Transcript
Indice
Introduzione pag. 3
Amanita muscaria pag. 7
Areca catechu pag. 14
Argemone mexicana pag. 24
Argyreia nervosa pag. 32
Artemisia absinthium pag. 38
Ayahuasca pag. 46
Brugmansia arborea pag. 53
Calea zacatechichi pag. 58
Citrus aurantium pag. 61
Datura stramonium pag. 69
Ephedra sinica pag. 75
Ipomoea violacea pag. 85
Lactuca virosa pag. 89
Mimosa hostilis pag. 94
Mitragina speciosa pag. 97
Muira puama pag. 103
Pausinystalia yohimbe pag. 105
Piper methysticum pag. 113
Rivea corymbosa pag. 119
Salvia divinorum pag. 124
Sceletium tortuosum pag. 130
Sida cordiolia pag. 135
Tribulus terrestris pag. 142
Trichocereus macrogonus pag. 146
Trichocereus pachanoi pag. 146
Trichocereus peruvianus pag. 146
Trichocereus validus pag. 146
Trichocereus werdermannianus pag. 147
Turnera aphrodisiaca pag. 154
Voacanga aricana pag. 161
Withania somniera pag. 168
Spice pag. 175
Cannabinoidi sintetici pag. 177
Canavalia maritima pag. 182
Leonotis leonurus pag. 185
Leonurus sibiricus pag. 188
Nelumbo nuciera pag. 192
Nymphaea alba pag. 196
Nymphaea caerulea pag. 198
Pedicularis densiora pag. 201
Scutellaria nana pag. 204
Zornia latiolia pag. 207
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Introduzione
Con il termine “Smart Drugs”, “droghe urbe”, si deniscono tutti quei composti sia di origine naturale che sintetica
non proibiti dalle leggi vigenti sugli stupeacenti che possono contenere principi attivi con presunte o accertate proprietà
psicoattive
(1)
. La denizione di “Smart Drugs” è in continuo cambiamento, non solo per i diversi tipi di sostanze che
di volta in volta rientrano in questa categoria, ma anche da un punto di vista concettuale e culturale. Negli anni ‘90 il
termine “Smart Drugs” si diuse negli Stati Uniti per indicare alcuni armaci usati in medicina come coadiuvanti delle
malattie senili. Nel 1991, u pubblicato “Smart Drugs and Nutrients”, un libro scritto dal gerontologo americano Ward
Dean e dal giornalista John Morgenthaler in cui si descrivevano una serie di sostanze con “azione sul cervello”, dette
“nootropiche”, in grado di resuscitare ricordi dimenticati, di aumentare il quoziente di intelligenza, di aumentare la po-
tenza sessuale, come ad esempio il piracetam o la lecitina
(2)
. Solo alcune sostanze di origine vegetale contenenti principi
psicoattivi erano menzionate nel libro. In realtà la dizione “americana” di “Smart Drugs” è rimasta invariata nel tempo:
ancora oggi negli Stati Uniti le “Smart Drugs” sono una serie di sostanze armacologicamente attive, che comprendono
anche gli steroidi, in grado di agire sulla “perormance” generale dell’individuo.
A partire dalla ne degli anni ´90 invece, in Europa arriva la moda studentesca dell’uso di sostanze naturali o sintetiche
vendibili legalmente con presunte indicazioni di ecacia sulla concentrazione e sulla memoria o con proprietà psico-
attive.
Attualmente non esiste una terminologia univoca sul termine “Smart Drugs”: si parla inatti contestualmente di droghe
vegetali, droghe etniche, droghe etnobotaniche, droghe naturali, biodroghe, etc.. Per taluni il termine “Smart Drugs”
indica tutta una serie di bevande energetiche o pastiglie stimolanti (che tentano di simulare l’eetto dell’ecstasy) che
assicurano eetti eccitanti pur rimanendo nella legalità (caeina, ginseng, etc.): vengono proposte e consumate soprat-
tutto in ambienti giovanili (discoteche, rave party etc.). Per altri le “Smart Drugs” si conondono molto più con le droghe
naturali o droghe etniche, connando il loro consumo ad ambienti più alternativi rispetto alla discoteca.
È possibile inoltre che il principio attivo contenuto nelle parti resche o secche delle piante vendute come “Smart Drugs”
sia presente nelle Tabelle delle sostanze stupeacenti del “testo unico delle leggi in materia di disciplina degli stupeacenti
e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenze”
(3)
, ma non sia presente né
la pianta, né parti di essa, il che rende automaticamente legale la sua vendita. Inatti sono legali gli “Smart Shop”, negozi
presenti in diverse nazioni europee da una quindicina d’anni e specializzati nella vendita di questi particolari prodotti
erboristici diversi per origine o ormulazione. Gli “Smart Shop”, che in Italia sono circa un centinaio, vendono non solo
“Smart Drugs” di origine naturale e sintetica (in quest’ultimo caso si tratta di capsule contenenti aminoacidi, neurotra-
smettitori tipo GABA ecc.) con marchio CE, ma vendono anche prodotti destinati alla coltivazione di piante (soprattutto
unghi e canapa) e prodotti accessori destinati ad ottimizzare l’eetto derivato dall’assunzione di sostanze umabili (car-
tine, ltri, pipe, bong, vaporizzatori).
Inoltre questi prodotti sono “urbi” perché è anche possibile acquistarli attraverso siti web come incensi e/o proumatori
con precisa indicazione del divieto per uso umano, sebbene esistano poi altri siti che spiegano dettagliatamente le moda-
lità di assunzione di tali sostanze (ingestione, umo di pianta secca, ecc.).
L’eterogeneità delle “Smart Drugs” si rifette nella possibilità di adottare molteplici criteri di classicazione: modalità di
consumo, classe chimica di appartenenza, nalità d’uso. L’uso della maggior parte di queste sostanze origina dalla medi-
cina alternativa/etnica, riproponendo sostanze vegetali ricavate da erbe e piante già al centro di riti tradizionali e usanze
celebrative. I popoli cosiddetti primitivi conoscevano molto bene i pericoli di queste sostanze e non a caso le considerava-
no sostanze sacre. “Sacro” deriva inatti dal latino sacer e indica “ciò da cui si deve stare lontani.”
A partire dall’anno 2003, su incarico del Ministro della Salute, Il Reparto Farmacodipendenza, Tossicodipendenza e
Doping dell’Istituto Superiore di Sanità ha eseguito più di 500 analisi chimiche quali-quantitative e valutazioni armaco-
tossicologiche su più di 200 reperti provenienti da sequestri dei Nuclei Antisosticazioni dell’arma dei Carabinieri (NAS)
e delle Procure della Repubblica di diverse città. Tali reperti provengono da “Smart Shop”, erboristerie, negozi di etnobo-
tanica e si tratta di conezioni contenenti estratti vegetali secchi con dierente involucro e denominazione.
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L’analisi e la classicazione di queste sostanze prosegue senza soluzione di continuità.
Nel 2005, su mandato del Dipartimento Nazionale delle Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, è
stato realizzato il libro “Smart Drugs” contenente le monograe delle 25 più comuni “Smart Drugs” ritenute a rischio di
dipendenza per i loro eetti armacologici
(4)
.
In ciascuna monograa venivano ornite in primo luogo le caratteristiche tassonomiche della specie vegetale in questione,
il/i principio/i attivo/i che le caratterizzava, il luogo di coltivazione, a livello di quale porzione della pianta osse presente
il principio attivo. Venivano inoltre ornite notizie sulle caratteristiche chimico-siche dei principi attivi, l’uso storico/
tradizionale della pianta e quello invece attuale, la legislazione in materia del singolo principio attivo, le caratteristiche
armaco-tossicologiche dei principi attivi presenti nella specie vegetale in esame. In ciascuna monograa era altresì pos-
sibile ottenere inormazioni sulla procedura operativa da seguire qualora si volesse eettuare in laboratorio la determina-
zione analitica del prodotto.
