ,low PO2‬למשל בשל מומי לב מולדים‪ ,‬מחלות לב‪ ,‬עלייה לגובה‪ .‬כל מצב שגורם‬ ‫להיפוקסמיה יגרום לייצור מוגבר של כדוריות דם אדומות כחלק מניסיון של הגוף לפצות על החסר‪ .‬אצל מעשנים יש‬ ‫גם פוליציתמיה‪ ,‬זה מגביר אצלם את הסיכון לאירועים תרומבוטיים כי הדם שלהם יותר סמיך‪.‬‬ ‫פוליציתמיה ראשונית ‪ polycythemia vera -‬שהיא מחלה מיילופרוליפרטיבית של מח העצם‪.‬‬ ‫סוגים של מומי לב מולדים‬ ‫‪ - Left-to-Right shunts .1‬אין כחלון עד שלבים מאוחרים‪ .‬הילד נולד‪ ,‬יש לו בעיות‪ ,‬אבל אין לו כיחלון בתחילת חייו‪.‬‬ ‫‪ - Right-to-Left shunts .2‬כחלון מופיע פחות או יותר מהלידה‪.‬‬ ‫‪ - Obstructive lesions .3‬מומים חסימתיים‪.‬‬ ‫‪Left-to-Right Shunts‬‬ ‫מחולקים לפי האנטומיה של הלב‪ ,‬כלומר לפי האזור הפגוע‪ .‬הלב מחולק ל‪ 3-‬רמות‪:‬‬ ‫‪ - Atrial Septal Defect (ASD) .1‬דלף בעליות שמקבלות את הדם לתוך הלב‪.‬‬ ‫‪ - Ventricular Septal Defect (VSD) .2‬דלף בחדרים שמזרימים את הדם מחוץ ללב‪.‬‬ ‫‪ - Patent Ductus Arteriosus (PDA) .3‬דלף בכלי הדם‪ .‬אי היסגרות של דלף פיזיולוגי שנמצא בעובר ואמור להיסגר‬ ‫לאחר הלידה‪.‬‬ ‫פיזיולוגיה תקינה‬ ‫‪‬‬ ‫החלוקה ללב ימין‪/‬שמאל תלויית מורפולוגיה ולא כיוון! אצל רובנו ה‪ right atrium-‬אכן נמצא בצד ימין‪ ,‬אבל יש מצבים בהם‬ ‫הלב מתהפך ולפי המורפולוגיה אפשר לזהות שה‪ morphologically right atrium-‬נמצאת בצד שמאל‪ .‬לפעמים רק הלב‬ ‫מתהפך ולפעמים כל איברי הגוף הפוכים ‪ -‬הכבד משמאל‪ ,‬הטחול מימין וכו'‪.‬‬ ‫עלייה ימין‬ ‫‪ ‬הכניסה של ה‪,vena cava-‬‬ ‫‪ ‬הפתח של ה‪ coronary sinus-‬שהיה בעבר ‪ vena cava‬שמאלית שהתנוונה‬ ‫וזה מה שנותר ממנה‪.‬‬ ‫‪ ,Fossa Ovalis ‬שנסגרת ע"י ‪:septa 2‬‬ ‫‪ - Septum Primum .1‬המשכי עם ה‪ inferior vena cava-‬והוא ‪.valve‬‬ ‫‪ .2‬כשיש לחץ גבוה בעלייה השמאלית‪ ,‬ה‪ septum primum-‬נלחץ על ה‪-‬‬ ‫‪ Septum Secundum‬וסוגר את המעבר בין העליות‪ .‬בחיים העובריים‬ ‫הלחץ בעלייה הימנית יחסית גבוה יותר מבעלייה שמאל (כי הריאות‬ ‫ממוטטות ויש ‪ hypoxic vasoconstriction‬של כלי הדם הריאתיים) ולכן‬ ‫המעבר הזה פתוח‪ .‬לאחר הלידה‪ ,‬הריאות מתנפחות‪ ,‬הלחץ בהן יורד‪,‬‬ ‫הלחץ בעלייה ימין יורד כתוצאה יחסית ללחץ בעלייה שמאל‪ ,‬והחור‬ ‫נסגר‪.‬‬ ‫‪ - Ostium Secundum ‬אזור ה‪ foramen ovale-‬עליו דיברנו‪.‬‬ ‫‪ ,Ostium Primum ‬להבדיל‪ ,‬הוא אזור המסתמים האטריוונטריקולריים שנסגר‬ ‫ע"י ה‪.endocardial cushions-‬‬ ‫‪ ‬ה‪ septum primum-‬נדחף ע"י לחץ על ה‪ septum secundum-‬ומהווה כעין‬ ‫שסתום‪.‬‬ ‫סוגי ‪ASD‬‬ ‫‪ - ASD I ‬מום באזור ה‪ - ostium primum-‬פחות נפוץ‪ ,‬כרבע מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ - ASD II ‬מום באזור ה‪ - osteum secundum-‬כשני שליש מהמקרים‪.‬‬ ‫‪ASD type II‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫פגם במחיצה באזור ה‪ foramen ovale-‬עקב חסר ברקמת ה‪.septum primum-‬‬ ‫באופן תקין כשעולה הלחץ בצד השמאלי של הלב‪ ,‬נסגר השסתום הזה באופן פיזיולוגי ועם הזמן צומחת רקמת חיבור‬ ‫שמאחה את הכול יחד עד גיל שנה‪.‬‬ ‫אבל‪ ,‬ב‪ 25%-‬מהאוכלוסיה החור סגור פונקציונאלית בלבד‬ ‫יש לחץ מצד שמאל שמחזיק אותו סגור‪ ,‬אבל אין איחוי אנטומי‪.‬‬ ‫זה מצב של ‪ ASD <- patent foramen ovale‬פונקציונאלי‪.‬‬ ‫מה הבעיה עם זה‬ ‫באופן רגיל‪ ,‬אין עם זה שום בעיה‪.‬‬ ‫אבל יש לזה משמעות קלינית כי במצבים מסויימים עלול להתפתח ‪ = Paradoxical Embolism‬עליית לחץ בצד‬ ‫הימני של הלב תגרום לפתיחה של ה‪ septum primum-‬ואז עלול להתפתח מעבר דם מצד ימין לצד שמאל של הלב‪.‬‬ ‫מתי זה קורה‬ ‫‪ ‬במצבים של ‪ Pulmonary hypertension‬עקב מחלת ריאות כרונית‪ ,silicosis ,COPD :‬וכיו"ב‪ .‬במצבים האלה‪ ,‬אם יש‬ ‫‪ DVT‬בוורידי הרגליים‪ ,‬במקום לקבל תסחיף ריאתי נקבל מעבר של תסחיפים למחזור הסיסטמי‪ :‬למוח‪ ,‬לכליות‪ ,‬למעי‪ .‬זה‬ ‫מצב של ‪ .paradoxical embolism‬זה יכול להיווצר גם בגלל שינויי לחץ אצל צוללנים‪.‬‬ ‫מה קורה ב‪ ASD type II-‬ממש פתוח (אנטומי ולא פונקציונאלי)‬ ‫‪ ‬הלחץ בצד ימין של הלב נמוך מבצד שמאל‪ ,‬ואם יש אפשרות לדם לעבור‪ ,‬הוא יזרום‬ ‫משמאל לימין ‪ <-‬מגיע דם מחומצן מהריאות בחזרה ללב ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל הפרשי לחץ‪ ,‬הוא דולף בחלקו בחזרה לתוך הלב הימני וחוזר חזרה לריאות‪.‬‬ ‫‪ ‬לצד ימין של הלב מגיע יותר דם‪ :‬גם דם שחוזר מהפריפריה וגם דם ש"מסתובב על ריק"‬ ‫ מגיע לריאות‪ ,‬חוזר ללב‪ ,‬וחוזר שוב לריאות‪.‬‬‫לב ימין יעבור היפרטרופיה בגלל עלייה בנפח שהוא מקבל‪.‬‬ ‫לב שמאל לא משתנה‪ ,‬וכמות הדם לפריפריה בעצם תקינה כי יש מנגנוני פיצוי‬ ‫שמפצים על ההיפופרפוזיה הפריפרית‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לחץ הדם הריאתי בתחילה נשמר תקין כי לריאה יש רזרבות ‪ -‬עוד ארטריולות נפתחות‪.‬‬ ‫בהמשך‪ ,‬בגלל הזרימה המוגברת בריאות דופן הארטריולות בריאות מתעבה‪ ,‬לחץ הדם עולה‪ ,‬וגם לחץ הדם בלב ימין עולה‬ ‫< במצב זה‪ ,‬כיוון הדלף יכול להתהפך מימין לשמאל‪.‬‬‫ב‪ ,ASD-‬בגלל שהפרשי הלחץ בין העליות מאוד קטנים‪ ,‬התהליך הזה קורה בגיל מאוחר‪ ,‬מעל גיל ‪<- 40‬‬ ‫‪ - Eisenmerger Syndrome‬היפוך של ‪ L-t-R shunt‬ל‪ R-t-L shunt-‬עם כחלון‪.‬‬ ‫‪ASD type I‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המהלך הקליני דומה ל‪ , ASD type II-‬אבל בגלל שיש לנו פגיעה בטבעת שמחזיקה את המסתמים האטריוונטריקולריים‪,‬‬ ‫בד"כ יש חריץ בעלה האאורטלי של המסתם המיטראלי‪ ,‬וזה גורם גם ל‪.mitral regurgitation-‬‬ ‫כתוצאה‪ ,‬נגרם ‪ volume hypertrophy‬של לב שמאל‪.‬‬ ‫דם חוזר לעלייה בכל התכווצות של החדר‪ ,‬ואז הדם הזה חוזר בחזרה לחדר שמאל בפעימה הבאה ויש יותר דם שמגיע‬ ‫לחדר בכל פעימה כי הוא לא מזרים את הדם החוצה ממנו באופן יעיל‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬תהיה הגדלה גם של לב שמאל‪.‬‬ ‫זו צורה בלתי שלמה של מום שנגרם עקב פגיעה ב‪ endocardial cushions-‬באזור ה‪.ostium primum-‬‬ ‫המום בצורתו השלמה נקרא ‪ persistent AV canal‬והוא שכיח בתסמונת דאון‪.‬‬ ‫‪VSD‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫החדר הימני המורפולוגי מצטיין בטרבקולציות מאוד גסות‪ ,‬ומסתם תלת‪-‬צניפי ספטופילי ששולח ‪ chordae tendinae‬לכיוון‬ ‫הספטום‪ ,‬ויש בו קונוס מתחת ל‪ .pulmonary artery-‬זה קונוס שרירי דרכו יוצא ה‪ outflow-‬של הדם‪ .‬מבנה זה נקרא גם‬ ‫ה‪ ,infundibulum-‬זהו משפך‪.‬‬ ‫החדר השמאלי מתאפיין בטרבקולציות עדינות‪ ,‬ספטום חלק ומסתם דו‪-‬צניפי (מיטראלי)‪ .‬יש המשכיות פיברוטי בין טבעת‬ ‫המסתם האאורטלי לבין טבעת המסתם האטריוונטריקולרי‪ .‬יש אזור שבו הספטום מאוד דק ‪ -‬ממברנוזי‪ ,‬ושם הרבה פעמים‬ ‫יש מומי לב קטנים‪ .‬מגזע האאורטה שיוצאת ממנו יוצאים העורקים הקורונריים‪ .‬דופנו עבה פי ‪ 3‬מדופן חדר ימין בגלל שהוא‬ ‫עובד מול לחץ יותר גבוה‪.‬‬ ‫מאופיין במסתם מיטראלי בעל חיבור פיברוטי לטבעת מסתם האאורטה‪ ,‬ללא הפרדה ביניהן ע"י קונוס שרירי‪.‬‬ ‫מה שחשוב הוא גודל הפגם בספטום‪ ,‬ביחס לאאורטה‬ ‫‪ ‬פגם גדול הוא לפחות בקוטר האאורטה‪,‬‬ ‫‪ ‬פגם קטן הוא פחות משליש מקוטר האאורטה‪.‬‬ ‫מהלך זרימת הדם ב‪VSD-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הדם החוזר מוורידי הריאות מגיע לעלייה שמאל‪ ,‬נכנס לחדר שמאל‪ ,‬חלקו יוצא דרך האאורטה לפריפריה‪ ,‬אבל בעטיים של‬ ‫הפרשי הלחץ בין החדרים‪ ,‬הדם זורם גם מחדר שמאל לחדר ימין ויוצא שוב לעורקי הריאה‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬יש כמות דם נוספת שחוזרת למחזור הדם הריאתי‪ ,‬זורמת לריאות ובעצם מסתובבת "על ריק"‪.‬‬ ‫‪ VSD‬גדול‬ ‫‪ ‬מעבר דם מחדר שמאל לימין גם בסיסטולה וגם בדיאסטולה‪.‬‬ ‫‪ ‬בגלל שהחדר מתכווץ‪ ,‬כאשר הפגם קטן‪ ,‬כיווץ החדר יכול לסגור אותו ואז דם לא יעבור בעת הסיסטולה‪ ,‬אבל זה לא כך‬ ‫במקרה של פגם גדול‪.‬‬ ‫‪ ‬נוצר ‪ volume hypertrophy‬של חדר ימין בגלל הנפח העודף שזורם אליו‪ ,‬ובנוסף‪ ,‬יש עלייה בלחץ הדם במחזור הריאתי‬ ‫בגלל הדם הנוסף שזורם לשם‪ ,‬זה מעלה את התנגודת הריאתית וגורם ל‪ pressure hypertrophy-‬של חדר ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬בניגוד ל‪ ASD-‬שם הפגם "עוקף" בתחילה את חדר שמאל‪ ,‬כאן יש עלייה בנפח שחוזר מן הריאות לחדר שמאל ולכן יהיה‬ ‫‪ volume hypertrophy‬גם של חדר שמאל‪.‬‬ ‫‪Eisenmenger Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בסופו של דבר השינויים מייצרים סינדרום זה‪.‬‬ ‫הזרימה מתהפכת מימין לשמאל בגלל עליית לחץ הדם במחזור הפולמונרי‪.‬‬ ‫בתחילה זה קורה רק בדיאסטולה שבמהלכה הלחץ בחדר שמאל יורד‪ ,‬בהמשך זה קבוע‪.‬‬ ‫ב‪ VSD-‬ההיפוך הזה קורה מוקדם‪ ,‬אפילו בשנים הראשונות לחיים‪ ,‬בניגוד ל‪ ASD-‬שם מדובר על הופעה‬ ‫של ההיפוך רק באנשים מבוגרים‪ .‬הסיבה להופעה המוקדמת היא הפרשי הלחצים הגדולים יותר בין החדרים‬ ‫והתכווצותם האקטיבית‪.‬‬ ‫מום מטיפוס ‪Roger‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מום קטן שעשוי להיסגר ספונטנית‪ ,‬בעיקר אם הוא בחלק השרירי של המחיצה‪.‬‬ ‫נסגר פונקציונאלית בעת כל סיסטולה בגלל כיווץ החדר‪ ,‬וככל שהלב גדל‪ ,‬הפגם עשוי להיסגר מאליו‪.‬‬ ‫מום יותר גדול יכול לגרום לאי ספיקת לב ‪ -‬ההיפרטרופיה נמשכת עד ל‪ ,CHF-‬בצקת ריאות‪ ,‬זיהומי ריאה‪ ,‬והמוות יכול‬ ‫להיגרם עד גיל שנתיים במום לבבי גדול‪.‬‬ ‫סיבוך נוסף ‪ - jet lesion -‬התעבות פוקאלית של האנדוקרד שגורמת לסיכון מוגבר לאנדוקרדיטיס במקום המעובה‪.‬‬ ‫ההתעבות יכולה להופיע בכל גודל של מום‪.‬‬ ‫‪Common Persistent AV canal‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ ASD‬מטיפוס ‪ primum ostium‬הוא צורה בלתי שלמה של מום זה‪.‬‬ ‫בחיים העובריים‪ ,‬יש ‪ atrioventricular canal‬משותף למה שיהפוך לשני החדרים‪ ,‬והוא נסגר ע"י‬ ‫‪ endocardial cushions‬ומחיצה שצומחת ביניהם‪.‬‬ ‫אם ה‪ AV canal-‬שקיים בחיים העובריים נותר פתוח‪ ,‬אז יש חור גדול בין העליות לחדרים‪ ,‬ויש‬ ‫מסתם אחד בלתי מחולק שמפריד ביניהם‪.‬‬ ‫המום מוגדר כ‪ L-t-R shunt-‬אבל כאן הכול מוקצן‪ ,‬כי יש חור גדול שלא יכול להיסגר גם בעליות‬ ‫וגם בחדרים ולכן המהלך הקליני שתיארנו מואץ מאוד‪.‬‬ ‫‪Patent Ductus Arteriosus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫ה‪ DA-‬מחבר את קשת האאורטה למוצא העורק הריאתי השמאלי בעת החיים‬ ‫העובריים‪.‬‬ ‫בעובר הוא פתוח בהשפעה של פרוסטגלנדינים‪.‬‬ ‫במצב זה‪ ,‬זורם דרכו ‪ 2/3‬מהדם שהגיע לעורק הריאתי בחזרה אל המחזור הסיסטמי‪,‬‬ ‫משום שהריאות אינן פונקציונליות בעובר ואין צורך באספקת דם משמעותית אליהן‪.