Il libro non catalogava né ordinava tutti i prodotti “vegetali” reperibili negli “Smart Shop”, ma si poneva l’obiettivo di
ocalizzare l’attenzione dei ricercatori e delle orze dell’ordine su quelli che sembravano essere i prodotti contenenti mo-
lecole dotate di una qualche attività psicoattiva (stimolanti, allucinogeni etc.) il cui consumo poteva dimostrarsi in qualche
modo dannoso per la salute.
Il libro sulle “Smart Drugs” edito dall’Istituto Superiore di Sanità ha avuto grande diusione sia nel mondo scientico
che sui media. Ma in questi ultimi anni si è modicato l’uso e il consumo di queste sostanze e alcuni siti web analizzati
hanno evidenziato una nuova tendenza di consumi. Sono state immesse in commercio nuove “Smart Drugs” e sono au-
mentate le inormazioni scientiche sull’uso e sulla tossicità di queste sostanze. Si è ritenuto quindi utile redigere una
seconda edizione del libro con le monograe della prima edizione aggiornate sulla legislazione, sulle proprietà arma-
cologiche e sulle metodologie analitiche. Sono state inoltre aggiunte sei nuove monograe, ed un capitolo dedicato alle
“Spice”, miscele di dierenti “Smart Drugs”, che hanno suscitato interesse per l’azione armacologica e tossicologica
dovuta alla presenza di più prodotti di origine vegetale e di sostanze di sintesi con eetti simili a quelli della cannabis.
Sebbene non esaustive, le notizie contenute in questa seconda edizione del libro riportano dati di nostri studi e ricer-
che e della letteratura internazionale in merito e orniscono inormazioni utili al ricercatore, al legislatore e alle orze
dell’ordine.
Introduzione
5
Bibliograia
1. BAKER LS. “Smart drugs”: a caution to everybody. Am J Psychiatry. 1996; 153: 844-845.
2. DEAN W, MORGENTHALER J. Smart Drugs and Nutrients: how to improve your memory and increase your intelligence using the latest discoveries
in neuroscience. Smart Publications - Petaluma, CA USA 1990.
3. Decreto del Presidente della Repubblica (D.P.R.) n. 309 del 9 ottobre 1990 e suo testo aggiornato nel 2006 e presente nella Gazzetta Uciale n. 62
del 15 marzo 2006.
4. PICHINI S, PALMI I, MARCHEI E, PELLEGRINI M, PACIFICI R, ZUCCARO P. Smart Drugs. Osservatorio Fumo, Alcol e Droga, Dipartimento
del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità; ottobre 2006.
Abbreviazioni e sigle
CAS:
Chemical Abstract Service, una divisione della American Chemical Society, che assegna un identicativo numeri-
co che individua in maniera univoca ogni sostanza chimica descritta in letteratura.
DE50:
quantità di principio attivo ecace sul 50% della popolazione sottoposta a esperimento.
DL:
quantità di principio attivo che uccide la popolazione sottoposta a esperimento.
DL50:
quantità di principio attivo che uccide il 50% della popolazione sottoposta a esperimento.
DLo:
quantità minima di principio attivo letale per la popolazione sottoposta a esperimento.
TDLo:
quantità minima di principio attivo tossica per la popolazione sottoposta a esperimento.
UVmax:
lunghezza d’onda corrispondente al massimo di un picco di assorbimento di luce da parte di un composto
chimico.
7
Amanita muscaria
(ovolo malefco)
Nome:
Amanita muscaria
Famiglia:
Amanitaceae
Genere:
Amanita
Specie:
Amanita muscaria
L. (Hooker)
Sinonimi:
agaricus pseudoaurianticus Buillard, ovolo maleco, segnabrise
Provenienza:
ubiquitario: cresce in autunno nei boschi di coniere e di latioglie
Principi attivi:
muscimolo, acido ibotenico, muscazone, muscarina
(1)
L’
Amanita muscaria
è una specie velenosa di ungo. Il suo nome può erroneamente ricondurre ad una tossina, la musca-
rina, che in realtà è contenuta nel ungo solo in minima quantità. Storicamente, tuttavia, vale la pena ricordare come la
muscarina sia stata estratta per la prima volta proprio da questo ungo. Viceversa, i principi biologicamente attivi contenuti
in quantità totale del 20% circa nella
Amanita muscaria
sono derivati dell’isossazolo: l’acido ibotenico, il muscimolo ed
il muscazone
(2)
. Queste molecole sono psicoattive, essendo in grado di indurre uno stato di intossicazione simile a quello
prodotto dall’alcol etilico con enomeni di eccitazione, sedazione, allucinazioni e movimenti spasmodici. Secondo alcuni
dati della letteratura sembrerebbe che 100 gr di ungo essiccato contengano 180 mg di una miscela di principi attivi (acido
ibotenico, muscimolo e muscazone), di cui solo 25 mg sono costituiti da acido ibotenico
(2)
. Probabilmente il ungo nel suo
insieme contiene delle tossine ancora sconosciute poiché né l’estratto puro di acido ibotenico, né l’estratto di muscimolo
sono in grado di produrre nausea e vomito, enomeni requentemente osservati dopo l’ingestione di
Amanita muscaria
(3)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(1)
Nome:
acido ibotenico.
Formula Molecolare:
C
5
H
6
N
2
O
4
(peso molecolare = 158,1).
Nome sistematico:
acido
a
-amino-2,3-diidro-3-osso-5-isossazola-
cetico.
Numero di registro CAS:
2552-55-8.
Punto di usione:
151-152°C (anidro), 144-146°C (monoidrato).
UVmax:
230 nm.
Solubilità:
acqua, alcol metilico e dimetilsolossido.
Nome:
muscimolo.
Formula Molecolare:
C
4
H
6
N
2
O
2
(peso molecolare = 114,1).
Nome sistematico:
5-(amminometile)-3-isossazololo.
Numero di registro CAS:
2763-96-4.
Punto di usione:
175°C.
UVmax:
230 nm.
Solubilità:
acqua.
O
O O
OH
NH
2
H
N
HO
N
O
NH
2
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Nome:
muscazone.
Formula Molecolare:
C
5
H
6
N
2
O
4
(peso molecolare = 158,1).
Nome sistematico:
acido
a
-amino-2,3-diidro-2-osso-5-ossazolace-
tico
Numero di registro CAS:
2255-39-2.
Punto di usione:
175°C.
UVmax:
(pH 2-7) = 212 nm, (pH 12) = 220 nm.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
muscarina.
Formula Molecolare:
C
9
H
20
NO
2
(peso molecolare = 174,2).
Nome sistematico:
2S-(2
a
,4
b
, 5
a
)-tetraidro-4-idrossi-5metiluru-
riltrimetilammonio.
Numero di registro CAS:
300-54-9.
Punto di usione:
180-181°C
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UV max.
Solubilità:
acqua, alcol etilico.
Uso storico
Dalla letteratura risulta che alcune popolazioni artiche e della Siberia Occidentale (popolo Khanty, Chukchi, Koryak ed
altri), abbiano tradizionalmente atto uso di
Amanita muscaria
sia in ambito religioso che per migliorare le prestazioni
psicoisiche degli individui. Sembra che i guerrieri vichinghi consumassero il ungo prima delle battaglie per ottenere uno
stato di “renesia” dovuto al muscimolo. Alcuni popoli artici hanno riservato l’uso del ungo ad individui che avessero
particolari legami con la religione, altri popoli invece non ne hanno coninato l’uso a particolari classi sociali. L’
Amanita
muscaria
è stata utilizzata in ambito magico-religioso per avere contatti con il regno dei morti, per comunicare con gli
spiriti, per curare malattie, per interpretare i sogni, vedere nel passato, prevedere il uturo, visitare nuovi mondi. Secondo
alcuni studiosi risulta addirittura che, in alcune popolazioni, il ungo sia stato considerato alla stregua di un essere sopran-
naturale. L’uso di
Amanita muscaria
per migliorare le prestazioni psicoisiche è stato riservato ai momenti di duro lavoro
o ai momenti di intenso esercizio isico (durante la caccia, la corsa etc.). Il ungo è stato anche utilizzato in particolari
situazioni di vita sociale e di gruppo all’interno delle diverse comunità. In questi contesti sono state ricercate la sensazione
di elicità, allegria, prontezza di spirito, stato euorico, le piacevoli allucinazioni visive e uditive che derivano dall’assun-
zione del ungo. L’
Amanita muscaria
viene consumata cruda, cotta, essiccata o sotto orma di estratto o decotto
(4)
.
Uso attuale
Alcune popolazioni artiche continuano ad utilizzare ancora oggi il ungo nei loro cerimoniali. Al di là del consumo “tra-
dizionale” o “storico” del ungo, oggi molti individui culturalmente lontani da queste popolazioni consumano l’
Amanita
muscaria
alla ricerca delle allucinazioni (euoria, eetti psichedelici) prodotte dall’ingestione del corpo ruttiero del
ungo stesso. Il ungo secco viene inatti venduto attraverso siti web e “Smart Shop”, che promettono eetti di allucina-
zioni visuali ed auditive.
Legislazione
In Italia nè l’acido ibotenico, nè il muscimolo ed il muscazone nè l’intero ungo o parti di esso sono inseriti nelle Tabelle
contenenti le sostanze stupeacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto
del Presidente della Repubblica 309/90 e successive modiiche. In molti paesi europei (Svezia, Norvegia, Olanda, Fin-
landia, Danimarca, Inghilterra) l’
Amanita muscaria
può essere legalmente comprata, venduta e posseduta.
OH
N
H
O
O
O
NH
2
HO
O
CH
3
H
3
C
N
+
CH
3
CH
3
Amanita muscaria
9
In Canada il ungo non risulta sottoposto a controllo. Negli Stati Uniti, in particolare nello stato della Louisiana, l’utilizzo
dell’
Amanita muscaria
non è legale se rierito all’uomo, mentre la legge permette il possesso e la coltivazione per scopi
rigorosamente estetici, paesaggistici e decorativi.
Proprietà armaco-tossicologiche
L’
Amanita muscaria
viene utilizzata a scopo voluttuario per le sue proprietà allucinogene. Il ungo viene solitamente
mangiato resco o dopo parziale essiccamento. Da 30 minuti a 1 ora dall’ingestione della droga si maniesta uno stato di
eccitazione simile a quello indotto da dosi eccessive di alcol, cui seguono sonnolenza, contrazioni muscolari, bradicardia,
delirio e perdita di coscienza. Le allucinazioni prodotte dal ungo sono sia di tipo uditivo che visivo
(5)
.
Responsabili degli eetti psicotropi dell’
Amanita muscaria
sono l’acido ibotenico e il muscimolo, quest’ultimo derivato
dalla decarbossilazione dell’acido ibotenico che si veriica in seguito ad essiccamento del ungo
(6)
. Entrambi i composti
esercitano eetti neurotossici dopo avere attraversato la barriera emato-encealica, probabilmente tramite l’ausilio di un
trasportatore
(7-8)
. In particolare è stato osservato che l’acido ibotenico, strutturalmente correlato all’acido glutammico,
causa eccitazione, mentre il muscimolo essendo più simile al GABA, esercita un eetto depressivo
(9)
. L’eetto allucino-
geno del muscimolo è circa 5 volte superiore rispetto a quello dell’acido ibotenico.
Circa un terzo del muscimolo viene escreto immodiicato con le urine. Ciò potrebbe spiegare perché in alcuni riti sciama-
nici si usa bere le urine di chi ha consumato il ungo al ine di propiziare le visioni divinatorie
(2-4,9)
.
Gli eetti del muscazone sono simili a quelli esercitati dall’acido ibotenico e dal muscimolo, rispetto ai quali tale com-
posto è comunque meno attivo
(10)
.
La muscarina esercita un potente eetto colinergico ma non è responsabile degli eetti psicotropi. In ogni caso, il conte-
nuto di tale composto nel ungo è molto basso e non può essere ritenuto responsabile dei sintomi associati all’intossica-
zione
(10)
.
Tossicità
Nel ratto la somministrazione intraperitoneale di un estratto acquoso di
Amanita muscaria
, induce alterazioni a carico
di alcuni parametri emato-chimici. In particolare, si osserva ridotta attività dell’acetilcolinesterasi, riduzione dei livelli
epatici di glicogeno con conseguente incremento della glicemia e riduzione dell’azotemia. Non viene invece modiicata
l’attività delle transaminasi seriche e non sono compromessi organi vitali quali egato e reni. Nel giro di sei ore i valori
modiicati dalla ingestione del ungo tendono a normalizzarsi
(11)
.
Nel topo e nel ratto la somministrazione intraperitoneale di acido ibotenico e muscimolo produce un incremento dei
livelli cerebrali di serotonina e dopamina come conseguenza di un ridotto turnover di tali neurotrasmettitori
(12-13)
. Tale
incremento sembra essere responsabile di alcuni degli eetti centrali indotti dal ungo (per es. l’eetto anoressizzante e
la midriasi).
Nell’uomo si ritiene che la dose tossica di muscimolo corrisponda a 6 mg, mentre quella di acido ibotenico a 30-60 mg.
Dati relativi alla tossicità acuta dell’Acido ibotenico
(14)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 15 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: 38 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 42 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 129 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta del Muscimolo
(14)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 3,8 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 2,5 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 4,5 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 45 mg/kg
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10
Eetti avversi
L’
Amanita muscaria
, come altre specie di
Amanita
, pur non contenendo alcaloidi a nucleo tropanico, può indurre un avve-
lenamento deinito “sindrome micoatropinica” caratterizzata da sintomi simili a quelli indotti da piante atropiniche quali
Atropa belladonna
,
Datura stramonium
e
Hyosciamus niger
. Le prime maniestazioni dell’avvelenamento comprendono
vertigini, sonnolenza, diicoltà nel mantenere l’equilibrio e nel coordinare i movimenti. Successivamente, si maniesta
una ase di eccitamento psicomotorio accompagnato da euoria e ansia e in alcuni casi da allucinazioni
(5)
. Le asi di ecci-
tazione e di sonnolenza possono alternarsi più volte. Si ha inoltre secchezza cutanea e delle mucose, tachicardia, riduzione
della motilità intestinale, ipertermia, spasmo dello sintere vescicale, arrossamento del volto e midriasi. Spesso possono
comparire anche disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea.
Negli avvelenamenti gravi possono maniestarsi tremori o convulsioni tonico-cloniche con perdita della coscienza, perdita
dei rilessi e coma. L’exitus, raro alle dosi allucinogene, può avvenire in seguito all’ingestione di oltre 10 unghi. Sporadi-
camente possono veriicarsi sudorazione e ipersalivazione. Inine si può maniestare amnesia retrograda
(15)
.