‬‬ ‫ברגע שהריאות נפתחות עם הלידה ‪ <-‬התנגודת שלהן יורדת ‪ <-‬לחץ הדם באאורטה‬ ‫גבוה יותר ‪ <-‬הדם מחומצן לחלוטין (בעוד שבעובר הדם היה פחות מחומצן)‪.‬‬ ‫דם מחומצן גורם להתכווצות של ה‪.DA-‬‬ ‫אפשר לראות ב‪ DA-‬פסים של התכווצות תוך שעות לאחר הלידה‪ ,‬אבל הוא נותר פתוח‬ ‫עוד זמן מה אחרי כן‪.‬‬ ‫הגבול בין פיזיולוגי לפתולוגי וכיצד נגדיר ‪PDA‬‬ ‫‪ ‬אם ה‪ DA-‬פתוח למעלה משני מ"מ לאחר השבוע הראשון מהלידה‪,‬‬ ‫‪ ‬או לחלופין שה‪ DA-‬פונקציונאלי (כלומר יש דרכו זרימת דם) שבוע‪-‬שבועיים לאחר הלידה‪,‬‬ ‫‪ ‬או שהוא מכווץ אך לא נסגר אנטומית לאחר החודש השלישי מהלידה‪.‬‬ ‫כמות הזרימה תלויה באורך ובקוטר ה‪ DA‬הפתוח‬ ‫‪ ‬אם ה‪ DA‬צר וארוך ‪ <-‬הזרימה מעטה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם ה‪ DA‬קצר ועבה כך שיש כעין "חלון" בין כלי הדם ‪ <-‬אין תנגודת לאורכו והזרימה תהיה משמעותית יותר‪.‬‬ ‫מהלך זרימת הדם במום זה‬ ‫‪ ‬דם נכנס לאאורטה ‪ <-‬עורק פולמונרי ‪ <-‬נכנס לריאות בכמות מוגברת ‪ <-‬מגדיל את ההחזר הוורידי שמגיע לחדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬כתוצאה‪ ,‬יש ‪ volume hypertrophy‬של חדר שמאל‪ ,‬זה יכול להגיע לאי ספיקה של לב שמאל‪ ,‬בצקת ריאות וסיבוכיה‬ ‫(דלקות ריאה)‪.‬‬ ‫‪ ‬בהאזנה ללב‪ ,‬בגלל שאין בעיה של מסתמים‪ ,‬מה שנשמע תלוי בלחץ באאורטה שמשתנה בגלים ‪ -‬עולה בסיסטולה ויורד‬ ‫בדיאסטולה‪ .‬זה נקרא ‪ ,machinery murmure‬הרעש עולה ויורד בגלים אבל ניתן לשמוע אותו לכל אורך מחזור הלב כי כל‬ ‫הזמן יש זרימה באאורטה (כי הזרימה בה ליניארית ולא פוסלטילית)‪.‬‬ ‫גודל הדלף‬ ‫‪ ‬בדלף קטן פונקציונאלי ‪ -‬ייגרם ‪ jet lesion‬של העורק הריאתי מול המקום של הזרימה הטורבולנטית‪ .‬זה יכול לגרום‬ ‫לאנדוקרדיטיס‪.‬‬ ‫‪ ‬בדלף יותר גדול ‪ -‬העלייה בכמות הדם שמגיעה לריאות תגרום לשינויים בכלי הדם בהן ולעלייה של לחץ הדם הריאתי‪ .‬זה‬ ‫יגרור ‪ pressure hypertrophy‬של לב ימין‪ ,‬ואז תיתכן ‪ - Eisenmenger Syndrome‬היפוך הזרימה בדוקטוס‪ :‬דם לא‬ ‫מחומצן יזרום מהעורק הפולמונרי לאאורטה‪ .‬התוצאה היא שבראש ובגפיים העליונות יהיה חימצון רגיל והכיחלון יהיה‬ ‫בגפיים התחתונות‪ ,‬משום שה‪ ductus arteriosus-‬מתחבר לאאורטה אחרי הפיצולים שיוצאים מקשת האאורטה‬ ‫שמספקים דם לגפיים העליונות ולראש‪ .‬לכן יהיה ציאנוזיס דיפרנציאלי בחלק הגוף התחתון‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Right to Left Shunts‬‬ ‫‪ – Tetralogy of Fallot‬המום השכיח ביותר‪.‬‬ ‫‪Transposition of Great Arteries‬‬ ‫‪Truncus Arteriosus‬‬ ‫‪Tricuspid Atresia‬‬ ‫‪Tetralogy of Fallot‬‬ ‫כולל ‪ 4‬פגמים‬ ‫‪ - Pulmonary outflow obstruction .1‬המום המרכזי‪.‬‬ ‫‪ VSD .2‬מתחת לעורקים הראשיים‪,‬‬ ‫‪ - Overriding Aorta .3‬האאורטה יושבת על ה‪ ,VSD-‬מקבלת דם גם מהחדר הימני‪.‬‬ ‫‪ - Right Ventricular Hypertrophy .4‬כתוצאה מכל יתר הפגמים‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬במקום שהמחיצה בין החדרים באזור ה‪ infundibulum-‬תתפתח נורמלית‪ ,‬היא הולכת באלכסון לחדר ימין וה‪outflow-‬‬ ‫ממנו מוצר‪ ,‬הקונוס קטן מהרגיל‪.‬‬ ‫‪ ‬כל המחיצה נפתחת כתוצאה‪ ,‬יש ‪ VSD‬והאאורטה "יושבת" על המום‪.‬‬ ‫‪ ‬הכול נגרם עקב תזוזה של המחיצה באזור הקונוס‪ ,‬באזור מוצא העורקים הראשיים‪.‬‬ ‫‪ ‬זה גורם לכך שלב ימין צריך להפעיל לחץ מוגבר להתגבר על ההיצרות‪ ,‬ומאידך הוא גם מזרים דם לחדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬הכול תלוי בתנגודת‪ ,‬מידת היצרות העורק הריאתי תקבע כמה דם יזרום לתוכו וכמה דם יעבור לחדר שמאל‪.‬‬ ‫‪ ‬בנוסף‪ ,‬יש ‪ pressure hypertrophy‬של חדר ימין‪.‬‬ ‫‪ ‬לא נראה את זה בעובר‪ ,‬זה תוצר של החיים מחוץ לרחם‪.‬‬ ‫בגלל שנכנס דם לא‪-‬מחומצן ישירות לחדר שמאל כבר מהלידה‪ ,‬רואים כיחלון שתזמון הופעתו תלוי במידת היצרות העורק‬ ‫הריאתי‬ ‫‪ ‬או שרואים כיחלון מיידית אחרי הלידה אם המום קשה‪,‬‬ ‫‪ ‬או שוראים כיחלון מעט יותר מאוחר אם ההיצרות פחות משמעותית (‪.)"pink" Fallot‬‬ ‫‪ ‬יש קוצר נשימה במאמץ כי פחות דם זורם לריאות ומתחמצן‪.‬‬ ‫‪ ‬המום כיחלוני כלומר רקמות הגוף מקבלות דם שאינו מחומצן היטב‪ ,‬וזה גורם לפיגור בהתפתחות הגופנית‪ clubbing ,‬ו‪-‬‬ ‫‪ ,polycythemia‬שמובילה לצמיגות יתר של הדם‪.‬‬ ‫תנוחת כריעה‬ ‫‪ ‬כאשר החולה במאמץ‪ ,‬או שיש ירידה בזרימת הדם לריאות למשל בעת טכיקרדיה שמקטינה את תפוקת הלב‪ ,‬אז כדי‬ ‫להגביר את זרימת הדם לריאות החולים יורדים לתנוחת כריעה‪:‬‬ ‫‪ ‬זה מגדיל את התנגודת הפריפרית‪ ,‬ואז כתוצאה גדלה זרימת הדם לריאות כי פחות דם יגיע לצד השמאלי של הלב (כי‬ ‫הלחץ בו עולה)‪.‬‬ ‫פרוגנוזה‬ ‫‪ ‬תלויה במידת ה‪.pulmonary stenosis-‬‬ ‫‪ ‬מוות ללא ניתוח קורה בממוצע בגיל ‪.12‬‬ ‫‪ ‬סיבוכים שכיחים‪ ,paradoxical embolization :‬אנדוקרדיטיס‪ ,‬אוטמים בשריר הלב בגלל צמיגות הדם שמובילה‬ ‫לקרישיות יתר‪ ,‬ייתכנו גם תסחיפים למוח שיכולים להיות מזוהמים וליצור מורסות במוח‪ .‬אלו סיבות המוות השכיחות‪ ,‬זה‬ ‫מום קשה כמו כל המומים הציאנוטיים‪.‬‬ ‫‪Transposition of Great Arteries‬‬ ‫בלב תקין‪ ,‬האאורטה יוצאת מחדר שמאל‪ .‬המוצא שלה נמצא פוסטריורית וימינה לעורק הריאתי‪ .‬היא פונה למעלה‪ ,‬יוצרת קשת‬ ‫שמאלית‪ ,‬מתפצלים ממנה כלי הדם שעולים לחלק הגוף העליון‪ ,‬והיא חוזרת שמאלה ואחורה מעל למוצא עורקי הריאה‪ .‬במצב‬ ‫זה יש קונוס שרירי שמפריד את המסתמים בין העליות לחדרים (‪ )AV‬מהמסתם הפולמונרי‪ ,‬ואילו המסתם האאורטלי המשכי‬ ‫למסתמים ה‪ ,AV-‬ללא שריר מפריד ביניהם‪.‬‬ ‫‪ TGA‬הוא כל מצב ששונה מהתיאור לעיל! יש כל מיני שיבושים שיכולים לחול במצב התקין‪:‬‬ ‫‪ - Simple/Complete transposition‬האאורטה מחליפה את עורק‬ ‫הריאה‪.‬‬ ‫ברגע שה‪ shunts-‬העובריים נסגרים‪ ,‬נוצרים ‪ 2‬מחזורי דם נפרדים‬ ‫לחלוטין‪ :‬דם מחומצן מגיע ללב שמאל מהריאות‪ ,‬ויוצא מחדר שמאל דרך‬ ‫עורק הריאה בחזרה לריאות‪ .‬דם לא מחומצן שחוזר מהגוף לחדר ימין‬ ‫יוצא דרך האאורטה בחזרה לפריפריה‪.‬‬ ‫זה מצב שלא מאפשר חיים‪ ,‬כמובן‪ .‬אבל‪ ,‬אם יש דלף במקביל‪ ,‬נראה‬ ‫כיחלון ‪ -‬זה מצב בו האאורטה מחליפה את עורק הריאה וכל היתר תקין‪:‬‬ ‫הקונוס השרירי של חדר ימין יהיה מעל האאורטה‪ ,‬ועורק הריאה יהיה‬ ‫ללא קונוס שרירי בינו לבין טבעת המסתמים האטריוונטריקולריים‪.‬‬ ‫השיטה הסגמנטלית לסיווג מומי לב‬ ‫‪ .1‬מיקום העליות אחת ביחס לשניה (וביחס לאיברי הגוף)‬ ‫‪ .2‬מיקום החדרים אחד ביחס לשני‬ ‫‪ .3‬מיקום פתחי העורקים הראשיים אחד ביחס לשני‪ ,‬ונוכחות קונוס שרירי ביניהם לבין טבעת המסתמים האטריוונטריקולריים‪.‬‬ ‫הפרעה בקיפול הלב העוברי יכולה לגרום להיפוך שלם או חלקי של רכיבי הלב אחד ביחס לשני‬ ‫‪Viscero-atrial ‬‬ ‫‪ = S-solitus‬מיקום העליות נורמאלי‪,‬‬ ‫‪ = I-invertus‬כשעלייה ימין נמצאת בצד שמאל‪ ,‬ולהפך‪.‬‬ ‫‪ ‬סוג ה‪ventricular loop-‬‬ ‫‪ D-loop‬היא הלולאה הנורמאלית‪,‬‬ ‫‪ = L-loop‬היפוך הלולאה כך שחדר ימין נמצא בצד שמאל‪ ,‬ולהפך‪.‬‬ ‫‪ ‬יחס בין העורקים הגדולים ‪ -‬כל מצב שונה מהתקין הוא ‪ .transposition‬האאורטה צריכה להיות ימנית ופוסטריורית‬ ‫לעורק הריאה‪.‬‬ ‫‪ - D-malposition‬מצב בו האאורטה נמצאת מימין לעורק הריאה אך אנטריורית לו ויש לה קונוס שרירי (שכזכור‬ ‫אמור להיות של העורק הפולמונרי)‪,‬‬ ‫‪ L-malposition‬כאשר האאורטה נמצאת משמאל לעורק הריאה‪.‬‬ ‫‪Truncus Arteriosus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫זהו מדור לבבי קדום שבמהלך החיים העובריים מתחלק ליצירת העורקים הגדולים‪ :‬אאורטה ועורקים פולמונריים‪.‬‬ ‫אם אין חלוקה שלו במהלך החיים העובריים ‪ -‬יוצא מהלב רק כלי עורקי אחד‪ ,‬עם מסתם יחיד שיכול להכיל בין ‪ 2‬ל‪ 6-‬עלים‪,‬‬ ‫וממנו יוצאים עורקי קשת האאורטה והעורקים הריאתיים בכל מיני ואריאציות‪.‬‬ ‫יש זרימה של דם מעורבב ‪ -‬מידת זרימת הדם לריאות תלויה במצב העורקים הריאתיים‬ ‫אם הם גדולים ‪ -‬יזרום הרבה דם לריאות‪ ,‬יהיה עומס על חדר שמאל בגלל חזרה וורידית מוגברת אליו‪ ,‬יתפתח‬ ‫‪ CHF‬של לב שמאל ומוות בגיל מוקדם כתוצאה‪.‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬אם עורקי הריאה קטנים ‪ -‬יהיה כחלון כי דם לא יזרום לריאה ויתחמצן‪ ,‬ולב ימין יעבוד נגד לחץ מוגבר‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬יש לנתח ותלקן את המומים הללו בגיל מוקדם‪ ,‬לפני שמתפתח יתר ל"ד ריאתי ושינויים בלתי הפיכים בכלי הדם הריאתיים‪.‬‬ ‫‪ ‬אם נשנה את מחזור הדם כשהעורקים הריאתיים כבר עברו שינויים‪ ,‬פשוט לא יוכל כבר להיכנס דם לריאות‪.‬‬ ‫‪Tricuspid Atresia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מום חסימתי של המסתם התלת צניפי‪.‬‬ ‫נוצר כיחלון ‪ -‬כי יש גם ‪ ASD‬ו‪( VSD-‬אחרת אין חיים במצב הזה)‪.‬‬ ‫דם מעלייה ימין נכנס לעלייה שמאל‪ ,‬מתערבב עם הדם המחומצן שיש שם‪ ,‬ואז הוא חוזר בחזרה לחדר ימין‪.‬‬ ‫יש דם מעורבב מחומצן ולא מחומצן ‪ -‬מום ציאנוטי‪.‬‬ ‫אורך החיים תלוי בכמה דם עובר לריאות‪ ,‬כמה מתערבב‪ .‬צריך שלא יותר מדי יזרום לריאות‪ ,‬אבל שמספיק יזרום כדי‬ ‫להתחמצן‪...‬‬ ‫‪ - Obstructive Lesions‬מומים שנובעים מהיצרות במסלול זרימת הדם‪.‬‬ ‫‪ - Coarctation of Aorta‬יש ‪ 2‬צורות של היצרות של האאורטה‪:‬‬ ‫‪ - Post ductal .1‬לאחר (דיסטלית) ה‪ .ductus arteriosus-‬הדוקטוס סגור‪ .‬יש ל"ד יותר גבוה בעורקים שמובילים לראש‬ ‫ולגפיים העליונות כי כלי הדם שמספקים להם דם מתפצלים מהאאורטה פרוקסימאלית לחסימה‪ .‬הדם זורם בעיקר לפלג‬ ‫הגוף העליון בכל התכווצות של הלב‪ ,‬יותר קשה לדם להמשיך לזרום ליתר הגוף‪ .‬מתפתחים קולטרלים שעוקפים את‬ ‫ההיצרות‪ .‬למעלה יש ל"ד גבוה‪ ,‬למטה יש ל"ד נמוך‪ .‬מנגנונים בכליה מנסים לפצות על לחץ הדם הנמוך בפלג הגוף התחתון‬ ‫ומעלים את לחץ הדם הסיסטמי‪ ,‬וזה גורם לעלייה משמעותית יותר בל"ד בפלג הגוף העליון‪ .‬מתפתחים קולטרלים מל"ד‬ ‫גבוה לל"ד נמוך‪ ,‬דרך ה‪ intercostal arteries-‬וה‪ .internal thoracic artery-‬העורקים האינטרקוסטליים המוגדלים כל‬ ‫הזמן מכים על הצלעות וחורצים אותן‪ ,‬וזה סימן רנטגני למצב‪.‬‬ ‫‪ - Pre-ductal/infantile .2‬ההיצרות לפני הדוקטוס‪ ,‬באזור הקשת‪ ,‬והדוקטוס נשאר פתוח כי אין דם מחומצן בלחץ שיעבור‬ ‫מהאאורטה לעורק הריאה ויגרום לסגירה שלו‪ .‬אז יש ‪ right ventricular hypertrophy‬כי לב ימין מזרים דם גם לאאורטה‪,‬‬ ‫ויש ציאנוזיס דיפרנציאלי בגפיים התחתונות‪ .‬הילדים הללו מתים בחודשי חייהם הראשונים ללא טיפול‪.