Il trattamento della sindrome è sintomatico e prevede l’induzione del vomito, allo scopo di allontanare le sostanze tossiche
dal tratto gastrointestinale prima che vengano assorbite, la lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo
(16)
.
Eventualmente possono essere utilizzate benzodiazepine e/o atropina per contrastare, rispettivamente, lo stato di agita-
zione e il delirio
(17)
.
Le intossicazioni nell’adulto sono raramente di grave entità. Tuttavia può accadere che, in preda allo stato di agitazione
maniacale, l’assuntore possa nuocere a se stesso o agli altri. Nei bambini, complesse maniestazioni di tipo neurologico
(per es. convulsioni e coma) possono perdurare ino a 12 ore dopo l’ingestione del ungo. Generalmente non è necessario
adottare alcuna terapia, a parte alcuni casi nei quali si richiede terapia anticonvulsivante ed assistenza respiratoria
(18)
.
Interazioni armacologiche
Non sono riportate possibili interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Amanita muscaria
nei li-
quidi biologici. Sono invece presenti metodi analitici per la determinazione di tali principi attivi in prodotti commerciali
e nella testa e nel gambo del ungo sia resco che essiccato
(19-21)
. Di questi metodi analitici, il primo, piuttosto obsoleto,
utilizza un cromatograo liquido con rivelatore spettrootometrico ad assorbimento di luce ultravioletta
(19)
, il secondo uti-
lizza un cromatograo liquido accoppiato ad un rivelatore spettrootometrico con otomoltiplicatore a serie di diodi e ad
uno spettrometro di massa tandem
(20)
, il terzo un gas cromatograo accoppiato ad uno spettrometro di massa
(21)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi dei componenti allucinogeni nei unghi del genere
Amanita
(tratto da: TSUJIKAWA K, MOHRI H, KUWAYAMA K, MIYAGUCHI H, IWATA Y, GOHDA A, FUKUSHIMA S,
INOUE H, KISHI T. Analysis o hallucinogenic constituents in Amanita mushrooms circulated in Japan. Forensic Sci Int.
2006; 164: 172-178)
(21)
.
L’analisi per la determinazione dell’acido ibotenico e del muscimolo viene eseguita sia su unghi essiccati di
Amanita mu-
scaria
ed di
Amanita panterina
che su prodotti commerciali contenenti
Amanita muscaria
mediante un gas cromatograo
accoppiato ad uno spettrometro di massa.
Amanita muscaria
11
Estrazione del campione
Per la determinazione dell’acido ibotenico e muscimolo su unghi essiccati: i unghi secchi sono divisi nelle sezioni della
testa e del gambo. La cuticola e la polpa della testa sono ulteriormente separate. Ogni sezione viene polverizzata in un
mortaio. 50 mg di polvere vengono estratti in doppio con 2 ml di soluzione acquosa di alcol metilico al 70%, miscelati per
un minuto e sonicati per 5 minuti. Dopo centriugazione a 3000 rpm per 3 minuti, 200 μl del supernatante sono traseriti
in una provetta in vetro e portati a secco sotto lusso di azoto. Il residuo secco con 20 μg/ml di n-pentadecano utilizzato
come standard interno viene derivatizzato con una miscela ormata da 50 μl di N, O-bis-trimetilsilil- triluoroacetamide
(BSTFA) contenente il 10% di trimetilclorosilano (TMCS), 50 μl di etilacetato a 80°C per 30 minuti. Un volume di 1 μl
viene iniettato nel gas cromatograo.
Per lo screening dei prodotti commerciali contenenti
Amanita muscaria
: 20 mg di prodotto commerciale vengono sciolti
in 2 ml di acqua, miscelati per un minuto e sonicati per 10 minuti. Dopo aver portato il pH ad un valore di 2 con HCl 3
M, la soluzione acquosa viene estratta in doppio con 2 ml di dietiletere. La ase organica viene prelevata, portata a secco
e ricostitutita con 500 μl di alcol metilico (razione acida). La ase acquosa viene basiicata a pH 12 con NaOH 1 M ed
estratta in doppio con 2 ml di cloroormio. La ase organica viene prelevata, portata a secco e ricostitutita con 500 μl di
alcol metilico (razione basica). La ase acquosa viene neutralizzata a pH a 6-7 con HCl 0,5 M, basiicata a pH 9,6 con
idrossido di ammonio al 2,8% ed estratta in doppio con 2 ml di una miscela cloroormio/alcol isopropilico (3:1, v/v). La
ase organica viene prelevata, portata a secco e ricostitutita con 500 μl di alcol metilico (razione debolmente basica). Il
residuo secco con 20 μg/ml di n-pentadecano utilizzato come standard interno viene derivatizzato con una miscela orma-
ta da 50 μl di N, O-bis-trimetilsilil- triluoroacetamide (BSTFA) contenente il 10% di trimetilclorosilano (TMCS), 50 μl
di etilacetato a 80°C per 30 minuti. Un volume di 1 μl viene iniettato nel gas cromatograo.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: DB-5 ms (0,25 mm x 30 m x 0,25 μm)
Temperatura iniettore: 250°C
Gas: elio alla pressione di 72,3 kPa per la ricerca dell’acido ibotenico e del muscimolo, alla pressione di 67,5 kPa per lo
screening
Modalità di iniezione: splitless
Programmata di temperatura: 100°C (per l’acido ibotenico e per il muscimolo) o 50°C (per lo screening) per un minuto,
100°C-300°C a 15°C/minuto
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia ad impatto elettronico
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Muscimolo:
7 minuti
Acido ibotenico:
9,1 minuti
n-pentadecano (standard interno):
7,3 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Muscimolo:
m/z 243, 169, 73
Acido ibotenico:
m/z 257, 359, 73
n-pentadecano (standard interno):
m/z 57
Standard
Lo standard dell’acido ibotenico si può acquistare presso la Biosearch Technologies (Labogen S.r.l. Milano, Italia) mentre
lo standard di muscimolo si può acquistare presso la ditta Sigma-Aldrich (Milano, Italia).
Curva di calibrazione
Gli standard di calibrazione dell’acido ibotenico (10, 25, 50, 150 e 400 ppm) e del muscimolo (25, 50, 150, 400 e 2000
ppm) e i campioni utilizzati per il controllo di qualità alle concentrazioni di 300 ppm per l’acido ibotenico e di 1500 per
S
mart
D
rugs
12
il muscimolo (controllo alto), di 80 ppm per l’acido ibotenico e di 300 per il muscimolo (controllo medio) e di 20 ppm
per l’acido ibotenico e di 40 per il muscimolo (controllo basso), vengono preparati quotidianamente aggiungendo le so-
luzioni standard a concentrazione nota a campioni di unghi del genere
Amanita
con una bassissima concentrazione dei
due analiti.
Risultati
In Tabella 1 sono riportate sia le concentrazioni di acido ibotenico che i risultati dell’analisi di screening dei prodotti
commerciali contenenti
Amanita muscaria
analizzati. Il contenuto di acido ibotenico e di muscimolo è molto basso
(ineriore al limite di quantiicazione) per generare eetti dissociativi. L’analisi di screening ha evidenziato la presenza
di altre sostanze psicoattive come i derivati allucinogeni della triptamina (5-metossi-N,N-diisopropiltriptamina, 5-MeO-
DIPT e la 5-metossi-N,N-dimetiltriptamina, 5-MeO-DMT), gli inibitori reversibili della monoammino ossidasi (armina e
armalina) e alcaloidi tropanici (atropina e scopolamina). Questi composti sono stati artiicialmente aggiunti non essendo
naturalmente presenti nei unghi del genere
Amanita
. In Tabella 2 invece sono riportate le concentrazioni di acido ibote-
nico e muscimolo ritrovate nei unghi essiccati del genere
Amanita muscaria
ed
Amanita panterina
analizzati. L’analisi
dei unghi ha evidenziato la presenza dei due alcaloidi in concentrazione maggiore nella testa rispetto al gambo. Inine
in Tabella 3 sono riportate le concentrazioni di acido ibotenico e muscimolo ritrovate nella cuticola e nella polpa della
testa dei unghi analizzati.
Tabella 1.
Determinazione di costituenti allucinogeni nei prodotti commerciali contenenti
Amanita muscaria
venduti in
Giappone
(20)
Campione Concentrazione (ppm) Altri composti
Acido ibotenico Muscimolo
1 nd <25 5-MeO-DIPT
2 <10 <25 5-MeO-DIPT
3 < 10 <25 5-MeO-DIPT, armalina, armina, atropina
4 nd <25
5-MeO-DIPT, 5-MeO-DMT,
armalina, armina, atropina, scopolamina, caeina
(nd) non determinato
5-MeO-DIPT:5-metossi-N,N-diisopropiltriptamina, 5-MeO-DMT:5-metossi-N,N-dimetiltriptamina
Tabella 2.
Determinazione dell’acido ibotenico e del muscimolo nel gambo e nella testa di unghi essiccati del genere
Amanita muscaria
ed
Amanita panterina
(20)
Acido ibotenico (ppm) Muscimolo (ppm)
Campione testa gambo testa gambo
Amanita muscaria
1 612 nd 286 nd
2 97 - 472 -
3 342 - 254 -
4 <10 - 46 -
5 2845 - 1052 -
Amanita panterina
1 188 <10 1880 64
2 269 - 1554 -
(nd) non determinato; (-) no campione
Amanita muscaria
13
Tabella 3.
Determinazione dell’acido ibotenico e muscimolo nella cuticola e nella polpa di unghi essiccati del genere
Amanita muscaria
ed
Amanita panterina
(20)
Acido ibotenico (ppm) Muscimolo (ppm)
Campione cuticola polpa cuticola polpa
Amanita muscaria
1 84 527 239 425
2 54 1366 35 558
3 58 322 54 202
4 <10 <10 <25 125
5 187 732 297 774
Amanita panterina
1 508 985 1304 3544
2 491 377 929 1242
Bibliograia
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nogenic constituents in Amanita mushrooms circulated in Japan. Forensic Sci Int. 2006; 164: 172-178.
14
Areca catechu
(areca-nut)
Nome:
Areca catechu
Linn
Famiglia:
Arecaceae (Palmae)
Genere:
Areca
L.
Specie:
Areca catechu
Linn
Sinonimi:
noce di betel, areca, betel palm, pinang, bing lang, areca-nut, betel nut
Provenienza:
originaria di Ceylon (Sri Lanka), Malesia, viene tuttavia coltivata in tutto il sud-
est asiatico, in India ed in alcune regioni dell’Arica centro-orientale
Principi attivi:
arecolina, arecaidina, guvacina e guvacolina
L’arecolina è l’alcaloide principale dell’
Areca catechu
, le altre tre sostanze sono presenti in quantità minori
(1)
. Secondo
onti di letteratura internazionale, il contenuto di principi armacologicamente attivi nell’areca-nut risulta essere pari a: 7,5
mg/g di arecolina, 1,5 mg/g di arecaidina, 2 mg/g di guvacolina, e 2,9 mg/g guvacina
(2)
.
La noce di
Areca catechu
viene triturara in piccoli pezzi ed insieme al lime (idrossido di calcio o calce spenta) e alle oglie
del
Piper betle
(pepe betel) costituisce un piccolo bolo (betel quid) che viene masticato o tenuto nella bocca per il lento ri-
lascio delle sostanze in esso contenute. Inoltre, la noce triturata si può mescolare con il tabacco ed è possibile conezionare
delle sigarette, chiuse in una oglia di pepe betel che vengono umate e chiamate comunemente betel nut
(3)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Nome:
arecolina.
Formula Molecolare:
C
8
H
13
NO
2
(peso molecolare = 155,1).
Nome sistematico:
1,2,5,6,tetraidro-1-metil-3-acido piridincarbos-
silico metilestere.
Numero di registro CAS:
63-75-2.
Punto di usione:
<25°C.
UVmax:
non presenta assorbimento signiicativo, assorbe da 230 a
360 nm.
Solubilità:
cloroormio, acqua, etere.
Nome:
arecaidina.
Formula Molecolare:
C
7
H
11
NO
2
(peso molecolare = 141,1).
Nome sistematico:
1,2,5,6,tetraidro-1-acido metil-nicotinico.
Numero di registro CAS:
499-04-7.
Punto di usione:
232°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
acqua.
O
O
CH
3
H
3
C
N
O
OH
CH
3
N
15
S
mart
D
rugs
Nome:
guvacina.
Formula Molecolare:
C
6
H
9
NO
2
(peso molecolare = 127,1).
Nome sistematico:
1,2,5,6-acido tetraidronicotinico.
Numero di registro CAS:
498-96-4.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
acqua.
Nome:
guvacolina (norarecolina).
Formula Molecolare:
C
7
H
11
NO
2
(peso molecolare = 141,1).
Nome sistematico:
1,2,5,6-tetraidro 3-acido piridinocarbossilico
metil estere.
Numero di registro CAS:
495-19-2.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Uso storico
L’origine dell’abitudine a masticare la noce di Areca (areca nut o betel nut vengono utilizzati come sinonimi, sebbene
con betel nut si intenda la noce umata con tabacco) è da ricercare nel Sud-est asiatico, probabilmente in Malesia, dove il
nome della provincia di Penang sta a signiicare proprio areca-nut. Antichi scrittori orientali hanno lasciato testimonianza
del atto che la pratica di masticare Betel in Cina ed India osse ben radicata già più di duemila anni a
(3)
. A tale pianta
venivano rieriti una serie di eetti che trovavano applicazione nella medicina ayurvetica
(3)
: antielmintico, stimolante
dell’appetito, rinrescante dell’alito, diuretico, lassativo, tonico nervino.
Uso attuale
L’areca-nut (il rutto o noce dell’
Areca catechu
) è comunemente consumata dalle popolazioni asiatiche e dalle comunità
asiatiche emigrate in Europa e nel Nord America. In questo ultimo caso, il consumo sembrerebbe legato anche all’aspetto
religioso. Le comunità indiane Hindu nel Regno Unito sono le maggiori consumatrici di betel nut (ino ad un 80% degli
adolescenti ed adulti della comunità), mentre le comunità Sikh ne consumano meno (un 50% di adolescenti ed adulti) ed
inine è poco diusa ra i musulmani indiani, pachistani, etc.
(4)
. Tipicamente, la noce viene masticata dopo essere stata
suddivisa in porzioni sottili, combinata con una varietà di altri prodotti naturali (tra i quali il tabacco), e avvolta in una
oglia di pepe betel (
Piper betle
) (Tabella 1)
(5)
.
Nella medicina tradizionale indiana, il Betel (sia il “sigaro” nel suo insieme che l’areca nut da sola), è raccomandato
specialmente per i suoi eetti lassativi e carminativi
(3)
. Esiste comunque un consumo legato a credenze popolari più che
scientiiche, che attribuiscono alla pianta eetti di senso di benessere, palpitazioni (quindi eetto stimolante arodisiaco),
prontezza dei rilessi, resistenza alla ame. Inoltre, le donne asiatiche in gravidanza masticano l’areca nut per prevenire
la nausea mattutina
(6)
.