‬‬ ‫זו צורה חלקית של ‪.hypoplastic left heart‬‬ ‫‪Hypoplastic Left Heart‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫שריר הלב השמאלי לא התפתח די צורכו‪.‬‬ ‫בגלל שיש הרבה לחץ‪ ,‬נוצר כתגובה פיברואלסטוזיס שמעבה את הדופן ‪ <-‬לכן‪ ,‬החדר הזה יכול להיות עם חלל מאוד קטן‪.‬‬ ‫לכן‪ ,‬בחיים העובריים לב ימין הוא זה שהזרים את הדם לפריפריה‪.‬‬ ‫כל עוד יש דלף שמאפשר לחדר ימין להזרים דם לפריפריה‪ ,‬העובר יכול לחיות אז בחיים העובריים אין בעיה‪.‬‬ ‫אבל היילוד מת תוך שעות מהלידה ‪ -‬מום לתאלי‪.‬‬ ‫‪Aortic Stenosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המסתם האאורטלי מוצר‪ ,‬וזה מחייב את חדר שמאל לעבוד כנגד לחצים גבוהים ויש כתוצאה‬ ‫‪.pressure hypertrophy‬‬ ‫מקורם של חלק גדול מהמקרים הללו בכך שיש למסתם האאורטלי פחות מ‪ 3-‬עלעלים‬ ‫תקינים‪ ,‬יש אפילו מצבים של עלעל אחד‪.‬‬ ‫בגלל הזרימה הטורבולנטית העלעלים לרוב עוברים פיברוזיס והופכים לנוקשים כך שמעבר‬ ‫תקין של דם לא מתאפשר‪.‬‬ ‫מכיוון שזרימת הדם לעורקים הקורונריים יוצאת מיד מעל עלעלי המסתם‪ ,‬אם יש בעיה לא‬ ‫יזרום דם כמו שצריך לעורקים הכליליים‪.‬‬ ‫אז מחד יש היפרטרופיה של לב שמאל‪ ,‬מאידך יש בעיה באספקת הדם אליו‪ ,‬וזה כמובן‬ ‫גורם לכאבים אנגינוטיים ואפילו למוות לבבי פתאומי בגלל הפרעות קצב על רקע היפוקסיה של שריר הלב‪.‬‬ ‫‪Pulmonic Stenosis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫המסתם הפולמונארי יכול להיות בצורה של דיאפרגמה עם חור קטן‪ ,‬בד"כ זה לא מאפשר זרימת דם תקינה לריאות‪.‬‬ ‫לחץ הדם בתוך לב ימין עולה‪ ,‬וזה עלול להוביל לאי ספיקת לב‪ ,‬לאנדוקרדיטיס של המסתם‪ ,‬ולהיפוקסיה בגלל ירידה‬ ‫בזרימת הדם לריאות‪.‬‬ ‫‪Cardiomyopathies‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הרבה ממקרי המוות הפתאומי בילדים‪ ,‬בצעירים הם תוצאות של ‪.cardiomyopathies‬‬ ‫קרדיומיופתיה היא מחלה של שריר הלב‪.‬‬ ‫מאבחנים אותה כאשר מוציאים מחשבון מחלה קורונרית משמעותית או מחלת מסתמים‪.‬‬ ‫קרדיומיופתיה ראשונית ‪ -‬מחלה המוגבלת לשריר הלב‪.‬‬ ‫קרדיומיופתיה שניונית ‪ -‬שריר הלב חולה כחלק מבעיה סיסטמית‪ ,‬למשל ‪.vasculitis‬‬ ‫צורות מורפולוגיות עיקריות של קרדיומיופתיה‬ ‫‪ - Dilated Cardiomyopathy ‬חדרי הלב מורחבים‪ ,‬שריר הלב יכול להיות מעובה‪ ,‬בעובי נורמלי או דק מהרגיל‪ ,‬אבל‬ ‫בסה"כ משקל הלב עולה משמעותית‪ .‬רצוי להשוות את משקל הלב לאורך ומשקל הגוף‪.‬‬ ‫‪ - Hypertrophyic Cardiomyopathy ‬שריר הלב השמאלי היפרטרופי‪.‬‬ ‫‪ - Restrictive Cardiomyopathy ‬יש רסטריקציה בזמן הדיאסטולה‪ ,‬הלב לא מתרחב‪/‬מתרפה באופן תקין‪ ,‬למשל עקב‬ ‫עמילואידוזיס ראשוני של שריר הלב‪ .‬יש הפרעה בגמישות שריר הלב‪ ,‬המתבטאת בראש ובראשונה בפגיעה ביכולתו‬ ‫להתרחב בעת הדיאסטולה‪.‬‬ ‫אתיולוגיות שונות יכולות ללבוש צורות פונקציונאליות ומורפולוגיות זהות‪ ,‬ואותה האתיולוגיה יכולה להוביל למורפולוגיות שונות‪.‬‬ ‫‪Hypertrophyic Cardiomyopathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫יש בעיה במילוי החדר בעת הדיאסטולה משום שנפחו קטן וההיענות שלו נמוכה בשל‬ ‫התעבותו‪.‬‬ ‫ישנה גם בעיה בהתרוקנות החדר בעת הסיסטולה‪ ,‬כי ברוב המקרים יש היפרטרופיה לא‬ ‫פרופורציונאלית של הספטום השרירי מתחת לאאורטה‪ ,‬וזה מצר את ה‪,outflow tractx-‬‬ ‫מה שרק מגביר עוד יותר את ההיפרטרופיה כדי להתגבר על ההיצרות‪.‬‬ ‫ההיפרטרופיה הזו ראשונית ולא משנית להיצרות של האאורטה‪.‬‬ ‫הספטום ממש בולט לכיוון ה‪ outflow tract-‬של חדר שמאל‪ ,‬וזה טיפוסי למצב זה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫הסתעפות של שריר הלב‪ ,‬כעין מוזאיקה‪ ,‬הסיבים מתפצלים ומתאחדים שוב‪.‬‬ ‫גרעינים גדולים מהרגיל (בגלל ההיפרטרופיה של תאי שריר הלב) חלקם קטנים יותר‪,‬‬ ‫פיברוזיס בין הסיבים‪.‬‬ ‫ירידה ב‪ stroke volume-‬בגלל הקטנת נפח החדר‪ ,‬ובגלל חסימת מוצא חדר שמאל ‪ <-‬כתוצאה‪ ,‬יש עלייה בלחץ בוורידי‬ ‫הריאה‪ ,‬קוצר נשימה במאמץ‪ ,‬בצקת ריאות‪.‬‬ ‫הלבבות הללו יכולים לשקול אפילו ‪ 1‬ק"ג!‬ ‫סיבוכים אפשריים‬ ‫‪ ‬כתוצאה משילוב היפרטרופיה של שריר הלב וירידה בנפח הפעימה שמקטינה את כמות הדם שמגיעה לעורקים הקורונריים‬ ‫יש איסכמיה של שריר הלב וכאבים אנגינוטיים‪.‬‬ ‫‪ ‬בעת מאמץ ‪ -‬ייתכן קוצר נשימה‪.‬‬ ‫‪ ‬האיסכמיה הלבבית עלולה להוביל להפרעות קצב ולמוות פתאומי‪ .‬בגלל ההפרעות בזרימה ייתכנו ‪ thrombi‬מוראליים עם‬ ‫תסחיפים‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬לרוב על רקע גנטי‪.‬‬ ‫‪ ‬מוטציות בגנים שמקודדים לחלבונים סרקומריים‪ ,‬כגון ‪ ,beta-myosin heavy-chain‬אקטין‪myosin binding proteins ,‬‬ ‫ועוד‪.‬‬ ‫‪ ‬גם מחלות אגירה כמו ‪ ,Fabry's disease‬יכולות לגרום לכך‪.‬‬ ‫‪ ‬ילדים של אמהות סוכרתיות יכולים להיוולד עם היפרטרופיה‪.‬‬ ‫‪Dilated Cardiomyopathy‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫התרחבות של לב שמאל‪ ,‬עם בעיה של התכווצות בעת האסיסטולה‪.‬‬ ‫כל מדורי הלב מורחבים‪ ,‬הלב כבד במידה ניכרת מהתקין‪ ,‬הדופן יכול להיות מעובה או דק אבל בכל מקרה הלב גדול‬ ‫מהרגיל‪.‬‬ ‫נוצרת הרחבה של המסתמים האטריוונטריקולריים‪ ,‬זה גורם לאי ספיקה שלהם ולהגדלה נוספת של מדורי הלב‪.‬‬ ‫בגלל מערבולות‪ ,‬סטגנציה של דם וכו' יש הרבה פעמים תרומבי מוראליים ו‪ ,embolism-‬שיכול להיות המניפסטציה‬ ‫הראשונה של המחלה‪.‬‬ ‫הגדלה של כל מדורי שריר הלב‪ ,‬כתוצאה ממחלת שריר לב‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬לא ספציפית ‪ -‬לא מצביעה על אתיולוגיה מסוימת‪.‬‬ ‫‪ ‬סיבי לב היפרטרופיים‪ ,‬אי סדירות בסיבים‪.‬‬ ‫‪ ‬אזורי מתיחה של סיבי הלב‪ ,‬ייתכנו פיברוזיס של האנדוקרד‪ ,‬צלקות‬ ‫ופיברוזיס בין סיבי שריר הלב‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬רק ב‪ 30%-‬מהמקרים הסיבות הן גנטיות‪ ,‬כגון מוטציות בגנים של‬ ‫הציטוסקלטון (כדגומת ‪ ,)desmin ,titin ,dystrophin‬חלקן הן מוטציות‬ ‫בגנים מיטוכונדריאליים שקשורים לזרחון חמצוני או לחמצון‪-‬בטא של‬ ‫חומצות שומן‪.‬‬ ‫‪ ‬ב‪ 15%-20%-‬מהמקרים‪ ,‬ייתכן רקע של מיוקרדיטיס כרוני‪ .‬לפעמים אפשר לראות שיירי תסנינים לימפוציטאריים‪ ,‬אפשר‬ ‫לעשות ‪ PCR‬לכל מיני ווירוסים כגון ‪ coxsackie‬שעלולים לגרום למיוקרדיטיס‪ .‬המיוקרדיטיס יכולה להיות על רקע‬ ‫אוטואימוני ואז רואים אאוזינופילים באזור‪.‬‬ ‫‪ ‬חשיפה לרעלנים‪ :‬אלכוהוליזם‪( adriamycin ,‬כימותרפיה)‪.‬‬ ‫‪ ‬יש צורה של קרדיומיופתיה מורחבת שמופיעה ‪ Post-partum‬מסיבה לא ידועה‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב לציין שיש גנים שמוטציות בהם יכולות לגרום ל‪ ,dilated cardiomyopathy-‬או ל‪hypertrophic cardiomyopathy-‬‬ ‫ולעתים רואים צורות שונות באותה משפחה (אקטין‪ ,‬טרופומיוזין ועוד)‪.‬‬ ‫‪ARVD – Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫צורה נפרדת של קרדיומיופתיה שטרם הזכרנו‪ ,‬ויש המכלילים אותה כתת‪-‬סוג של ‪DCM‬‬ ‫אחד מגורמי המוות הפתאומי בקרב ספורטאים‪.‬‬ ‫צורה שתוארה בעיקר בלב הימני אך בשנים האחרונות רואים שיש מעורבות גם של לב שמאל‪ ,‬שיכולה אפילו להיות‬ ‫הדומיננטית‪.‬‬ ‫ב‪ ARVD-‬רואים אובדן של סיבי שריר הלב והחלפתם ע"י שומן‪ ,‬השומן של הפריקרד מגיע ממש עד הטרבקולציות‪..‬‬ ‫בביופסיה מהאזור פה ושם רואים סיבים של שריר‪ ,‬כל היתר הוא רקמת שומן ורקמת חיבור‪.‬‬ ‫חשוב לדעת שבאנשים שמנים‪ ,‬הגבול בין השומן האפיקרדיאלי לשריר הלב לא חד‪ ,‬תיתכן זחילת שומן לתוך המיוקרד‪.‬‬ ‫כדי לאבחן ‪ ,ARVD‬צריך לא רק שומן אלא שיהיה נוכח אלא גם פיברוזיס‪ .‬זה גורם לאריתמיות ולמוות פתאומי לעתים‪ ,‬כי‬ ‫המצב אסימפטומטי עד שמופיעה הפרעת קצב‪.‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬מתבטאת בטכיאריתמיות‪ ,‬פגיעה במע' ההולכה‪ ,‬אפשרות למוות פתאומי בצעירים מגילאי העשרה‪ ,‬ייתכן ‪ CHF‬במבוגרים‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ ‬מוטציות בגנים שקשורים לדזמוזומים כגון‪.desmoglein-2 ,desmoplakin :‬‬ ‫‪Ventricular Noncompaction‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫צורה שבה רואים טרבקולציה מוגברת‪ ,‬בעיקר בחדר שמאל‪ ,‬באופן שדומה ללב במצבו העוברי‪.‬‬ ‫בעת ההתפתחות העוברית‬ ‫ראשית יש ‪ looping‬של הלב‪,‬‬ ‫אז טרבקולציה של השרירים‪,‬‬ ‫ואז השריר עובר ‪ - compaction‬הטרבקולציות מתאחדות‪.‬‬ ‫זה קורה עם יצירת העורקים הכליליים ושיפור החמצון של שריר הלב‪.‬‬ ‫ישנם מצבים שבהם אין ‪ compaction‬של שריר הלב ‪ -‬זו יכולה להיות צורה נפרדת בפני עצמה‪ ,‬אפשר לראות‬ ‫באולטרסאונד ששריר הלב רופף ורשתי במקום להיות מוצק‪ .‬בנוסף‪ ,‬המצב יכול להתלוות לקרדיומיופתיה מסוג‬ ‫היפרטרופי או מורחב‪ ,‬או למומי לב מורכבים שונים‪.‬‬ ‫מהלך המחלה‬ ‫‪ ‬בחיים העובריים ‪ -‬בגלל שהלב לא מתפקד כהלכה (אי ספיקת לב)‪ ,‬המום יכול לגרום ל‪ ,hydrops fetalis-‬בצקת עוברית‪.‬‬ ‫‪ ‬בינקות ‪ -‬המחלה יכולה לגרום למוות פתאומי של התינוק‪.‬‬ ‫‪ ‬בבגרות ‪ -‬המצב יכול לגרום להפרעות קצב‪ ,‬אי ספיקת לב‪ ,‬או ‪ thromboemboli‬כי דופן השריר‬ ‫‪ ,trabeculated‬יש שם סטזיס ומערבולות שמאפשרים התפתחות קרישי דם‪.‬‬ ‫תורשתיות‬ ‫‪ ‬ניתן למצוא מצב זה במשפחות שבהן עוברות בתורשה ‪ ,DCM/HCM‬לא ברור אם זה ‪ entity‬בפני‬ ‫עצמו כי יש לו אתיולוגיה משותפת לסוגי קרדיומיופתיה אחרים או כמצב נלווה למומים אחרים‪.‬‬ ‫‪ ‬יתרה מזאת‪ ,‬מצאו בשיטות הדמייה חדישות מצב שכזה באנשים בריאים לגמרי אז לא ברור האם זהו‬ ‫באמת מצב פתולוגי‪.‬‬ ‫פתולוגיות עור – דר' אלכס מאלי (שיעור ‪)43-44‬‬ ‫‪Melanotic Lesions‬‬ ‫נגע מלנוציטרי – מקורו במלנוציטים‬ ‫‪ ‬אלו תאים שמקורם מה‪ Neural Crest-‬בעובר‪ ,‬שנודדים למגוון של מקומות בגוף‪.‬‬ ‫‪ ‬יש מלנוציטים רק בשכבה הבזאלית של האפידרמיס‪ ,‬בדרמיס‪ ,‬בזקיקי השערות‪ ,‬ב‪ retina, choroid, iris-‬בעין‪,‬‬ ‫ברירית מערכת העיכול לכל אורכה‪ ,‬בריריות הפה ובקרומי המוח‪.‬‬ ‫‪ ‬כבר בעובר בן ‪ 8‬שבועות ניתן לגלות מלנוציטים בעור‪.‬‬ ‫‪ ‬ביופסיה כזו משמשת לאבחנת לבקנות (יש סוגי לבקנות גנטית מסוימים שאינם ברי חיות ומחייבים הפלה)‪.‬‬ ‫מלנוציטים‬ ‫‪ ‬אחראים על ייצור הפיגמנט מלנין (‪ - )melanin‬מצוי בעור וגורם לשיזוף בעקבות חשיפה לשמש‪.‬‬ ‫‪ ‬כמות המלנוציטים אצל כולם‪ ,‬שחורים או לבנים‪ ,‬זהה‪ .‬ההבדל הוא בכמות המלנין המיוצר‪ ,‬בקצב פירוקו ובמיקומו‬ ‫בעור‪.‬‬ ‫‪ ‬המלנוציטים מהווים ‪ 1‬ל‪ 4-‬עד ‪ 1‬ל‪ 10-‬תאים בשכבה הבזאלית של האפידרמיס‪.‬‬ ‫‪ ‬המלנוציטים משחררים את הפיגמנט המיוצר לתאי האפיתל‪ ,‬וככל שיש יותר פיגמנט בשכבות אפיקליות יותר‪ ,‬צבע‬ ‫העור כהה יותר‪.