Circa 200 milioni di persone masticano regolarmente Betel nel Paciico Occidentale e nell’Asia meridionale. Si stima
invece in 600 milioni il numero delle persone che nel mondo mastica areca-nut secondo diverse modalità di consumo: tra
il 10 e il 20% della popolazione mondiale assume una qualche orma di areca nut
(3,7)
. Solo altre tre molecole psicoattive
(nicotina, etanolo e caeina) sono consumate più requentemente dell’areca nut
(7)
.
O
OH
H
N
O
O
HN
H
3
C
S
mart
D
rugs
16
Legislazione
In Italia né l’arecolina, né l’arecaidina né l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nelle Tabelle contenenti le sostanze
stupeacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del Presidente della
Repubblica 309/90 e successive modiiche.
Il Ministero della Salute ha inserito il seme della dell’
Areca catechu
L. in una lista degli estratti vegetali non ammessi
negli integratori alimentari
(8)
.
Non sono noti provvedimenti legislativi restrittivi a carico dell’areca nut o dei suoi principi attivi nei diversi Paesi della
Comunità Europea, né sono noti provvedimenti legislativi restrittivi negli Stati Uniti.
Proprietà armaco-tossicologiche
La maggior parte delle proprietà armaco-tossicologiche della noce di betel sono da attribuire all’arecolina, il principale
alcaloide dell’
Areca catechu
.
L’arecolina è in grado di interagire sia con i recettori muscarinici sia con quelli nicotinici, producendo eetti colino-
mimetici che si maniestano con bradicardia, ipotensione, broncocospasmo, miosi, incremento del tono muscolare ed
incremento delle secrezioni salivare, gastrica, pancreatica, bronchiale e lacrimale
(9)
.
Tabella 1.
Preparazioni contenenti Areca nut
(5)
Nome Contenuto Modalità di consumo
Mawa
Paan
Gutkha
Paan masala
Khaini
Betel Nut
Sottili scaglie di areca nut con tabacco
e calce spenta, venduta in ogli
di cellophane
Anche conosciuto come betel quid, ha
quattro ingredienti principali: tabacco
trinciato, scaglie di areca nut e calce
spenta avvolta in oglie di pepe betel.
Può contenere, inoltre, cardamomo,
cocco, chiodo di garoano e zucchero
Una miscela in polvere di tabacco,
areca nut e calce spenta con spezie
e agenti aromatizzanti
Una miscela in polvere di areca nut
e calce spenta con spezie e agenti
aromatizzanti
Foglie di tabacco e scaglie di areca nut
miscelate a calce spenta
Tabacco trinciato, scaglie di areca nut,
lime e calce spenta avvolta in oglie
di pepe betel
Prima di consumare il prodotto, i sacchetti
di cellophane sono stroinati per mescolare il
contenuto, che viene tenuto in bocca e masticato
lentamente
Tutti gli ingredienti sono masticati lentamente.
Il prodotto così ottenuto viene inghiottito
con il succo di rutta o sputato
La polvere viene messa in bocca e masticata
lentamente. Il prodotto così ottenuto
è generalmente inghiottito
La polvere viene messa in bocca e masticata
lentamente. Il prodotto così ottenuto
è generalmente inghiottito
Le oglie secche di tabacco sono mescolate a mano
con calce e atte in un bolo che viene messo in
bocca, o nel vestibolo o al di sotto della lingua
Il “sigaro” viene umato
Areca catechu
17
L’arecolina inoltre è un inibitore competitivo del neurotrasmettitore acido gamma ammino butirrico (GABA) in grado di
legarsi ai suoi recettori: in questo modo l’arecolina impedisce la neurotrasmissione GABAergica ed i suoi eetti inibitori
a carico della trasmissione nervosa. Così, mentre le benzodiazepine (ad esempio il diazepam) potenziano l’attività ini-
bitrice del GABA sull’attività bioelettrica del cervello e quindi la sua azione tranquillizzante, l’arecolina, agendo come
GABA inibitore, genera eetti stimolanti o euorizzanti che sono opposti, in sostanza, a quelli ansiolitici prodotti dalle
benzodiazepine
(10)
.
L’arecaidina produce i medesimi eetti parasimpaticomimetici dell’arecolina: intererisce sul comportamento del topo,
riducendo la motilità dell’animale ed il suo desiderio di esplorazione dell’ambiente. Studi eettuati
in vitro
su porzioni di
cervello di ratto, hanno mostrato come sia l’arecaidina che la guvacina possano agire come inibitori substrato-competitivi
dell’
uptake
del GABA
(2)
. È stato dimostrato anche che l’arecolina incrementa i livelli di acetilcolina cerebrale nel ratto
(11)
.
Gli estratti ottenuti dalle noci di betel esercitano eetti sia antidepressivi in modelli animali (topo), con un meccanismo
riconducibile all’inibizione delle monoamino ossidasi (MAO)
(12)
, che eetti antiipertensivi attribuibili ai tannini che sem-
brano in grado di agire attraverso inibizione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
(13)
.
Tossicità
Nei topi, la somministrazione orale di un estratto alcolico anidro di betel nut, alle dosi di 0,5, 1 e 3 gr/kg ha evidenziato
una bassa tossicità acuta. Gli eetti osservati sono stati: assenza di rilesso corneale, atassia ed incremento del ritmo
respiratorio
(14)
.
La somministrazione orale cronica di un estratto alcolico anidro per 3 mesi alla dose di 100 mg/kg determina un in-
cremento della mortalità. Gli animali trattati con tale estratto mostrano un incremento dei livelli di globuli bianchi e di
emoglobina. Questa maggiore attività delle cellule del midollo osseo è stata attribuita ai tannini e agli alcaloidi contenuti
nella noce di betel
(14)
.
Dati relativi alla tossicità acuta dell’arecolina
(15)
Nel cane - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 5 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 190 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 36 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: 550 mg/kg
Nel ratto - DL 50 dopo somministrazione intraperitoneale: 40 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 2500 mg/kg
È stato osservato che nel ratto una dieta arricchita con Betel in una percentuale uguale o superiore al 15% causa un quadro
tossico caratterizzato da: necrosi delle mucose orale e intestinale, splenomegalia, depositi di grasso nel egato e ritardo
nello sviluppo scheletrico
(16)
. Non sono noti dati di tossicità relativi all’arecaidina.
Eetti avversi
L’assunzione di betel nut è stata associata allo sviluppo di patologie cardiovascolari. Livelli elevati di omocisteina, asso-
ciabili ad un incrementato rischio di cardiopatie ischemiche, sono stati osservati nei masticatori abituali di noci di betel.
In letteratura si ritrova il caso di un paziente aetto da pregressa patologia coronarica che ha maniestato un inarto del
miocardio in seguito all’assunzione di betel nut. L’arecolina contenuta nelle noci di betel può inatti causare spasmo delle
arterie coronariche, con un meccanismo patogenetico riconducibile ad un eetto parasimpatico-mimetico che si esplica
sui vasi con danno endoteliale
(17)
. In un altro caso, un paziente dopo avere masticato noce di betel è deceduto, nonostante
i ripetuti tentativi di deibrillazione, a causa di inarto acuto del miocardio con ibrillazione ventricolare
(18)
.