‬‬ ‫סוגי מלנין‬ ‫‪ - Eumelanin .1‬באנשים בעלי צבע שיער כהה‪ ,‬עמיד יחסית לקרני השמש‪.‬‬ ‫‪ - Pheomelanin .2‬באנשים עם שיער בלונדיני או ג'ינג'י‪ ,‬מתפרק בקלות במגע עם קרני השמש‪.‬‬ ‫קרינה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קרני השמש עלולות לגרום למוטציות בתאי האפיתל‪ ,‬ובפרט קרינה אולטרסגולה (‪.)UV‬‬ ‫הקרינה העיקרית היא ‪ ,UVA‬ושיא הקרינה בין השעות ‪ ,10:00-14:00‬אבל גם ב‪ 9:00-‬עד ‪ 16:00‬כבר יש סכנה‪.‬‬ ‫ככל שקרני השמש מאונכות יותר לקרקע ‪ <-‬הן יותר חודרניות לעור‪.‬‬ ‫אפילו כשנמצאים בצל‪ ,‬אפשר לספוג הרבה קרינה‪.‬‬ ‫נגעים מלנוציטאריים‬ ‫‪ ‬בעלי פיגמנט‪.‬‬ ‫‪ ‬זיהוי הנגעים מתאפשר רק בבדיקה היסטולוגית‪:‬‬ ‫נדרשת להבחנה בין ‪ - nevus‬נקודת חן‪ ,‬ל‪ - melanoma‬נגע ממאיר‪.‬‬ ‫יש מצבים רבים שיכולים לגרום להופעת נגע פיגמנטארי‬ ‫‪ ‬לפעמים גם ‪ squamous cell carcinoma‬ו‪ ,basal cell carcinoma-‬ואפילו ‪ angiosarcoma‬יכולות‬ ‫להיות פיגמנטאריות ולעתים יש סתם היפרפיגמנטציה של העור בעקבות דלקת‪.‬‬ ‫‪ ‬ככל שהגילוי של המלנומה מאוחר יותר כך הפרוגנוזה גרועה יותר ‪ -‬יש חשיבות קריטית לגילוי מוקדם‪ .‬אבחון‬ ‫מלנומה בשלביה ההתחלתיים חשוב מאוד‪ ,‬ויש קושי כפי שהוסבר לעיל בזיהוי נגע שכזה‪ .‬אם יש נגע אטיפי‪ ,‬חשוב‬ ‫להוציאו ולשלוח לבדיקה היסטולוגית‪.‬‬ ‫‪ ‬המלנוציט הוא מקור ההתפתחות הנגעים שהזכרנו‪ - Nevus :‬נקודת חן‪ ,‬שהינה גידול שפיר שיכול לעתים לעבור‬ ‫התמרה לגידול ממאיר ‪.Melanoma -‬‬ ‫‪Melanoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול העור הקטלני ביותר‪.‬‬ ‫שכיח יחסית‬ ‫חמישי בשכיחותו בגברים ושישי בנשים‪.‬‬ ‫שכיחותו הולכת ועולה בחדות‪.‬‬ ‫אצל צעירים ‪ -‬מוות ממלנומה ששלחה גרורות אחראי ל‪ 75%-‬ממקרי המוות על רקע סרטן העור‪.‬‬ ‫מלנומה יכולה להתפתח בכל גיל‪ ,‬אבל בעיקר בגילאים מבוגרים (גיל חציוני = ‪.)50‬‬ ‫מיקום‬ ‫מלנומה יכולה להתפתח לא רק בעור‪ ,‬אבל זה המקום הכי שכיח להתפתחותה‪.‬‬ ‫מלנומה יכולה להופיע גם בעין‪ ,‬בריריות הפה‪.‬‬ ‫שנים רבות חשבו שמלנומה מופיעה "דה נובו" בעור ‪ -‬פתאום מופיע נגע ממאיר‪ ,‬מוציאים אותו ומאבחנים מלנומה‪.‬‬ ‫היום ידוע שהופעה דה נובו מהווה ‪ 50%-80%‬ממקרי המלנומה‪ ,‬ליתר יש ‪ precursor lesion‬כלשהו‪.‬‬ ‫לעתים‪ ,‬המלנומה מתפתחת מ‪Nevus-‬‬ ‫‪ ‬ככל שיש יותר ‪ nevi‬אצל אדם ‪ <-‬עולה הסיכון שלו לפתח מלנומה‪.‬‬ ‫‪ ‬הכמות התקינה היא מתחת ל‪ 25-‬לאדם‪.‬‬ ‫‪ ‬יש כמה סוגי ‪ nevus‬רגיל שיכול להופיע במשך החיים‪ ,‬יש גם ‪ nevi‬מולדים ענקיים‪ ,‬וככל שהם יותר גדולים הסיכון‬ ‫שבתוכם תתפתח קרצינומה גדל‪.‬‬ ‫‪Nevus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגע שפיר‪,‬‬ ‫יש כמה סוגי ‪nevus‬‬ ‫‪ nevus‬רגיל שיכול להופיע במשך החיים‪,‬‬ ‫‪ nevi‬מולדים ענקיים ‪ <-‬ככל שהם יותר גדולים הסיכון שבתוכם תתפתח קרצינומה גדל‪.‬‬ ‫קוטר הנבוס הרגיל שמופיע במשך החיים קטן לרוב מ‪ 5-‬מ"מ‪ ,‬נבוסים קונגניטליים גדולים בהרבה ‪ 1 -‬ס"מ ואפילו ‪20‬‬ ‫ס"מ קוטר‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ – Junctional ‬נבוס שטוח‪ ,‬תאיו קשורים לשכבה הבזאלית ולא נמצאים בשכבות אחרות‪ .‬התאים יוצרים‬ ‫"קינים"‪/‬צברים בשכבת האפידרמיס הבזאלית‪.‬‬ ‫‪ – Intradermal ‬נבוס מורם ובולט‪ ,‬תאיו נמצאים בתוך ה‪ dermis-‬ולא בשכבת האפידרמיס הבזאלית‪.‬‬ ‫‪ - Compound ‬אם יש חלקים שהם גם וגם‪..‬‬ ‫הסבר מתוך ה‪ Robbins-‬על הקשר בין הסוגים השונים‬ ‫‪ ‬ה‪ nevi-‬עוברים שינויים מורפולוגיים עם הזמן‪ ,‬ויכולים להשתנות מסוג לסוג‪.‬‬ ‫‪ ‬נהוג לחשוב שהסוג המוקדם ביותר הוא ה‪ junctional nevus-‬שבו מופיעים בשכבה הבזאלית של האפידרמיס‬ ‫אגרגטים של מלנוציטים עגולים ואחידים‪ ,‬נעדרי גרעינונים בולטים או מיטוזות‪.‬‬ ‫‪ ‬בסופו של דבר‪ ,‬רוב ה‪ juctional nevi-‬צומחים לתוך הדרמיס‪ ,‬כקנים של תאים שיוצרים ‪.compound nevi‬‬ ‫‪ ‬לעתים‪ ,‬קיני התאים המקוריים שהיו באפידרמיס נעלמים ונותרים רק מלנוציטים בתך הדרמיס‪ ,‬ואז המצב קרוי‬ ‫‪ .intradermal nevus‬שני המצבים שכוללים פלישה לדרמיס יוצרים ‪ nevi‬בולטים‪ ,‬בניגוד ל‪junctional nevi-‬‬ ‫השטוחים‪.‬‬ ‫תהליך הצמיחה של המלנוציטים מה‪ dermoepidermal junction-‬פנימה לתוך הדרמיס מלווה בתהליך שמכונה‬ ‫"הבשלה"‬ ‫‪ ‬בעוד שהתאים השטחיים ב‪ nevi-‬הם גדולים יותר‪ ,‬נוטים לייצר מלנין וגדלים בקנים‪,‬‬ ‫‪ ‬תאי ה‪ nevi-‬העמוקים הם קטנים יותר‪ ,‬מפיקים מעט מלנין (או כלל לא)‪ ,‬ומופיעים כ‪ cords-‬או כתאים יחידים‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים ה"בשלים" נמצאים בעומק הדרמיס‪ ,‬ולעתים הם רוכשים צורה כישורית וגדלים כצרורות סיבים (‪)fascicles‬‬ ‫המזכירים רקמה עצבית (תאים דנדריטיים בהופעתם)‪.‬‬ ‫‪Congenital Nevus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לרוב התאים נמצאים בכל עובי הנבוס ואף עמוק מכך‪.‬‬ ‫‪ Nevus‬מולד בקרקפת יכול אפילו לערב את קרומי המוח! זה עדיין ‪ nevus‬שפיר‪.‬‬ ‫יש לנבוס המולד נטיה להיות מסביב לכלי דם וטפולות עור‪ ,‬בניגוד לנבוס רגיל‪.‬‬ ‫‪Blue Nevus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגע בצבע כחול (כהה או בהיר)‪.‬‬ ‫שכיח בנשים‪.‬‬ ‫תאיו הם תאים דנדריטיים (כישוריים) ולא עגולים כמו מלנוציטים רגילים‪ ,‬יש להם הרבה פיגמנט בזנב‪.‬‬ ‫הוא רק ב‪ ,dermis-‬ולכן לא יכול להיות ‪.junctional‬‬ ‫הוא עמוק בדרמיס‪ ,‬בשכבה הרטיקולרית ולא הפפילרית‪ ,‬ומשום כך‪ ,‬בגלל אופן שבירת קרני האור בעומק‪ ,‬הוא מקבל‬ ‫את צבעו‪.‬‬ ‫‪Halo Nevus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מופיע לרוב בעקבות חשיפה לשמש‪.‬‬ ‫מסביב לנגעים המלנוציטאריים מופיעה הילה לבנה‪ ,‬בד"כ זה ‪ ,multiple lesion‬כלומר כמה נגעים במקביל‪.‬‬ ‫היסטולוגית ‪ -‬רואים הרבה לימפוציטים בדגימה ולפעמים לא רואים בחתך שמקבלים מלנוציטים כי הם נמצאים עמוק‪.‬‬ ‫זו כנראה תקיפה של מע' החיסון נגד שינוי של מלנוציטים שהופכים להיות ממאירים‪.‬‬ ‫התאים החיסוניים תוקפים והורסים אותם‪ ,‬לעתים עד כדי כך שלא רואים את המלנוציטים‪.‬‬ ‫אז צריך צביעות אימונוהיסטוכימיות כדי לזהות אם עוד יש שם מלנוציטים‪.‬‬ ‫אם לא רואים כלום‪ ,‬אי אפשר לשלול אפשרות שהיה שם נגע ממאיר‪ ,‬שאפילו יכול לשלוח גרורות אף שהנגע הראשוני‬ ‫נעלם‪.‬‬ ‫יש לעתים מקרים של גרורות של מלנומה שלא מוצאים להן נגע ראשוני!‬ ‫‪Spitz Nevus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫נגע בצבע וורוד‪ ,‬גדול מ‪ 0.5-‬ס"מ‪.‬‬ ‫מופיע בילדים‪.‬‬ ‫הנגע הזה בנוי מתאים גדולים ואטיפיים‪ ,‬שעולים מעל לשכבה הבזאלית‪.‬‬ ‫הרופאה שגילתה את הנגע (‪ )Spitz‬קראה לו ‪ juvenile melanoma‬בגלל האטיפיות של תאיו‪.‬‬ ‫אלא שעם הזמן הסתבר שהנגע הזה לא מתנהג בצורה ממאירה ולא שולח גרורות למרות המראה ההיסטולוגי‬ ‫המבהיל‪ ,‬ולכן החליפו את השם‪.‬‬ ‫ואז‪ ,‬אחרי ‪ 15‬שנים של מעקב אחר אותם ילדים‪ ,‬פתאום כן זיהו גרורות בחלק מהמקרים‪.‬‬ ‫אז יש שמות נוספים לנגע‪.Spitzoid tumor :‬‬ ‫‪Atypical Spitzoid Tumor‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫אם לנגע יש פרמטרים אטיפיים‬ ‫יש סיכון מוגבר שיתנהג בצורה ממאירה‪.‬‬ ‫ישנם פרמטרים להערכת הסיכון‬ ‫אם הנגע מופיע מעל גיל ‪,10‬‬ ‫או שקוטרו מעל ‪ 1‬ס"מ‪,‬‬ ‫או שהוא עמוק בדרמיס‪,‬‬ ‫נותנים נקודה לכל פרמטר כזה‪ ,‬מקבלים ‪ score‬ולפיו קובעים מה הסיכוי להתנהגות ממאירה של הנגע‪.‬‬ ‫אם יש סיכון גבוה ‪ <-‬מזריקים לאזור חומר רדיואקטיבי לזיהוי ה‪ sentinel lymph node-‬ומחפשים שם‬ ‫גרורות‪.‬‬ ‫ככל שהנגע מופיע בגיל מבוגר יותר ‪ <-‬כך גובר הסיכון לממאירות ‪ -‬בגילאי ‪ ,20-30‬זה כבר לא יכול להיחשב‬ ‫נגע שפיר‪.‬‬ ‫לסיכום ‪ -‬טבלה מהרובינס‬ ‫קריטריונים דיאגנוסטיים לנגעים מלנוציטאריים שפירים‬ ‫‪ .1‬אחידות בצבע ‪ -‬לא משנה אם הוא חום כהה‪ ,‬בהיר‪ ,‬כחלחל ‪ -‬העיקר שהצבע יהיה זהה‪.‬‬ ‫‪ .2‬סימטריה –‬ ‫מאקרוסקופית ‪ -‬יש צירי סימטריה לצורת הנגע‪.‬‬ ‫היסטולוגית ‪ -‬שהמראה אחיד לכל אורך השדה‪.‬‬ ‫‪ .3‬היעדר ‪ - Pagetoid intraepidermal growth‬אין התפשטות של מלנוציטים לשכבות אפידרמיס גבוהות מהשכבה‬ ‫הבזאלית‪.‬‬ ‫‪ .4‬הבשלה של מלנוציטים ‪ -‬המלנוציטים בשכבה הבזאלית של האפידרמיס הם בשלים‪ .‬מלנוציטים שנמצאים עמוק יותר‬ ‫בדרמיס אינם בשלים ולא יכולים לייצר פיגמנט‪ .‬ככל שהם יותר עמוק בתוך הדרמיס הם יותר קטנים ופחות מייצרים‬ ‫פיגמנט‪ ,‬הם יותר פרימיטיביים‪ ,‬וזה המצב התקין‪ .‬היעדר הבשלה כזו יכול להעיד על ממאירות!‬ ‫‪ .5‬אסור שתהיה אטיפיה או שיהיו מיטוזות בחלק הדרמאלי של הנבוס!‬ ‫יש הרבה שגיאות באבחנה של נגעים מלנוציטאריים‪ ,‬קל לפספס ממאירות‪ ,‬למשל ב‪ nevoid melanoma-‬שמאוד דומה לנבוס‬ ‫שפיר‪.‬‬ ‫‪Dysplastic Nevus Syndrome‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫שונה מכל היתר‬ ‫תואר לראשונה ע"י ‪ Clark‬והנגע נקרא על שמו בתחילה‪:‬‬ ‫אותו רופא זיהה משפחות שבהן למבוגרים יש מלנומות ולילדים יש את ה‪ nevus-‬הזה‪ ,‬וגם הם מפתחים‬ ‫מלנומות בהמשך‪ .‬כלומר‪ ,‬זה סיפור משפחתי‪.‬‬ ‫המצב נקרא גם ‪ BK nevus‬ע"ש ‪ 2‬המשפחות בהן התגלה לראשונה‪.‬‬ ‫שכיחות‬ ‫‪ 7%-20%‬מנבוסים אלו יכולים להוות מקור למלנומה(?)‪,‬‬ ‫‪ 10%-15%‬ממקרי נבוס זה הם פמיליאליים‪,‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫נבוס גדול יחסית ‪ -‬יותר מחצי ס"מ קוטר‪,‬‬ ‫שוני בצבעי הנגע (הצבע לא אחיד)‪,‬‬ ‫הגבולות לא חדים‪.‬‬ ‫אם מוציאים אותו ‪ <-‬הוא יכול לחזור בצלקת ‪ <-‬יכולים להופיע מאות נגעים כאלה באדם אחד‪.‬‬ ‫יכול להופיע בעור חשוף לשמש וגם בעור שלא חשוף לשמש‪.‬‬ ‫שונה מורפולוגית מהנבוס הרגיל‬ ‫‪ ‬אסימטרי‬ ‫‪ ‬נגע ‪( compound‬שמכיל רכיב אפידרמאלי‪+‬דרמאלי) אך יש ‪- shoulder phenomenon‬המרכיב האפידרמאלי של‬ ‫הנבוס יכול להתפשט גם מעבר לגבול הרכיב הדרמאלי‪.‬‬ ‫‪ ‬מסביב לכל אי של תאים‪ ,‬יש ‪ ,lamellar fibroplasia‬פיברוזיס ליניארי שמקיף את ה‪ rete ridges-‬שמעורבים בנגע‪.‬‬ ‫‪ ‬התאחות אבנורמלית של איים של תאי נבוס (‪.)confluence‬‬ ‫‪ ‬אטיפיה ציטולוגית שיכולה לנוע מקלה עד קשה‪.‬‬ ‫דיספלזיה קשה = מלנומה‪ .‬זהו כבר נגע טרום ממאיר! אם לא מטפלים בנבוס הדיספלסטי (כלומר לא מוציאים‬ ‫את הנגע עם שוליים רחבים יותר ככל שהנגע דיספלסטי יותר)‪ ,‬יש סיכון למלנומה‪.‬‬ ‫גנטיקה‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הפרעה אוטוזומלית דומיננטית‪.‬‬ ‫פגיעה ב‪ tumor suppressor gene-‬שנקרא ‪ )P16( CDKN2A‬בכרומוזום ‪ ,9p21‬זה גן שנקרא ‪Major Melanoma‬‬ ‫‪ Gene‬ומופיעות בו אברציות גם במלנומות (במלנומה ספוראדית‪ ,‬גם יש שינויים בגן זה משום שהוא עובר בקלות‬ ‫מוטציות בגלל קרני השמש)‪.‬‬ ‫קרני השמש כזכור מפרקות בקלות את הפאומלנין של אנשים עם צבע שיער בהיר‪ ,‬חודרות לתאים ופוגעות בגן הזה‪.‬‬ ‫מוטציות בגן הזה גורמות לאובדן בקרה על ה‪.cell cycle-‬‬ ‫בצורה המשפחתית‪ ,‬יש ‪ germline mutation‬ע"י מוטציה נקודתית או ‪ deletion‬ואז לילד יש רק עותק אחד של הגן‬ ‫וכל פגיעה בעותק השני תוביל להתפתחות גידולים‪.‬‬ ‫עד גיל ‪ 56% ,59‬מהחולים יפתחו מלנומה ממקור זה‪.‬‬ ‫‪Melanoma‬‬ ‫גורמי סיכון להתפתחות מלנומה‬ ‫‪ ‬חשיפה לאור השמש ‪ -‬הפקטור המשמעותי ביותר‪ 65% .‬מהמלנומות שמתפתחות דהנובו קשורות לחשיפה לשמש‪.‬‬ ‫‪ Blistering sunburns‬בילדים יכולות להיות מקור להתפתחות מלנומות גם ‪ 20‬שנה אחר כך‪ .‬אסור שילדים יהיו חשופים‬ ‫לשמש בשעות המסוכנות‪.‬‬ ‫‪ ‬עור בהיר‪ ,‬שיער ג'ינג'י או בלונדיני ‪ -‬המלנין מתפרק בקלות והם יותר רגישים לקרני השמש‪ .‬אנשים אלו מועדים לפתח‬ ‫גידולים אפיתליאליים שונים ולא רק מלנומות‪.‬‬ ‫‪Dysplastic Nevus Syndrome ‬‬ ‫‪ - Giant Nevus ‬ככל שהוא גודל יותר גובר הסיכון למלנומה‪.‬‬ ‫‪ ‬מעל ‪ 25‬נבוסים רגילים באדם‬ ‫‪ ‬מוטציות מורשות או נרכשות ב‪P16-‬‬ ‫סימנים קליניים של מלנומה‬ ‫‪ )A‬אסימטריה של הנגע‬ ‫‪ )B‬גבולות נגע לא סדירים‬ ‫‪ )C‬שינויי צבע ‪ -‬זה הקריטריון הכי חשוב ‪ -‬נגע ששינה‪/‬איבד את צבעו‪ ,‬הצטלקות של הנגע‪ ,‬הבדלים בצבע באזורים שונים‬ ‫של הנגע‬ ‫‪ )D‬נגע גדול מ‪ 6-‬מ"מ‬ ‫‪ )E‬שינויים ‪ -‬הגדלה של נגע קיים‪ ,‬שינוי בגבולות של נגע קיים‪ ,‬התפתחות של גירוד או כאב בנגע קיים‪ ,‬התפתחות של‬ ‫נגע ‪ pigmented‬חדש במבוגרים‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪ ‬מיד להוציא ולשלוח להיסטולוגיה‪.‬‬ ‫‪ ‬המודעות גוברת אז האבחנה נעשית בשלבים מוקדמים יותר‪ .‬חשוב מאוד להיות מודע ולחשוד!‬ ‫אבחנה היסטולוגית של מלנומה‬ ‫‪ ‬הנגע אסימטרי‬ ‫‪ ‬שרידים של נבוס ‪ -‬בזמן האחרון מפרסמים שבתוך מלנומות‪ ,‬יש ב‪ 56%-‬מהמקרים שרידים של ‪ nevus‬דיספלסטי וב‪-‬‬ ‫‪ 41%‬מהמקרים יש שרידים של ‪ nevus‬רגיל‪ .‬יש מקור להתפתחות המלנומות‪ ,‬הן לא תמיד צצות "דה נובו" אלא מגיעות מ‪-‬‬ ‫‪.precursor lesion‬‬ ‫‪ - Pagetoid Spreading ‬התפשטות מלנוציטים לשכבות אפידרמיס עליונות‪.‬‬ ‫‪ ‬אין מטורציה של המלנוציטים‪ ,‬הם גדולים ויש הרבה מיטוזות בחלק הדרמאלי‪.‬‬ ‫סמנים פרוגנוסטיים‬ ‫‪ ‬עומק המלנומה‬ ‫הפקטור הפרוגנוסטי הכי חשוב‪.‬‬ ‫אם המלנומה דקה (פחות ממ"מ‪ ,‬פחות מ‪ 0.7-‬מ"מ‪ ,‬פחות מ‪ 0.5-‬מ"מ ‪ -‬יותר טוב‪.‬‬ ‫שלושה מ"מ ומעלה ‪ -‬ממש רע‪.‬‬ ‫מודדים את העובי מהשכבה הגרנולרית‪.‬‬ ‫אם המלנומה מוגבלת לאפידרמיס‪ ,‬כשזו מלנומה ‪ ,in situ‬הפרוגנוזה טובה מאוד ואין גרורות‪.‬‬ ‫ככל שעומק החדירה גדול יותר‪ ,‬הסיכון לגרורות גדל‪.‬‬ ‫‪Ulceration + Mitoses ‬‬ ‫סמן פרוגנוסטי שלילי‪.‬‬ ‫אפילו מיטוזה אחת שרואים במשטח במלנומה לא עמוקה מעידה על ‪ 10%‬סיכון לפחות שכבר יש גרורות‪.‬‬ ‫‪ ‬רגרסיה‬ ‫פקטור פרוגנוסטי שלילי‪.‬‬ ‫היתה מלנומה ‪ <-‬פתאום היא נעלמת‪.‬‬ ‫‪ ‬גיל‪ ,‬מין ומיקום‬ ‫בנשים בד"כ הפרוגנוזה טובה יותר בגלל הבדלים בפיזור הגידולים בגוף‪.‬‬ ‫מלנומות שמתפתחות בכפות הרגליים‪ ,‬בכפות הידיים ומתחת לציפורניים (‪ )Acral‬מתנהגות באופן אלים יותר‪.‬‬ ‫מלנומות ברגליים (לא בכפות הרגליים) מתנהגת יותר טוב‪ ,‬וזה שכיח יותר בנשים‪.‬‬ ‫גברים קירחים מאוד רגישים בעור הקרקפת העדין‪ ,‬ומלנומות שמתפתחות שם הן בעייתיות‪.‬‬ ‫האפקט של הריון לא ידוע‪.‬‬ ‫סוגים היסטולוגיים שכיחים של מלנומה‬ ‫‪ 5%-15% - Lentigo Maligna ‬מהמקרים‪ .‬נראה רע מאוד עם צבעים שונים‪ ,‬גבולות לא ברורים‪ ,‬אבל יכול להיוותר שנים‬ ‫רבות כ‪ .melanoma in situ-‬יש לה פרוגנוזה טובה יחסית‪.‬‬ ‫‪ ‬מלנומה מסוג ‪ 15%-35% - Nodular‬מהמקרים‪ ,‬הפרוגנוזה לא טובה‪ ,‬פר‬ ‫הגדרה היא עמוקה בתוך הדרמיס‪ .‬מכיוון שהיא עמוקה הפרוגנוזה רעה‪.‬‬ ‫‪ 5%-10% - Acral Melanoma ‬מהמקרים‪ .‬זו מלנומה בכפות ידיים‪ ,‬כפות‬ ‫רגליים‪ ,‬מתחת לציפורניים‪ .‬הפרוגנוזה לא טובה‪ .‬היא יותר שכיחה אצל אנשים‬ ‫בעלי צבע עור כהה‪ ,‬אצלם יש מלנומות מוקוזליות ו‪ ,acral-‬אין להם מלנומות בעור‬ ‫כי הכול כהה‪ ,‬אין מלנומות ואין ‪ .nevus‬יש להם פחות נגעים מלנוציטיים אבל מה‬ ‫שיש הוא מסוג זה ובמוקוזות‪.‬‬ ‫‪ 50%-75% - Superficial Spreading ‬מהמקרים ‪ -‬הפרוגנוזה תלויה בעומק‬ ‫החדירה‪ .‬חדירה עמוקה = פרוגנוזה לא טובה‪.‬‬ ‫‪ ‬מלנומות מוקוזליות ‪ -‬ברקטום‪ ,‬בפה‪ ,‬ב‪ .vulva-‬הן בעלות פרוגנוזה רעה מאוד‪.‬‬ ‫גרורות של מלנומה‬ ‫‪ 9% ‬ממקרי המלנומה הם גרורות עם נגע ראשוני לא מזוהה‪ .‬יכול להיות שהנגע‬ ‫עובר רגרסיה ונשארות הגרורות‪.‬‬ ‫‪ ‬שכיחות מקרי המלנומה הולכת ועולה‪ ,‬בגלל חשיפה לשמש‪.‬‬ ‫‪ ‬יש יותר ויותר אבחונים של מלנומה‪ ,‬אבל שיעור מקרי המוות יורד הודות לעלייה במודעות‪.‬‬ ‫‪ ‬חשוב להשתמש בקרם שיזוף‪ ,‬לא להיחשף לשמש‪ ,‬ולבדוק היטב את עצמנו כדי לגלות נגעים חדשים‬ ‫או שינויים בנגעים‪.‬‬ ‫גידולים פרה‪-‬ממאירים וממאירים‬ ‫‪ ‬כמעט ואין בעור גידולים ממאירים ממקור אפיתל קשקשי שמופיע דה נובו‪.‬‬ ‫‪ ‬כמעט תמיד יש נגע טרום ממאיר ‪.Actinic Keratosis <-‬‬ ‫מופיע אצל אנשים מבוגרים‪ ,‬בעור חשוף לשמש‪.‬‬ ‫הנגע מכוסה בשכבת קרן שיכולה להיות עבה מאוד‪.‬‬ ‫מיקרוסקופית ‪ -‬רואים אטיפיה של האפיתל הקשקשי באפידרמיס‪ ,‬גרעינים היפרכרומטיים‪ .‬האטיפיה יכולה להיות‬ ‫קלה‪ ,‬בולטת יותר (עם מיטוזות וגרעינים גדולים)‪.‬‬ ‫בהיעדר טיפול‪ ,‬הנגע יהפוך ל‪ squamous cell carcinoma-‬בעור‪.‬‬ ‫גידולים של העור (ממקור אפיתליאלי)‬ ‫שפירים‬ ‫)‪Seborrheic Keratoses (S.K.‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול שפיר‪,‬‬ ‫יכול להיות ללא פיגמנטציה או בצבעים שונים ‪ -‬עלולים להתבלבל עם גידול מלנוציטארי‪.‬‬ ‫הגידול שכיח ומופיע בד"כ אצל אנשים מבוגרים (מעל גיל ‪.)40‬‬ ‫אם רואים הרבה גידולים כאלה אצל אדם צעיר‪ ,‬זה אומר דרשני משום שזה עלול להעיד על מלנומה‪.‬‬ ‫‪ S.K.‬נוצר עקב אקטיבציה של ‪ ,epidermal growth factor‬ואילו המלנומה מפרישה פקטור דומה ( ‪α-transforming‬‬ ‫‪.)growth factor‬‬ ‫זהו סוג של ‪Paraneoplastic Syndrome‬‬ ‫הגידול מפריש פקטור שגורם לסינדרומים מערכתיים שונים‪.‬‬ ‫מצב זה נקרא ‪.Leser-Trélat Sign‬‬ ‫אצל אדם כזה צריך לחפש את המלנומה‪ ,‬וברגע שמוציאים אותה‪ ,‬ייעלמו גידולי ה‪.SK-‬‬ ‫‪Squamous Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫שנים רבות זה היה גידול העור הממאיר השכיח ביותר‪,‬‬ ‫היום הוא שני בשכיחותו ל‪.basal cell carcinoma-‬‬ ‫שכיח יותר בגברים מאשר בנשים‪.‬‬ ‫רק ‪ 5%‬ממקרי ‪ SCC‬בעור שולחים גרורות לקשרי לימפה אזוריים‪ .‬הסיבה לכך היא שלרוב רואים את הגידול ומוציאים‬ ‫אותו בזמן‪ ,‬והגידולים לרוב ‪.well differentiated‬‬ ‫לעומת זאת כשמדובר על ‪ SCC‬בריריות הפה‪ ,‬הגידול כבר שלח גרורות ב‪ 40%-‬מהמקרים בעת האבחון‪ ,‬והוא מאוד מאוד‬ ‫אגרסיבי ושכיח בקרב מעשנים‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬ ‫‪ ‬נזקי קרינת השמש ‪ -‬הגורם העיקרי להופעת ‪.SCC‬‬ ‫‪ ‬מגע ממושך עם חומרים מסוכנים כגון שמנים‪ ,‬זפת‪.‬‬ ‫‪ - Marjolin's ulcer ‬כיב כרוני ברגליים כתוצאה מכוויות או ‪( osteomyelitis‬פיסטולה שנוצרת עקב דלקת שחרגה‬ ‫מגבולות העצם והגיעה לעור)‪.‬‬ ‫‪ ‬הקרנות‬ ‫‪ - Xeroderma Pigmentosum ‬פגם במנגנון תיקון ‪ .)Nucleotide Excision Repair( DNA‬אלו אנשים שלא יכולים‬ ‫להיחשף לאור‪ ,‬הם מפתחים גידולים בעור מכל הסוגים ובגיל מוקדם‪ .‬זו מחלה אוטוזומלית רצסיבית‪.‬‬ ‫‪Squamous Cell Carcinoma in situ‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כשהגידול מוגבל ע"י ‪ basement membrane‬ולא פולש לדרמיס‪.‬‬ ‫המצב מכונה גם ‪.Bowen's Disease‬‬ ‫הפרוגנוזה בשלב זה טובה‪.‬‬ ‫‪Invasive Squamous Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪ - Keratinizing‬גידול בדרגת התמיינות גבוהה‪ ,‬יוצר פניני קרן‪.‬‬ ‫‪ -Non-keratinizing‬פחות ממוין ואגרסיבי יותר‪.‬‬ ‫ממאירים‬ ‫‪Basal Cell Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫גידול ממאיר אפיתליאלי שמתפתח מהתאים הבזאליים של האפיתל הקשקשי‪.‬‬ ‫בעבר חשבו שזהו גידול שפיר משום שהוא כמעט ולא שולח גרורות‪ ,‬אך אז התברר שבאחוז מאוד נמוך של‬ ‫המקרים הגידול שולח גרורות‪.‬‬ ‫סיבה נוספת להגדרתו כממאיר היא שהגידול פולשני מאוד‪.‬‬ ‫הוא יכול להיות איטי מאוד או מהיר יותר בהתפשטותו‪ ,‬זה תלוי בסוג‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‬ ‫חשיפה לקרני השמש ‪ -‬גם כאן היא גורם הסיכון העיקרי‬ ‫מדוכאי חיסון‪,‬‬ ‫חולי ‪,XP‬‬ ‫מופיע לרוב אצל מבוגרים‪.‬‬ ‫אם יש חולה צעיר שיש לו ‪ <- BCC‬צריך לשלול ‪ basal cell nevus syndrome‬שכוללת שינויים בעצמות ‪ -‬ציסטות‬ ‫בלסתות‪ ,‬שינויים במע' העצבים‪ ,‬עיניים‪ ,‬מע' הרבייה‪ .‬זו מחלה אוטוזומלית דומיננטית‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬תאים קטנים‪ ,‬כהים‪ ,‬עם ‪( palisading‬צורת גדר) של התאים בהיקף קני התאים הסרטניים‪.‬‬ ‫‪ ‬יש ארטיפקטים שכיחים בחתך ‪ -‬הפרדה בין הדרמיס לאפיתל‪.‬‬ ‫סוגים‬ ‫‪ Solid Type ‬סוליטארי ‪ -‬מתפשט באיטיות רבה‪ .‬אם לא מוציאים אותו‪ ,‬הוא מגיע לכלי דם‪ ,‬מתכייב ומדמם‪.‬‬ ‫‪ - Superficial Multifocal ‬ה‪ BCC-‬קשורה לאפידרמיס‪ ,‬יש אפידרמיס תקין ואיים של ‪ BCC‬לסירוגין‪ .‬לרוב המנתח לא‬ ‫רואה איפה נגמר הגידול‪ ,‬קשה להיות בטוחים שהשוליים הניתוחיים נקיים‪ .‬אם השוליים החופשיים צרים‪ ,‬נגיד ‪ 1‬מ"מ‬ ‫בלבד‪ ,‬אז צריך להרחיב את השוליים שהוצאו‪ .‬צריך לפחות ‪ 5‬מ"מ של שוליים נקיים בתכשיר‪ .‬הפרוגנוזה לא טובה אם לא‬ ‫מוציאים את הכול‪ .‬הגידול מתפשט כ‪ ,rodent ulcer-‬חודר ולא מפסיק‪.‬‬ ‫‪ - Morphea Type ‬הכי אגרסיבי‪ .‬מדי פעם רואים חדירה לעצמות הגולגולת ולמוח‪ .‬אי אפשר להוציא את זה‪.‬‬ ‫‪ - Chronic Inflammatory Dermatoses‬מחלות אינפלמטוריות של העור‬ ‫‪Psoriasis‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה יחסית שכיחה (‪ 2%‬מהאוכלוסיה)‪.‬‬ ‫יכולה להופיע בכל גיל אבל בד"כ מופיעה בגילאי ‪.15-35‬‬ ‫מחלת גרד כרונית שמתבטאת בהופעת רבדים בצבע וורוד‪-‬אדמדם (‪ )salmon color‬מצופים בקרום קשקשי לבן על העור‪.‬‬ ‫‪ - Auspitz Sign‬אם מסירים את הקרום ‪ <-‬יופיעו נקודות רבות וקטנות של דימום בעור שמתחת‪.‬‬ ‫‪ - Koebner phenomena‬אם החולה מקבל מכה בחלק שנראה תקין של העור‪ ,‬יופיע שם תוך זמן קצר נגע נוסף‪.‬‬ ‫טיפול ועוד‬ ‫‪ ‬אין טיפול שמרפא פסוריאזיס‪ ,‬המחלה יכולה להיות קלה או קשה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש טיפולים סימפטומטיים ולא כולם מגיבים אליהם‪.