L’uso di betel nut può causare tachicardia ed aumento della pressione sanguigna. Oltre la metà degli utilizzatori cronici
di tale droga dichiara di avere palpitazioni. L’accelerazione del battito cardiaco insorge entro 2 minuti dall’inizio della
masticazione di betel, raggiunge un picco entro 4-6 minuti e termina mediamente entro 18,8 minuti. L’incremento medio
S
mart
D
rugs
18
dei battiti cardiaci (espresso come battiti/minuto) è pari a 17 per i nuovi assuntori, 16,2 per gli assuntori occasionali e 13,3
per gli assuntori abituali. La durata degli eetti è maggiore nei nuovi consumatori rispetto ai consumatori abituali: ciò a
ipotizzare che in seguito ad assunzione ripetuta sia possibile lo sviluppo di tolleranza verso questi eetti
(2)
.
Le noci di betel contengono quantità signiicative di rame che possono incrementare l’attività della lisil-ossidasi, enzi-
ma rame-dipendente che interviene nella ormazione dei legami crociati tra collagene ed elastina, rendendo le ibre del
collagene maggiormente resistenti alla degradazione. Ciò potrebbe avorire lo sviluppo di aterogenesi a livello dei vasi
sanguigni maggiori
(19,20)
.
L’uso cronico di noci di betel può causare la deplezione di vitamina B12. Test di laboratorio eettuati su 11 soggetti che
assumevano betel nut da almeno 35 anni hanno dimostrato una notevole riduzione dei livelli ematici di tale vitamina
(21)
.
A livello del sistema nervoso centrale l’arecolina esercita eetti muscarinici (miosi, riduzione del senso di atica, aumento
dell’attenzione e della concentrazione, agitazione seguita da una ase di depressione e prostrazione) mediati da un incre-
mento dei livelli di acetilcolina e associati a senso di benessere
(21-23)
. Nei soggetti che per la prima volta assumono betel
nut si possono maniestare vertigini
(3)
.
L’uso di betel nut è stato associato allo sviluppo di diabete
(19)
. In particolare, è stato dimostrato che nel topo circa l’8,5%
degli animali sottoposti a somministrazione di tale droga sviluppa diabete non-insulino dipendente
(24)
.
In letteratura è riportato il caso di due persone che hanno maniestato una sindrome reversibile denominata “milk alkali”,
caratterizzata da iperglicemia, alcalosi metabolica ed insuicienza renale, in seguito all’assunzione di betel nut associata
ad una pasta alcalina composta principalmente da gusci di ostriche
(25)
.
A livello gastrointestinale, l’assunzione di betel nut può causare irritazione e crampi intestinali. L’arecolina, somministra-
ta per via orale, può provocare l’insorgenza di nausea e vomito causando al contempo aumento della peristalsi
(23,26)
.
La bocca ed i denti dei soggetti che masticano continuamente betel nut insieme a calce spenta si macchiano rapidamente
assumendo un colore variabile dal rosso al marrone. Tali soggetti, inoltre, maniestano intorpidimento della lingua e sec-
chezza delle auci. I nuovi utilizzatori possono sperimentare un senso di costrizione alla gola e all’esoago
(8,3,27)
.
Circa lo 0,5% degli utilizzatori cronici di betel nut sviluppa una ibrosi sottomucosa orale, patologia caratterizzata da
atroia epiteliale e accumulo di collagene nella mucosa orale. Responsabili di questo eetto avverso sembrano essere le
catechine ed i tannini presenti nella pianta, i quali agiscono stabilizzando il collagene e rendendolo resistente alle colla-
genasi sia umane che batteriche
(28)
. Il 15% di questi soggetti sviluppa successivamente anomalie tissutali (atipie) mentre
nel 7% dei casi si veriica l’insorgenza di carcinoma a cellule squamose
(29)
.
In letteratura si possono ritrovare la descrizione di una serie di casi clinici di ibrosi sottomucosa orale ed un caso di lichen
planus associati all’uso di noci di betel
(30-32)
.
Nei topi la somministrazione cronica di betel nut ha determinato un incremento ematico dei livelli degli enzimi dei cito-
cromi B5 e P450, della malondialdeide e della glutatione S-traserasi (GST)
(33)
.
L’arecolina, a causa dei suoi eetti colinergici, determina broncocostrizione e può esacerbare i casi di asma
(9,34)
. In lettera-
tura si riportano i casi di due pazienti asmatici che sono stati ospedalizzati a causa di un severo attacco di asma in seguito
all’assunzione di betel nut
(22)
.
Dati epidemiologici raccolti in Cina dimostrerebbero che l’uso di noci di betel é un attore di rischio per lo sviluppo di
insuicienza renale cronica nell’uomo
(35)
.
I masticatori di Betel dichiarano inine di provare sensazioni di calore; in eetti è stato possibile registrare un aumento
della temperatura del viso di 0,5-2°C nel momento in cui viene masticato il Betel.
Dipendenza e tolleranza
Non è ad oggi del tutto chiaro se il consumo di areca nut sia in grado di indurre dei veri e propri enomeni di dipendenza.
Tuttavia in seguito all’uso cronico di Betel, in particolare se associato al tabacco
(36)
, si sviluppa una tolleranza molto simi-
le a quella che si ha con le sigarette
(21)
. Inoltre, le persone che smettono di assumere il Betel possono maniestare episodi
di psicosi tossiche reversibili caratterizzate da allucinazioni e da idee maniacali
(9)
.
Altri sintomi comunemente riportati in seguito alla sospensione dell’assunzione di Betel sono: alterazioni dell’umore,
riduzione della concentrazione, disturbi del sonno ed incremento dell’appetito
(21)
.
Areca catechu
19
Cancerogenicità
Oltre al carcinoma a cellule squamose, l’assunzione di Betel può essere associata ad un elevato rischio di insorgenza di
altri tipi di tumore. Negli utilizzatori abituali di betel nut si maniesta leucoplachia, lesione pre-cancerosa che si traduce
successivamente in cancro della bocca
(37)
.
L’eetto cancerogenetico sembra essere dovuto agli elevati livelli di nitrosamine (derivanti dal metabolismo degli alca-
loidi) presenti nella saliva degli utilizzatori di tale droga
(9)
. L’eetto citotossico e genotossico sulle cellule dell’epitelio
buccale è stato osservato in particolare per il 3-(N-nitrosometilamino) proprionitrile
(38)
.
Gli estratti acquosi ed acetici di Betel sono in grado di indurre cancro all’esoago, alla laringe e tumori gastrointestinali;
l’incidenza di cancro all’esoago è paragonabile a quella che si maniesta negli utilizzatori di tabacco. Questi estratti sono
in grado di provocare rotture del DNA negli epatociti degli animali da esperimento
(39)
.
In vitro
l’alcalinità della calce
incrementa la generazione di specie reattive dell’ossigeno responsabili degli eetti tossici sul DNA
(40)
. L’abitudine a
masticare insieme calce e Betel potrebbe quindi potenziare i meccanismi carcinogenetici.
Nei topi la noce di betel associata alla calce induce lo sviluppo di papillomi dell’epitelio vaginale, ispessimento della mu-
cosa vaginale ed alterazioni dell’epitelio e della sottomucosa vaginale. Questo tipo di tumore può metastatizzare a livello
polmonare, renale e intraperitoneale
(41)
.
Teratogenicità
Non sono disponibili dati di teratogenicità sugli esseri umani. La teratogenicità è stata comunque dimostrata nel modello
animale
(42)
. Uno studio condotto sugli embrioni di pollo ha dimostrato che l’estratto alcolico causa in tali embrioni una
mortalità dose dipendente. Sono state inoltre osservate malormazioni a carico dei visceri, delle estremità e riduzione del
peso corporeo
(43)
.