‬‬ ‫‪ ‬זו איננה מחלה מדבקת‪.‬‬ ‫‪ ‬הפתוגנזה לא ברורה עד היום‪ :‬אקטיבציה של כל דבר אפשרי בעור ‪ -‬כלי דם‪ ,‬קרטינוציטים‪ ,‬נויטרופילים ועוד‪ .‬זה כל כך‬ ‫רחב שלא ברור מה הגורם ומה קורה בתגובה‪.‬‬ ‫מצב תקין‬ ‫‪ ‬העור שלנו מתחדש כל הזמן באופן תקין‪.‬‬ ‫‪ ‬הבשלה של תאי אפידרמיס (קרטינוציטים) ‪ -‬הבשלה של תא מהשכבה הבזאלית עד ל‪ stratum corneum-‬אורכת ‪20-30‬‬ ‫יום‪ ,‬ותאי הקשקש המתים נושרים עם הזמן‪ ,‬כך שיש תחלופה‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬בפסוריאזיס יש אקטיבציה של קרטינוציטים וההתחדשות מאוד מהירה ‪ 4-6 -‬ימים‪.‬‬ ‫‪ ‬ההבשלה המהירה הזו מעוותת את ארכיטקטורת האפידרמיס‬ ‫שכבת הקרן לא תקינה ‪ -‬היא צריכה להיות בצורת שתי וערב‪ ,‬וכאן היא מאוד דחוסה‪ .‬זה החלק שאנחנו רואים‬ ‫כרובד לבן‪ :‬שכבת קרן מאד עבה‪.‬‬ ‫‪ Pararkeratosis‬של שכבת הקרן ‪ -‬הופעת גרעינים בתאיה (באופן נורמלי‪ ,‬היא מכילה רק תאים ‪cornified‬‬ ‫שמתו ואיבדו את גרעיניהם)‪.‬‬ ‫ההבשלה כל כך מהירה שהשכבה הגרנולרית אובדת בהיסטולוגיה (אין ‪.)stratum granulosum‬‬ ‫האפידרמיס עבה מהתקין‪ ,‬והביטוי המורפולוגי הוא ‪Acanthosis‬‬ ‫‪ ‬האפידרמיס מתארך ושוקע לתוך הדרמיס‪ ,‬מעל יש רובד ‪ -‬האפיתל מאוד עבה ויש עליו שכבת קרן‪.‬‬ ‫‪ ‬ה‪ Acanthosis-‬מאוד סדיר‪ ,‬יש אלונגציה של האפיתל הקשקשי לתוך הדרמיס באזור של ה‪-‬‬ ‫‪( epidermal/rete ridges‬שקיעות האפידרמיס לתוך הדרמיס)‪.‬‬ ‫‪ ‬לצד זאת שהשקיעות עמוקות מאוד‪ ,‬ביניהן (באזורי ה‪ - dermal papaillae-‬בליטות של הדרמיס מעלה)‬ ‫האפידרמיס נעשה דק מהרגיל ‪ -‬זהו ‪.thinning of suprapapillary plates‬‬ ‫‪ ‬התוצאה היא תמונה שתוארה כ"שורה של מבחנות"‪.‬‬ ‫אקטיבציה של כלי הדם ‪ -‬מתרבים‪ ,‬נעשים מפותלים ומגיעים לאזור הדק של האפידרמיס בתווך בין אזורי‬ ‫‪ . acanthosis‬אין מעליהם כמעט שכבת אפידרמיס מגנה‪ ,‬ולכן כשנוגעים בכלי הדם הללו‪ ,‬הם מתחילים לדמם‪ .‬זו‬ ‫הסיבה ל‪.auspitz sign-‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬אי אפשר לאבחן פסוריאזיס רק על סמך כל האמור לעי (למשל‪ ,‬יש גידולים ממקור לימפוציטארי שנראים דומה)‪.‬‬ ‫‪ ‬האבחנה של פסוריאזיס מתאפשרת אך ורק אם רואים נויטרופילים‪ ,‬שגם עוברים אקטיבציה במחלה‪.‬‬ ‫‪ - Kogoj spongiform pustule‬נוכחות נויטרופילים בין שכבות האפידרמיס‪.‬‬ ‫‪ - Munro Microabscess‬כשהנויטרופילים נמצאים בתוך ה‪ parakeratotic stratum corneum-‬עצמה‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬הנגעים מופיעים באזור הברכיים‪ ,‬המרפקים‪ ,‬הקרקפת‪ ,‬כפות הידיים והרגליים‪ ,‬אזור הגב‬ ‫התחתון ואיברי המין‪.‬‬ ‫‪ ‬חומרת המחלה נמדדת לפי אחוז שטח העור הנגוע‬ ‫פחות מ‪ = 2%-‬מחלה קלה‪,‬‬ ‫עד ‪ = 10%‬מחלה בינונית‪,‬‬ ‫יותר מ‪ = 10%-‬מחלה קשה‪.‬‬ ‫‪ ‬הגרד יכול להיות בלתי נסבל לעתים‪ ,‬או לא מורגש כמעט‪.‬‬ ‫‪ ‬קרני השמש גורמות בחולים מסוימים לדיכוי של המחלה‪ ,‬ואצל אחרים דווקא לאקטיבציה‬ ‫שלה‪.‬‬ ‫‪‬‬ ‫ב‪ 10%-30%-‬מהחולים יש מעורבות של פרקים ‪ .psoriatic arthritis -‬לרוב מדובר על‬ ‫פרקים קטנים בידיים‪ .‬לעתים יש מעורבות גם של מפרקים בעמ"ש‪ ,‬מיופתיות ובעיות לב‪.‬‬ ‫‪ Lupus Erythematosus‬ו‪Discoid Lupus-‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪( SLE‬זאבת) היא מחלה אוטואימונית רב‪-‬מערכתית‪ ,‬שבין היתר יש לה ביטוי עורי ‪ -‬מופיע בשליש מכלל חולי הזאבת‪.‬‬ ‫פריחה דמוית פרפר על הפנים‪ .Butterfly Erythema :‬אם הביטוי הוא רק בעור ללא סימינם מערכתיים אחרים‪ ,‬מדובר‬ ‫על ‪.Discoid Lupus‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬האפידרמיס באזור הפריחה אטרופי ושטוח‪,‬‬ ‫‪ ‬ה‪ infundibulum-‬של זקיקי השיער מורחב ומלא ‪ plugs‬של חומר קרן‪.‬‬ ‫‪ ‬הממברנה הבזאלית מעובה ויש ‪.basal cell hydropic degeneration‬‬ ‫‪ ‬תסנין מונונוקלארי מסביב לכלי דם ולזקיקי שיער‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ,discoid lupus ‬תיתכן תמונה דומה גם ב‪.SLE-‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪ ‬לוקחים ביופסיה גם באזור המעבר בין הפריחה לעור התקין‪.‬‬ ‫‪ ‬עושים ‪( lupus bound test‬אימונופלורסצנציה) שמראה שקיעה של ‪ IgG‬ורכיבי משלים ב‪.basement membrane-‬‬ ‫אם רואים את השקיעה גם בעור שנראה תקין וגם באזור הפריחה ‪.systemic lupus <-‬‬ ‫אם השקיעה היא רק באזור העור האדום ואין שקיעה של נוגדנים באזור התקין ‪.discoid lupus <-‬‬ ‫זה עוזר להבחין בין מצב של לופוס סיסטמי שטרם פיתח ביטויים סיסטמיים אחרים (בשלב מחלה ראשוני)‬ ‫ושהסימן היחיד שלו בינתיים הוא הפריחה‪ ,‬לבין ‪.DL‬‬ ‫‪Bullous Disease‬‬ ‫‪‬‬ ‫קבוצת מחלות שניתנת לסיווג לפי מיקום השלפוחית (‪ )Bullae‬בעור‪.‬‬ ‫‪Pemphigus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מחלה אוטואימונית שלפוחיתית‪.‬‬ ‫טווח מופעים רחב‪ :‬היא יכולה להיות מאוד קלה ולעבור בלי טיפול‪ ,‬אך יכולה גם להיות קשה ומסכנת חיים ולחייב טיפול‬ ‫בסטרואידים ותרופות לדיכוי מע' החיסון‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬המחלה נובעת מאובדן צמתים בין‪-‬תאיים (‪ )adherens junctions‬באפידרמיס ‪.Desmosomes -‬‬ ‫‪ ‬התוצאה היא ‪ - Acantholysis‬אובדן האחיזה בין תאים‪ ,‬וביטויה המאקרוסקופי הוא שלפוחית כי התאים ניתקים זה מזה‪.‬‬ ‫‪ ‬נוצרים נוגדנים אוטוריאקטיביים‬ ‫נגד ‪,Cadherins‬‬ ‫ובפרט נגד ‪Desmoglin‬‬ ‫‪ type 1 ‬שנמצא בעיקר בחלק האפידרמיס העליון (אין ‪ desmoglin type 1‬ברירית הפה)‪.‬‬ ‫‪ type 3 ‬שנמצא בעיקר בחלק התחתון של האפידרמיס‪..‬‬ ‫‪ 3‬סוגים של ‪Pemphigus‬‬ ‫‪Pemphigus vulgaris‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הסוג השכיח ביותר ‪ 80% -‬מכלל המקרים‪.‬‬ ‫השלפוחיות יכולות להופיע ברירית הפה ו‪/‬או בעור‪ ,‬המחלה מערבת עור וריריות‪.‬‬ ‫תיתכן שלפוחית יחידה‪ ,‬או שלפוחיות רבות‪.‬‬ ‫עלולים להתפתח זיהומים משניים וקשיי אכילה‪.‬‬ ‫השלפוחיות יותר עמוקות בתוך האפידרמיס ולכן גלד הריפוי הוא גס ותיתכן הופעת צלקות קטנות על העור לאחר הריפוי‪.‬‬ ‫המחלה מופיעה בשכיחות שווה בגברים ובנשים (אף שלרוב מחלות אוטואימוניות שכיחות יותר בנשים)‪.‬‬ ‫המחלה יותר שכיחה בגילאי ‪ 40-60‬אך יכולה להופיע בכל גיל‪.‬‬ ‫השלפוחית מתחילה להופיע מעל השכבה הבזאלית‪ ,‬יש הפרדה בין התאים מעליה‪:‬‬ ‫‪ suprabasal blister‬עם ‪ - acantholysis‬היפרדות בין תאים‪ .‬במחלות הללו לוקחים ‪ 2‬ביופסיות‪ ,‬לבדיקה‬ ‫רגילה מורפולוגית‪ ,‬ולאימונופלורסצנציה שקובעת את האבחנה הסופית (אף שאפשר להתחיל לטפל רק על סמך‬ ‫הבדיקה המורפולוגית)‪.‬‬ ‫ב‪ I.F.-‬אפשר לראות שקיעה בין‪-‬תאית של ‪ IgG‬וחלבוני משלים‪.‬‬ ‫בסוג זה של ‪ pemphigus‬הפגיעה הינה ב‪ desmoglin type 3-‬שנמצא בחלק האפידרמיס העמוק יותר וגם בריריות הפה‪.‬‬ ‫‪Pemphigus Vegetans‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫צורה מאוד נדירה ולא אבחנתית‪,‬‬ ‫הרבה דלקת‪ acanthosis ,‬של האפיתל‪.‬‬ ‫בין לבין יש תאים אקנטוליטיים‪.‬‬ ‫פלאקים גדולים דמויי יבלות במחלה זו‪.‬‬ ‫‪Pemphigus Foliaceus‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מהלך המחלה יותר שפיר‪,‬‬ ‫טווח הגילאים בה היא מופיעה רחב יותר (יכולה להופיע בצעירים)‪.‬‬ ‫יש דימיון מסוים לפריחת "פרפר" (כמו בזאבת) על הפנים‪ ,‬ייתכנו שלפוחיות על כל הגוף‪.‬‬ ‫ה‪ crusts-‬של השלפוחיות דקים ועדינים‪ ,‬אין הצטלקות ‪ <-‬זה נובע מכך שהפגיעה בחלק העליון ממש של האפידרמיס‪ ,‬ב‪-‬‬ ‫‪ desmoglin type 1‬שלא קיים בריריות הפה אז אין פגיעה בריריות הפה‪ .‬השלפוחית מופיעה ממש מתחת לשכבת הקרן‪.‬‬ ‫ריבוי של נויטרופילים‪.‬‬ ‫חשוב לשים לב למיקום השטחי יחסית של התאים האקנטוליתיים‪.‬‬ ‫באימונופלורסצנציה רואים אותה תמונה כמו ב‪ ,pemphigus vulgaris-‬שקיעת ‪ IgG‬בין התאים‪.‬‬ ‫גידולים בעור שמקורם בתאים שנודדים לעור (ולא בתאים ‪)resident‬‬ ‫‪Mycosis Fungoides‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫לימפומה של תאי ‪ T‬בעור‪.‬‬ ‫האבחנה יכולה לקחת שנים רבות‪.‬‬ ‫המחלה מופיעה גם בצעירים אך ברוב המקרים המחלה מופיעה מעל גיל ‪.40‬‬ ‫ההופעה היא כפריחה או אודם בעור‪.‬‬ ‫מהלך המחלה מאוד איטי‪.‬‬ ‫בד"כ המחלה ממוקמת לעור אך לעתים לא תכופות היא יכולה להפוך לסיסטמית‪.‬‬ ‫אם יש פריחה מפושטת‪ ,erythroderma ,‬צריך לחפש את התאים הממאירים של המחלה גם בדם ובמח העצם‪.‬‬ ‫‪ - Sezary Syndrome‬התפשטות סיסטמית‪.‬‬ ‫בשלב המוקדם והממוקם של המחלה‪ ,‬משתמשים בטיפולי ‪ UV‬ובסטרואידים טופיקליים‪ .‬במצב הסיסטמי צריך לקבל‬ ‫כימותרפיה‪ ,‬אבל זה מצב נדיר יותר‪ .‬לרוב המחלה ממוקמת והפרוגנוזה טובה‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬תסנין לימפוציטארי שמופיע כאגרגטים של תאי ‪ ,T‬בד"כ מטיפוס ‪ helper‬בדרמיס השטחי‪ ,‬שפולשים גם לאפידרמיס‪.‬‬ ‫‪ – Sezary Lutzner cells ‬שמם של התאים‪ ,‬צריכים להופיע כצברים של לימפוציטים לא סדירים בשכבות האפידרמיס‪.‬‬ ‫‪ – Pautrier Microabscess ‬שמם של הצברים‪ ,‬הם מה שמאפשר אבחנה חד‪-‬משמעית‪.‬‬ ‫‪ ‬לפעמים לוקח זמן עד שמתפתחת התמונה המלאה‪.‬‬ ‫‪Panniculitis‬‬ ‫דלקת של רקמת השומן התת‪-‬עורית‪ ,‬לעתים תכופות מופיעה ברגליים‪.‬‬ ‫‪Erythema Nodosum‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הצורה השכיחה ביותר של פניקוליטיס‪.‬‬ ‫בד"כ מופיעות נודולות אדומות ללא התכייבות‪.‬‬ ‫הגורמים השכיחים ביותר הם‬ ‫‪beta-hemolytic Strep.‬‬ ‫שחפת‪.‬‬ ‫ייתכנו גם גורמים אוטואימוניים כגון ‪ ,IBD‬סרקוידוזיס‪ ,‬גורמים תרופתיים‪ ,‬גורמים גידוליים‪.‬‬ ‫לא תמיד ניתן לזהות את הגורם‪.‬‬ ‫יש סוג אקוטי (נפוץ)‪ ,‬סוג ‪ subacute‬וסוג כרוני‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫ברקמת השומן רואים מחיצות עבות מהרגיל בין האוניות של רקמת השומן‪.‬‬ ‫אם המחלה אקוטית יהיה תסנין של נויטרופילים‪ ,‬אם המחלה ‪ subacute‬יהיה תסנין מונונוקלארי‪.‬‬ ‫בהמשך מופיעות גרנולומות עם תאי ענק רב‪-‬גרעיניים‪.‬‬ ‫אפשר לעשות צביעות לשחפת ו‪ PCR-‬אם חושדים שזו שחפת‪.‬‬ ‫‪Erythema Induratum‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סוג פחות שכיח של פניקוליטיס‪.‬‬ ‫מחלה כואבת ומתכייבת‪.‬‬ ‫יכולה להיות חלק ממחלה סיסטמית‪ :‬שחפת יכולה לגרום גם לסוג זה של פניקוליטיס‪.‬‬ ‫באחוז די גבוה מהחולים לא מוצאים סיבה‪.‬‬ ‫הדלקת אינה בספטות אלא בתוך אוניות רקמת השומן עצמן‪.‬‬ ‫יש מעורבות של כלי דם ‪ ,vasculitis -‬ויש הסבורים שווסקוליטיס ראשונית היא הגורם למצב‪.‬‬ ‫גם כאן‪ ,‬לעתים הגורם הוא שחפת וצריך לטפל בהתאם‪.‬‬ ‫בגלל שיש אפשרות לקשר לווסקוליטיס‪ ,‬מוסיפים סטרואידים סיסטמיים לטיפול (אם שללו סיבות אחרות)‪.‬‬ ‫פתולוגיות פארהתיירואיד – דר' דובינר (שיעור ‪)53‬‬ ‫הבלוטה התקינה‬ ‫‪ ‬יש ‪ 4‬בלוטות פאראתיירואיד שמצויות בסמוך לקטבים האחוריים של בלוטת התריס‪ .‬קוטרן ‪ 4-5‬מ"מ‪ .‬כולן יחד שוקלות‬ ‫‪ 130‬מ"ג‪.‬‬ ‫‪ ‬מספר הבלוטות הוא ואריאבילי‪ :‬יש אנשים שיש להם ‪ 12‬בלוטות‪ ,‬ויש אנשים שיש להם רק בלוטה אחת‪ ,‬כולם בריאים‬ ‫לחלוטין‪.‬‬ ‫היסטולוגיה תקינה‬ ‫‪ ‬סטרומה ‪ -‬תאי שומן ‪ -‬וזה מקל על הבחנה בין רקמת פאראתיירואיד תקינה לגידולים‪.‬‬ ‫‪ ‬פרנכימה‬ ‫‪ - Chief cells .1‬בזופיליים‬ ‫‪ - Clear cells .2‬עם ציטופלזמה מימית‬ ‫‪ - Oxyphil cells .3‬אאוזינופילים‬ ‫כולם בעצם אותו סוג תא‪ ,‬תלוי באיזה מצב מטבולי הוא מצוי‪ .‬אם התא מכיל יותר גליקוגן בציטופלזמה הוא ייראה‬ ‫בהיר‪ .‬אם יש לו הרבה מיטוכונדריה‪ ,‬הוא יהיה אאוזינופילי‪.‬‬ ‫פיזיולוגיה של הבלוטה‬ ‫‪ ‬מפרישה ‪.PTH - parathyroid hormone‬‬ ‫‪ ‬בניגוד לרוב הבלוטות האנדוקריניות‪ ,‬היא אינה מבוקרת ע"י ההיפופיזה אלא ע"י היזון חוזר של רמות הסידן בדם‪.‬‬ ‫‪ ‬רמות הסידן יורדות ‪ <-‬הבלוטה מפרישה ‪.PTH‬‬ ‫תפקידו של ‪PTH‬‬ ‫‪ ‬משפעל אוסטאוקלסטים שמפרקים עצם ‪ ↑ <-‬סידן בדם‬ ‫‪ ‬מקטין הפרשת סידן לשתן ‪ ↑ <-‬סידן בדם‬ ‫‪ ‬גורם אקטיבציה של ויטמין ‪ D‬ל‪ calcitriol-‬בכליות‪ ,‬וזה מגביר ספיגת הסידן במע' העיכול ‪ ↑ <-‬סידן בדם‬ ‫‪ PTH ‬גם אחראי על רמות הזרחן בדם‪ .‬הערכים של זרחן ושל סידן תמיד ביחס הפוך כי הם מתחרים על ספיגה‬ ‫בכליות‪ .‬כשהסידן גבוה‪ ,‬הזרחן נמוך ולהפך‪.‬‬ ‫‪Hyperparathyroidism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫במצב הראשוני ‪ -‬בלוטת הפאראתיירואיד מייצרת הורמון באופן אוטונומי ועצמאי ללא כל גירוי חיצוני‪ ,‬כלומר רמות‬ ‫הסידן תקינות והבלוטה בכ"ז מפרישה הורמון ביתר‪ .‬לא ברור מה הסיבה לכך‪.‬‬ ‫במצב השניוני ‪ -‬חולים עם כשל כלייתי כרוני‪.‬‬ ‫תסמינים‬ ‫‪ ‬בד"כ החולה יהיה די אסיפמטומטי‪ ,‬חש קצת חולשה‪.‬‬ ‫‪ ‬אם יש סימפטומים‪."Painful bones, renal stones, abdominal groans and psychic moans" :‬‬ ‫הסימפטומים כוללים את ‪ 3‬המצבים הבאים בעצמות‬ ‫‪ - Osteoporosis .1‬בגלל אובדן הסידן ופעילות יתר של אוסטאוקלאסטים‬ ‫‪ - Osteitis Fibrosa Cystica .2‬מצב יותר מתקדם‪ .‬השם מטעה כי זו לא דלקת ואין שם פיברוזיס‪ ,‬אבל יש חללים בתוך‬ ‫העצם‪ .‬החורים בעצם המדולרית נוצרים בגלל פעילות יתר של אוסטאוקלאסטים‪ .‬דוגמה לחולה במחלה זו בתחילת המאה‬ ‫ה‪ :'20-‬אדם שאיבד ‪ 20‬ס"מ מגובהו תוך כמה שנים בגלל שבעמוד השדרה היו חללים והוא התכווץ‪ .‬כיום לא ניתקל במופע‬ ‫כזה קיצוני כי יש טיפול‪.‬‬ ‫‪ - "Brown Tumor" .3‬גידול חום ופריך (מופיע במנדיבולה)‪ .‬יש עצם מעובה וריאקטיבית מסביב לנגע מאוד צלולרי‪ .‬יש‬ ‫פרוליפרציה של אוסטאוקלסטים‪ ,‬פיברובלסטים ורקמת גרעון‪ .‬זה לא באמת גידול‪ ,‬כי אם ‪ tumor-like proliferation‬של‬ ‫אוסטאוקלסטים‪ .‬הפרוליפרציה תיפסק כשרמות ‪ PTH‬יירדו ואז תיווצר עצם חדשה או צלקת‪.‬‬ ‫‪ ‬אבנים בכליות ‪ -‬נוצרות כי הכליה נשטפת ע"י סידן‪ .‬יהיו גם אבנים בכיס המרה‪ ,‬ויהיו בנוסף תסמינים‬ ‫גסטרואינטסטינליים בגלל נטיה להיווצרות כיבים פפטיים‪ .‬עלייה ברמות הסידן גורמת להפרשת גסטרין‪ ,‬שמגרה‬ ‫הפרשת חומצה בקיבה וזו הסיבה להיווצרות הכיבים המוגברת‪.‬‬ ‫‪ ‬מנטלית ‪ -‬האדם חש עייפות קיצונית‪ ,‬ישנוניות ודיכאון‪.‬‬ ‫‪ ‬בעיות לבביות ‪ -‬שקיעה מסיבית של סידן במסתמים‪ ,‬לרוב האאורטלי והמיטראלי ‪ -‬הסתיידויות מטסטטיות‪.‬‬ ‫אבחנה‬ ‫‪‬‬ ‫בדיקת דם שמראה סידן גבוה‪ PTH ,‬גבוה‪ ,‬זרחן נמוך‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‬ ‫‪ - 75%-80% ‬אדנומה מפרישת הורמונים‬ ‫‪primary hyperplasia - 10%-15% ‬‬ ‫‪parathyroid carcinoma - 5% ‬‬ ‫‪Parathyroid Adenoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כמעט תמיד ‪ solitary lesion‬שמופיע רק בבלוטה אחת‪.‬‬ ‫אפשר בהדמיה לאתר את האדנומה‪ ,‬ולהוציאה בלפרוסקופיה‪.‬‬ ‫הבלוטה יכולה לגדול מאוד מאוד‪ - 26‬יש אדנומות קטנות בגודל דומה (‪ 6-8‬מ"מ) אבל הן גורמות לצרות ויותר קשה לאתרן‪.‬‬ ‫‪ ring‬של בלוטה תקינה שמכילה שומן‪ ,‬מסביב לאדנומה‪.‬‬ ‫האדנומה מורכבת בעיקר מ‪ ,chief cells-‬אבל יש איים של ‪.oxyphilc cells‬‬ ‫תהליך קלונאלי אבל יהיו בו כמה סוגי תאים‪ ,‬משום שכאמור הסוגים מייצגים רק מצבים מטבוליים שונים!‬ ‫טיפול ‪ -‬ניתוח להסרת האדנומה‪.‬‬ ‫‪Primary Parathyroid Hyperplasia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫כל ‪ 4‬הבלוטות מוגדלות‪ ,‬קוטרן סביב ‪ 1-1.5‬ס"מ‪.‬‬ ‫יש תאים מכל הסוגים‪ ,‬ויש שומן בסטרומה‪.‬‬ ‫הבלוטה נראית בדיוק כמו בלוטה תקינה היסטולוגית‪ ,‬היא פשוט מוגדלת ‪ -‬תהליך היפרפלסטי ולא גידולי‪.‬‬ ‫טיפול ‪ -‬מורידים ‪ 3.5‬בלוטות ואת החצי שנשאר מוציאים מהצוואר ומשתילים באמה‪ ,‬שם קל יותר לשלוט בבלוטה אם היא‬ ‫תגדל מחדש כי זה אזור פחות רגיש ויותר קל לנתח בו‪.‬‬ ‫אתיולוגיה ל‪ 2-‬אלו‬ ‫‪ - 95% ‬מקרים ספוראדיים על רקע לא ידוע‪.‬‬ ‫‪ - 5% ‬משפחתי על רקע ‪ - Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Syndrome‬מחלה אוטוזומלית דומיננטית‪ ,‬שבה‬ ‫אדם סובל מנגעים פרוליפרטיביים במספר איברים אנדוקריניים‪ .‬מדובר על היפרפלזיות‪ ,‬גידולים שפירים או ממאירים בכמה‬ ‫בלוטות‪.‬‬ ‫)‪Multiple Endocrine Neoplasia (MEN‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪26‬‬ ‫יש ‪ 2‬סוגים של ‪ ,MEN‬תלוי באיברים הנגועים‪.‬‬ ‫בעיה בבלוטות הפאראתיירואיד תופיע בשני הסוגים‪.‬‬ ‫‪ - MEN2‬היפרפלזיה או אדנומה של הפאראתיירואיד‪ ,‬גידול בבלוטת‬ ‫התריס ופאוכרומוציטומה בבלוטת האדרנל‪ .‬הנגעים הללו לא מופיעים‬ ‫כולם בבת אחת אלא אחד‪-‬אחד‪ .‬זה מצב מטהכרוני‪ .‬נניח שלאדם היה‬ ‫היפרפלזיה של התיירואיד ושנתיים אח"כ גם פאוכרומוציטומה (לרוב‬ ‫שפירה)‪ ,‬והוא צעיר‪ .‬חשוב לאבחן את התסמונת כי הגידול בתיירואיד‬ ‫הוא קטלני‪ .‬צריך לשלוח את האדם לאבחון גנטי‪ ,‬ואז הוא יעבור כריתה‬ ‫מניעתית של התיירואיד ואפשר יהיה להציע לבני משפחתו גם אבחון‬ ‫גנטי וטיפול מניעתי‪.‬‬ ‫בלוטה תקינה היא בקוטר ‪ 4-5‬מ"מ‬ ‫‪Parathyroid Carcinoma‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הסיבה מספר אחת ל‪ asymptomatic hyperparathyroidism-‬היא אדנומה‪ ,‬שהיא אמנם גידול פונקציונאלי שגורם לעלייה‬ ‫ברמות ה‪ ,PTH-‬אך לרוב לא במידה מספיקה להופעת סימפטומים‪.‬‬ ‫קרצינומות לעומתן מפרישות המון ‪ ,PTH‬וגורמות למצב סימפטומטי‪.‬‬ ‫הגידולים נוטים להיות יותר גדולים מאדנומות ולפלוש לבלוטת התריס ואז מורידים אותן יחד‪ ,‬כי אי אפשר להפריד ביניהן‪.‬‬ ‫אבחנה של קרצינומה היא קשה‬ ‫‪ ‬יש פסים של רקמה פיברוטית בנגע‪ ,‬אבל הוא לא נראה רע חוץ מזה‪.‬‬ ‫‪ ‬התאים קטנים‪ ,‬מונוטוניים‪ ,‬אין הרבה מיטוזות‪ ,‬אין הרבה אטיפיה ופלאומורפיזם‪ ,‬אין גרעינים היפרכרומטיים‪ ,‬אין נמק‪.‬‬ ‫‪ ‬לכן אי אפשר לאבחן את המחלה ע"ס ציטולוגיה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש ‪ 8‬קריטריונים לאבחנה ‪ 6 -‬מתוך ‪ = 8‬חשד לקרצינומה‪ 7 ,‬מתוך ‪ = 8‬קרצינומה בוודאות‪.‬‬ ‫‪ 2‬קריטריונים חד‪-‬משמעיים לממאירות‪:‬‬ ‫‪ - Local invasion .1‬חדירה לקופסית ולבלוטת התריס הסמוכה‪,‬‬ ‫‪ - Metastasis .2‬אם יש גרורות‪ ,‬זה גם ממאיר‪.‬‬ ‫אם יש פלישה מקומית זה ממאיר‪.‬‬ ‫‪Secondary Hyperparathyroidism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫בחולים עם אי ספיקת כליות ‪ -‬הרבה חומרים לא מופרשים מהגוף‪ ,‬כולל זרחן‪.‬‬ ‫היפרפוספטמיה ‪ <-‬הסידן יורד כתוצאה ‪ <-‬כשהסידן יורד‪ PTH ,‬עולה בתגובה ‪ <-‬הסידן עולה‪ ,‬הזרחן יורד קצת ואז‬ ‫בהמשך הזרחן שוב עולה‪.‬‬ ‫זה משחק‪ ,‬ובסוף האדם מוצא את עצמו עם סידן גבוה וגם עם זרחן גבוה‪.‬‬ ‫הרבה חולי דיאליזה עוברים את הניתוח לתיקון פאראתיירואיד היפרפלסטי עם השתלה באמה‪.‬‬ ‫‪ Secondary hyperplasia‬נראית אותו דבר כמו ‪ ,primary‬רק הסיפור הקליני יכול להבדיל בין המצבים‪.‬‬ ‫בד"כ הסימפטומים של כשל כלייתי ישלטו בקליניקה‬ ‫‪ ‬גרד‪.bone anomalies ,‬‬ ‫‪ ‬ת סמין שמופיע לעתים נדירות בלבד בהיפרפאראתיירואידיזם הראשוני‪ :‬יש בדם המון סידן והמון זרחן‪ .‬נוצר מלח ששוקע‬ ‫בכלי דם קטנים וחוסם אותם אז כל האזור יסבול מ‪ ischemic ulcers-‬על רקע של ‪ .Calciphylaxis Cutis‬זו תופעה של‬ ‫‪ secondary hyperparathyroidism‬בעור ובתת‪-‬עור‪ .‬זה לא יקרה בכל אדם‪ ,‬כנראה שיש כאן מנגנון אוטואימוני שפתאום‬ ‫גורם לשקיעת מלחים בזרם הדם‪.‬‬ ‫‪Malignancy-Associated Hypercalcemia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫קליניקה = מגיע אדם שסובל מחולשה‪ ,‬בודקים ומוצאים אצלו היפרקלצמיה‪ .‬היפרקלצמיה אינה בהכרח על רקע‬ ‫היפרפאראתיירואידיזם ‪<-‬‬ ‫הסיבה מספר אחת להיפרקלצמיה היא דווקא על רקע ממאירות!‬ ‫‪ 2‬מנגנונים‬ ‫‪ - Paraneoplastic Syndrome .1‬הגידול מפריש ‪ ,PTH related protein‬חלבון מאוד דומה ל‪ .PTH-‬אפשר‬ ‫להבדיל בין ‪ PTH‬אמיתי לבין חלבון זה‪.‬‬ ‫‪ - Osteolytic Metastases .2‬גרורות בעצמות שגורמות להרס שלהן ולשחרור סידן לדם‪ .‬גידולים מסוג‪ :‬סרטן‬ ‫ריאה‪ ,‬סרטן שד‪ ,‬כליות‪ ,‬תיירואיד‪ ,‬פרוסטטה ו‪ multiple myeloma-‬נוטים לשלוח גרורות לעצם‪.‬‬ ‫‪Hypoparathyroidism‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪.3‬‬ ‫‪.4‬‬ ‫סיבות כירורגיות או עקב הקרנה ‪ -‬הסיבה השכיחה ביותר‪ .‬כשמורידים את בלוטות הפאראתיירואיד בכוונה או בלי כוונה‪.‬‬ ‫למשל‪ ,‬יש אדנומה שצריך להסיר וקורה שיש לאדם רק בלוטה אחת‪ .‬או שיש כריתה לא מכוונת בגלל ניתוח של בלוטת‬ ‫התריס‪ .‬כמו כן‪ ,‬מי שמקבל הקרנות לאזור ראש‪-‬צוואר עלול לאבד את הבלוטות הללו‪.‬‬ ‫חסר מולד בבלוטות הפאראתיירואיד‬ ‫‪Familial Hypoparathyroidism‬‬ ‫‪Idiopathic Hypoparathyroidism‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬רמות סידן נמוכות ‪ <-‬עוררות יתר של שרירים‪ .‬זה יכול להתחיל מרעד קל בשרירים ולהגיע למצב טטני‪.‬‬ ‫‪ -Trousseau sign ‬איסכמיה קלה ביד בעת מדידת ל"ד והיד כתוצאה מתחילה להתכווץ‪.‬‬ ‫‪ - Chvostek Sign ‬מגע בלחי גורם להתכווצות לא רצונית של שרירי הפנים‪ .‬אלו הסימפטומים הראשונים‪.‬‬ ‫‪ ‬סימנים נוספים‪:‬‬ ‫‪Neuropsychiatric manifestations‬‬ ‫•‬ ‫• ‪Papilledema, cataract‬‬ ‫• ‪Cardiovascular manifestation‬‬ ‫• ‪ - Dental abnormalities‬יש להם עששת מזעזעת‬ ‫פתולוגיות בלוטת התריס – דר' דובינר (שיעורים ‪)53-54‬‬ ‫אנטומיה‬ ‫‪ ‬איבר שנמצא בצוואר ליד כלי הדם הגדולים‪ ,‬מאוד ווסקולרי ‪ -‬מקבל אספקת דם מסעיפים ראשונים של הקרוטיד‪ ,‬ל"ד‬ ‫וזרימה מאוד גבוהים בבלוטה‪.‬‬ ‫‪ ‬קשה מאוד לחתוך את כלי הדם הללו וצריך לסגור אותם היטב כדי למנוע דימומים‪.‬‬ ‫)‪ - Fine Needle Aspiration (FNA‬דיקור עם מחט דקה לנטילת ביופסיה‪.‬‬ ‫‪ ‬בדיקת ה‪ screening-‬מס' אחת למחלות של התיירואיד‪.‬‬ ‫‪ ‬כשבלוטת התריס מוגדלת‪ ,‬היא גדושה בקולואיד רירי‪.‬‬ ‫‪ ‬כשמחדירים את המחט‪ ,‬רוב הסיכויים שהנוזל יעלה לפי כוח הנימיות ויצטרכו לשאוב ממש מעט באופן פעיל‪ .‬אסור לשאוב‬ ‫הרבה כי זה יוצר שטף דם מסיבי ‪ <-‬עושים הרבה ציטולוגיה כתוצאה‪.‬‬ ‫‪ ‬אי אפשר לעשות חתך קטן ולהוציא קצת בביופסיה בגלל שזה איבר כל כך ווסקולרי‪ .‬באזור השדה יש את ה‪recurrent -‬‬ ‫‪ laryngeal nerve‬שמעצבב את מיתרי הקול‪ .‬פגיעה בו גורמת לשיתוקם‪ ,‬וזו עוד סיבה לכך שהאזור הזה מאוד רגיש וקשה‬ ‫לנתחו‪.‬‬ ‫היסטולוגיה‬ ‫‪ ‬בלוטת התריס מורכבת מזקיקים (‪" - )follicles‬שקית" מלאת קולואיד‪ ,‬המצופה בתאים‬ ‫פוליקולריים = ‪.thyrocytes‬‬ ‫‪ ‬בעלי גרעין עגול וציטופלזמה כחלחלה‪ .‬הם מייצרים הורמון‪ ,‬חלקו מופרש ישר לקפילרה‬ ‫שנמצאת מסביב ל‪ ,follicle-‬חלק אחר אגור בזקיק ‪ -‬מאגר ההורמונים הגדול בגופנו‪.‬‬ ‫‪ ‬הורמון בלוטת התריס נאגר בקולואיד כפרוהורמון (כחלבון ‪ -‬ההורמון עצמו הוא נגזרת‬ ‫מסיסה בשומן של חומצת האמינו תירוזין אליה קשור יוד)‪ .‬אם צריך בבת אחת הרבה‬ ‫הורמון של בלוטת התריס‪ ,‬התירוציט סופג את הפרוהורמון ומפריש אותו לדם כצורה‬ ‫פעילה‪.‬‬ ‫‪ ‬יש בתווך בין הזקיקים גם תאים פאראפוליקולריים מפרישי ‪.calcitonin‬‬ ‫‪ ‬כמו כל איבר אנדוקריני‪ ,‬התיירואיד מאוד ווסקולרי ומלא בקפילרות מסביב לזקיק‪ .‬זה‬ ‫מאפשר תגובה מהירה מאוד לגירויים שהתיירואיד מקבל‪.‬‬ ‫הקולואיד‬ ‫‪ ‬מורכב מהחלבון תירוגלובולין (‪.)Thyroglobulin‬‬ ‫‪ ‬ההורמון של בלוטת התריס הוא תירוקסין (‪ )T4‬ו‪ , T3-‬ההבדל בכמה אטומי יוד קשורים‬ ‫לנגזרת התירוזין‪.‬‬ ‫‪ ‬תירוקסין הוא הסוג העיקרי שמופרש‪ ,‬בפריפריה (בד"כ בכבד) הוא הופך ל‪ T3-‬ע"י‬ ‫הסרת יוד אחד‪ ,‬וזה ההורמון הפעיל יותר‪ .‬לכן מספיק לתת ‪ T4‬כתחליף כשיש בעיות‬ ‫בתפקוד בלוטת התריס‪.‬‬ ‫‪ T3 ‬ו‪ T4-‬מגיעים לגרעין‪ ,‬ונקשרים לרצפטור שמשמש כפקטור שעתוק‪ ,‬משנה ביטוי של‬ ‫גנים‪ ,‬מעודד סינתזת חלבונים ופירוק של פחמימות ושומנים‪ .‬כל תא מתחיל לייצר המון‬ ‫אנרגיה‪ ,‬ויש עלייה ב‪.basal metabolic rate-‬‬ ‫‪ ‬גם ‪ T4‬וגם ‪ T3‬נכנסים לתא (הם מסיסים בשומן)‪ T4 ,‬הופך ל‪ T3-‬ורק ‪ T3‬קושר את ה‪-‬‬ ‫‪ nuclear receptor‬שמשמש כפקטור תעתוק ומשנה ביטוי גנים‪.‬‬ ‫פעילות יתר פיזיולוגית של בלוטת התריס‬ ‫‪ ‬בעת סטרס‪ ,‬בגיל ההתבגרות (בד"כ בבנות)‪ ,‬נשים הרות (השיא סביב שבוע ‪ 20‬להריון‬ ‫עם טכיקרדיה)‪.‬‬ ‫‪ ‬על הבלוטה יש רצפטורים להורמונים נשיים‪ ,‬אסטרוגן ופרוגסטרון ולכן שינויים ברמתם מאוד‬ ‫משפיעים על פעילות הבלוטה‪.‬‬ ‫בלוטת התיירואיד נשלטת ע"י ציר היפותלמוס‪-‬היפופיזה‬ ‫‪ ‬כשיש ירידה ברמות ‪ T3, T4‬בדם‪ ,‬כמורצפטורים בהיפותלמוס גורמים להפרשת ‪Thyrotropin‬‬ ‫)‪ ,Releasing Hormone (TRH‬שפועל על האדנוהיפופיזה וגורם לה להפריש ‪Thyroid‬‬ ‫)‪ Stimulating Hormone (TSH‬שפועל בתורו על בלוטת התריס ומגרה אותה להפריש יותר ‪T3‬‬ ‫ו‪,T4-‬שמפסיקים את פעילות ההיפותלמוס וההיפופיזה גם יחד במשוב שלילי‪.‬‬ ‫‪ TSH ‬הוא הורמון טרופי שגורם להיפרפלזיה והיפרטרופיה של תאי התיירואיד‪.‬‬ ‫מושגים‬ ‫‪ - Euthyroidism ‬ערכים תקינים של פעילות בלוטת התריס‪.‬‬ ‫‪Hyperthyroidism (=Thyrotoxicosis) ‬‬ ‫‪ Myxedema <- Hypothyroidism (=Myxedema) ‬היא בצקת רירית‪.‬‬ ‫נחלק את מחלות בלוטת התריס ל‪ 3-‬קבוצות‬ ‫‪ .1‬מחלות ללא שינוי בתפקוד הבלוטה (אבל עם שינויים מורפולוגיים בה)‪.‬‬ ‫‪ .2‬מחלות מלוות בהיפו‬ ‫‪ .3‬מחלות מלוות בהיפר‬ ‫מחלות שמלוות ב‪ Euthyroidism-‬לצד הגדלה של בלוטת התריס – ‪Goiter‬‬ ‫‪Endemic Goiter .1‬‬ ‫מחלה שממנה סובלים אחוזים ניכרים מהאוכלוסייה באזורים המועדים‪ - 27‬בד"כ באזורים הרריים‪ ,‬אלפים‪ ,‬אנדים‪,‬‬ ‫הימלאיה ‪ -‬מחלה די נפוצה בעולם השלישי‪.‬‬ ‫הרקע הוא חסר יוד בתזונה‪.‬‬ ‫כשמוסיפים יוד למי השתייה או נותנים אותו כתרופה‪ ,‬המצב הפיך בשלבים המוקדמים‪.‬‬ ‫הפתוגנזה‪ :‬חסר ביוד ‪ <-‬ירידה ברמות הורמוני התיירואיד ‪ TSH <-‬מיוצר ביתר ‪ <-‬הבלוטה עוברת היפרטרופיה‬ ‫והיפרפלזיה‪ .‬כנראה שהספיגה של יוד במע' העיכול מוגברת‪ ,‬והבלוטה המוגדלת מאפשרת להם להגיע לגבול‬ ‫התחתון של אאותיירואידיזם‪.‬‬ ‫‪Sporadic Goiter .2‬‬ ‫מחלה מקרית ללא קשר לתזונה‪.nontoxic diffuse goiter ,‬‬ ‫אתיולוגיה‪ :‬חושבים שיש פגם גנטי בסינתזת ההורמון או שהאדם אוכל מזון שגורם להגדלת בלוטת התריס‪,‬‬ ‫למשל‪ ,‬אצות‪ ,‬קסבה גורמים לכך‪.‬‬ ‫הבלוטה מוגדלת באופן דיפוזי ושווה מאוד‪ .‬הבלוטה גדולה ומוגדלת באופן אחיד‪ ,‬אין גושים‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬שניהם נראים אותו הדבר בשלבים ההתחלתיים ‪ -‬הזקיקים מוגדלים מאוד‪ ,‬ולא באופן אחיד‪ :‬חלקם גדולים וחלקם‬ ‫קטנים‪.‬‬ ‫‪ ‬הקולואיד נראה יותר בהיר בזקיקים המוגדלים‪.‬‬ ‫שניהם עוברים ‪ 2‬שלבים‬ ‫‪ .1‬שלב היפרפלסטי ‪ -‬בהתחלה‪ .‬מעט ‪ <- T3, T4‬עלייה ב‪ <- TSH-‬הבלוטה עוברת היפרטרופיה וגם היפרפלזיה ‪<-‬‬ ‫כתוצאה‪ ,‬בזקיקים יש עודף של תאים שאין להם מקום בדופן והם צומחים לתוך החלל כבליטה ‪ <-‬התאים מייצרים קולואיד‪,‬‬ ‫מפרישים אותו לחלל והוא מצטבר ‪ <-‬לוחץ על הבליטה ההיפרפלסטית ‪ <-‬תאיה עוברים בהמשך ‪.pressure atrophy‬‬ ‫‪ - Colloid Involution .2‬תאי הזקיק עוברים ניוון שנגרם בשל הקולואיד‪ .‬הזקיקים ענקיים אבל אין סימני פרוליפרציה לתוך‬ ‫החלל‪.‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪‬‬ ‫‪27‬‬ ‫בשלב ההתחלתי ניתן לתת יוד ‪ P.O.‬והבלוטה חוזרת למצב התקין‪.‬‬ ‫הערה של עינת‪ :‬לפי ‪ ,Robbins‬אזור מגודר כ"אנדמי" כשלמעלה מ‪ 81%-‬מהאוכלוסיה שבו סובלת מ‪.endemic goiter-‬‬ ‫‪Multinodular Goiter‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫טיפול‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫סיבוך של גויטר אנדמי או ספוראדי‪ ,‬זהו גם מצב של ‪.euthyroidism‬‬ ‫פני השטח של הבלוטה אינם חלקים אלא מכילים גושים‪-‬גושים ‪ -‬נודולות על פני השטח של הבלוטה‪.‬‬ ‫אתיולוגיה‪ :‬גם היפרפלזיה וגם ‪.colloid involution‬‬ ‫לא כל התירוציטים רגישים באותה מידה ל‪ ,TSH-‬חלקם יעברו יותר היפרפלזיה‪ ,‬ויש כאלה שפחות ‪uneven <-‬‬ ‫‪ follicular hyperplasia‬כתוצאה‪.‬‬ ‫הזקיק גדל‪ ,‬ומתישהו הוא נקרע ‪ <-‬הקולואיד מופרש החוצה ‪ <-‬הוא חומר זר שמעורר תגובה חיסונית ‪ <-‬נוצרת‬ ‫דלקת ובהמשך צלקת‪ .‬בנוסף‪ ,‬יש שם המון כלי דם שמדממים‪ ,‬שוב יש דלקות והצטלקות‪.‬‬ ‫כל האירועים הטראומטיים הללו של קרעים בזקיקים‪ ,‬בכלי דם‪ ,‬שטפי דם‪ ,‬הצטלקות והסתיידויות דיסטרופיות‪,‬‬ ‫גורמים להופעת נגעים שונים בתוך הבלוטה‪ .‬יש אי סדירויות על פני השטח של הבלוטה המוגדלת‪.‬‬ ‫זו הגדלה מקסימלית‪ ,‬הבלוטה יכולה להגיע למשקל של ‪ 700‬גרם אפילו‪ .‬זה לא תהליך פולשני‪ ,‬רק הגדלה‪.‬‬ ‫יש צלקות‪ ,‬הסתיידויות ודם קרוש בתוך הפרפרט הניתוחי‪ .‬הקולואיד דומה לג'לי‪ ,‬כל הבלוטה עמוסה וגדושה בו‪.‬‬ ‫מיקרוסקופית ‪ -‬יש שינויים רגרסיביים בבלוטה‪ :‬פיברוזיס‪ ,‬דימומים‪ ,‬קלסיפיקציות וציסטות‪.‬‬ ‫במצב זה‪ ,‬גם אם האדם יקבל יוד זה לא יעזור כי יש כאלה צלקות בתוך הבלוטה שזה כבר לא יקטין אותה‪.‬‬ ‫הטיפול הוא ניתוחי ‪ -‬להוריד את כל הבלוטה ולהעביר את החולה לטיפול בתירוקסין ‪ ,PO‬או שאפשר להשאיר חלק‬ ‫מהבלוטה בפנים‪.‬‬ ‫‪Hyperthyroidism‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫מצב בו כל מערכות הגוף מופעלות ביתר‪ ,‬המטבוליזם מהיר‪ ,‬האדם מייצר המון אנרגיה ‪ ++ <-‬הזעה ‪ ++‬טכיקרדיה‬ ‫‪ T3+T4‬גבוהים‬ ‫‪ TSH‬נמוך בגלל המשוב השלילי‪.‬‬ ‫נדבר על ‪ 3‬מצבים‬ ‫‪Grave's Disease - Diffuse Toxic Hyperplasia .1‬‬ ‫‪ - Toxic Multinodular Goiter .2‬חלק מהזקיקים מגורים יתר על המידה‬ ‫‪Toxic Adenoma .3‬‬ ‫‪Grave's Disease = Diffuse Toxic Hyperplasia‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬ ‫הבלוטה מוגדלת באופן דיפוזי‪ ,‬ויש היפרתיירואידיזם ולכן המילה "טוקסי"‬ ‫בשם המחלה‪.‬‬ ‫מחלה אוטואימונית‪ 1:10 ,‬לטובת נשים בגלל שלבלוטה יש רצפטורים‬ ‫להורמונים נשיים‪.‬‬ ‫המחלה מאוד שכיחה ופוגעת ב‪ 2%-‬מהנשים בארה"ב‪.‬‬ ‫לפעמים יש נטייה משפחתית ויש לפעמים שילוב עם מחלות אוטואימוניות‬ ‫אחרות‪ ,‬גם של התיירואיד עצמו‪.‬‬ ‫יש מצב אבסורדי שבאותה בלוטה יש גם היפר וגם היפו‪.‬‬ ‫פתוגנזה‬ ‫‪ ‬לא ברור מה הטריגר‪ ,‬אבל הכול מתחיל מסנסיטיזציה של תאי ‪ T-helper‬שמשפעלים תאי ‪ B‬אוטוריאקטיביים‪.‬‬ ‫‪ ‬תאי ‪ B‬מתחילים לייצר נוגדנים‪ ,‬שהמרכזי שבהם הוא ‪.anti-TSH receptor antibodies‬‬ ‫‪ ‬הנוגדן נקשר לרצפטור ומפעיל את הבלוטה‪.‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים כל הזמן משפעלים את הרצפטור‪ ,‬נקשרים ולא עוזבים כי יש אפיניות גבוהה שלהם לרצפטור‪ .‬הבלוטה גדלה‬ ‫ומפרישה הורמונים ביתר ונוצר מצב של היפרתיירואידיזם‪.‬‬ ‫‪ ‬הנוגדנים ל‪ TSH-r-‬הם השחקנים העיקריים בפתוגנזה‪ ,‬אבל גם תאי ה‪ T-‬מצטברים במקומות שונים בגוף ומהווים סמן‬ ‫למחלה‪.‬‬ ‫מורפולוגיה‬ ‫‪ ‬הבלוטה שוקלת בנורמה ‪ 30‬גרם‪ ,‬והיא יכולה להגיע אף למשקל של ‪ 300‬גרם במחלה‪.‬‬ ‫‪ ‬אין קולואיד בבלוטה‪ ,‬החתך מאוד כחול ‪ <-‬כל מה שמיוצר ישר מופרש‪.‬‬ ‫‪ ‬היפרטרופיה והיפרפלזיה של התירוציטים עם גדילה של שלוחות לתוך החלל וכו'‪.‬‬ ‫‪ ‬לא נראה הסננה לימפוציטארית בתוך הבלוטה עצמה אף שזו מחלה אוטואימונית‪ ,‬הדלקת נמצאת במקום אחר‪.‬‬ ‫‪ ‬אדם יהיה עם ‪ ,goiter‬תירוטוקסיקוזיס‪ Infiltrative opthalmopathy ,‬ו‪ .infiltrative dermopathy-‬השניים האחרונים הם‬ ‫סימנים ייחודיים ל‪ , Grave's disease-‬פתולוגיות של עיניים ועור‪ .‬הן לא יופיעו במחלות אחרות של היפרתיירואידיזם‪.‬‬ ‫קליניקה‬ ‫‪ ‬הצורה הקלאסית של המחלה היא הופעה באישה צעירה‪ ,‬עם ‪ ,goiter‬עם תסמיני היפרתיירואידיזם‪,exopthalmus ,‬‬ ‫‪ .Ophthalmopathy‬יש הסננה של רקמות פריאורביטליות ע"י תאי ‪.T‬‬ ‫‪ ‬לא כל החולים עם ‪ Grave's Disease‬יפתחו סימפטומים קלאסיים‪ .‬זו מחלה של נשים צעירות‪ ,‬בגילאי ‪ .20-40‬יש חולים‬ ‫שמעל גיל ‪ 40‬יכולים לפתח ‪ apathetic hyperthyroidism‬שיתבטא למשל רק בטכיקרדיה‪ .‬אם אדם מגיע עם הפרעות‬ ‫קצב‪ ,‬צריך לחשוד גם באפשרות של מחלה מטבולית או ‪.toxic multinodular goiter‬‬ ‫‪‬‬ ‫‪Dermopathy‬