Interazioni armacologiche
Le interazioni armacologiche delle noci di betel sono da attribuire alle proprietà colinergiche degli alcaloidi in esse con-
tenuti. L’assunzione di Betel può pertanto antagonizzare gli eetti armacologici dei armaci anti-muscarinici e potenziare
invece l’eicacia degli agonisti colinergici
(42)
.
L’arecolina, agendo come inibitore del GABA, può antagonizzare l’eetto ansiolitico delle benzodiazepine
(2)
.
Interazioni armacologiche possono maniestarsi in particolare con:
•
antidepressivi triciclici: riduzione dell’attività antidepressiva;
•
amantadina, enotiazine, olanzapina, molindone, loxapina, aloperidolo: aumento dell’incidenza di eetti extrapiramidali;
•
anticolinergici: riduzione dell’eicacia armacologica.
Eetti in gravidanza
Numerosi studi indicano che l’Areca possiede un potenziale genotossico, mitogenico e clastogenico (causa rotture cromo-
somiali) soprattutto quando combinata con il tabacco
(44,45)
.
L’arecolina è in grado di attraversare la placenta. L’analisi dei meconi di 32 neonati, igli di madri asiatiche che avevano
assunto betel nut durante la gravidanza, ha rivelato la presenza di arecolina in 6 di questi bambini in un range di concen-
trazione variabile tra 0,006 e 0,012 μg/g
(46)
. Due di questi neonati presentavano basso peso alla nascita, ipotonia, ritardo di
crescita uterina ed uno di loro mostrò una sindrome di astinenza neonatale attribuibile all’arecolina
(46)
. A ronte di un peso
medio alla nascita più basso nei bambini le cui madri consumavano Betel in gravidanza, si è potuta osservare, tuttavia,
una minore requenza dell’insorgenza di ittero neonatale nello stesso campione
(47)
.
Uno studio più recente conerma l’inluenza in gravidanza dell’uso di noci di betel su alcuni parametri quali peso e lun-
ghezza dei nati, che risultano essere ineriori alla norma
(48)
.
S
mart
D
rugs
20
Determinazioni Analitiche
Sono descritte nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Areca catechu
in diversi
liquidi biologici
(46,49,50)
. È inoltre presente un metodo analitico per la determinazione di tali principi attivi nella noce
della pianta che utilizza l’elettrooresi capillare accoppiata ad un rivelatore spettrootometrico ad assorbimento di luce
ultravioletta
(1)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione dell’arecolina nel meconio, sangue di cordone,
urina etale, placenta e matrice cheratinica
(tratto da: PICHINI S, PELLEGRINI M, PACIFICI R, MARCHEI E, MURILLO J, PUIG C, VALL O, GARCÍA-ALGAR
O. Quantiication o arecoline (Areca Nut Alkaloids) in neonatal biological matrices by high-perormance liquid chroma-
tography/electrospray quadrupole mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2003; 17: 1958-1964. GARCÍA-
ALGAR O, VALL O, ALAMEDA F, PUIG C, PELLEGRINI M, PACIFICI R, PICHINI S. Prenatal exposure to arecoline
(areca nut alkaloid) and birth outcomes Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; 90; 276-277. MARCHEI E, DURG-
BANSHI A, ROSSI S, GARCÍA-ALGAR O, ZUCCARO P, PICHINI S. Determination o arecoline (areca nut alkaloid)
and nicotine in hair by high perormance liquid chromatography/ electrospray quadrupole mass spectrometry. Rapid
Commun Mass Spectrom. 2005; 19: 3416-3418)
(46,49,50)
.
L’analisi viene eseguita su campioni di diverse matrici biologiche mediante un cromatograo liquido accoppiato ad uno
spettrometro di massa (LC-MS).
Estrazione del campione
Ad 1 g di meconio, 1 ml di sangue di cordone, 1 ml di urina, 500 mg di placenta si aggiungono 1 ml di una soluzione
di cloruro di ammonio a pH 9,5 e 5 ml di una miscela cloroormio/alcol isopropilico (95:5, v/v). Per quanto riguarda la
matrice cheratinica, 50 mg di capelli vengono digeriti con 2 ml di idrossido di sodio 12 M a 40°C per 18 ore. Successiva-
mente anche alla matrice cheratinica si aggiungono 1 ml di una soluzione di cloruro di ammonio a pH 9,5 e 5 ml di una
miscela cloroormio/alcol isopropilico (95:5, v/v). I tubi di vetro vengono poi messi su un agitatore di tipo orizzontale per
5 minuti e successivamente centriugati a 2000 giri per 5 minuti. Dopo centriugazione la ase organica viene traserita in
nuovi tubi dove vengono aggiunti 2,5 ml di acido cloridrico 0,5 M. Si centriugano nuovamente i campioni a 2000 giri per
5 minuti e successivamente la ase organica viene neutralizzata con 1 ml di idrossido di sodio 1 M ed alcalinizzata con 2
ml di cloruro di ammonio a pH 9,5. Inine si esegue una nuova estrazione con 5 ml di una miscela cloroormio/alcol iso-
propilico (95:5, v/v). La ase organica viene evaporata sotto lusso di azoto ed il residuo viene disciolto in 100 μl acetato
di ammonio 10 mM a pH 4,3. 20 μl vengono iniettati nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: Phenomenex Luna C18 (150 x 4,6 mm x 3 μm)
Fase Mobile: 90% acetato di ammonio 10 mM (pH 3) e 10% acetonitrile
Modalità di separazione: isocratica
Flusso: 0,5 ml/min
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia elettrospray in modalità positiva
Temperatura del gas di evaporazione: 350°C
Pressione del gas di nebulizzazione: 40 psi
Voltaggio del capillare: 1550 V
Voltaggio del ragmentor: 110 V
Areca catechu
21
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Arecolina:
4,5 minuti
Pilocarpina (standard interno):
8,1 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Arecolina:
m/z 156, 140, 118
Pilocarpina (standard interno):
m/z 209, 96, 95
Standard
Gli standard di arecolina e pilocarpina (standard interno) utilizzati nelle analisi si possono acquistare presso la ditta
Sigma-Aldrich (Milano, Italia).
Curva di calibrazione
Le soluzioni madri a concentrazione 1 mg/ml sono preparate in alcol metilico. Le soluzioni standard alle concentrazioni
di 10, 1 e 0,1 μg/ml sono preparate diluendo le soluzioni madri con alcol metilico e conservate a -20°C. Le soluzioni di
lavoro e di calibrazione (range di concentrazioni: 0,005 - 1 μg di arecolina per grammo di meconio o placenta; 0,005 - 1 μg
di arecolina per millilitro di sangue di cordone o urina e 0,3 - 10 ng di arecolina per milligrammo di capello), preparate
giornalmente diluendo opportunamente le soluzioni standard in alcol metilico, vengono aggiunte a campioni di meconio,
sangue di cordone, urina, placenta e capelli precedentemente testati come drug-ree. La concentrazione dello standard
interno risulta pari a 10 μg/ml.
I campioni utilizzati per il controllo di qualità alle concentrazioni di 0,85 μg/g o 0,85 μg/ml, 0,12 μg/g o 0,12 μg/ml e
0,012 μg/g o 0,012 μg/ml vengono preparati aggiungendo le soluzioni standard a campioni di meconio, sangue di cordo-
ne, urina e placenta, precedentemente testati. Anche per quanto riguarda la matrice cheratinica, i campioni utilizzati per
il controllo di qualità alle concentrazioni di 8 ng/mg, 3,2 ng/mg e 0,5 ng/mg vengono preparati aggiungendo le soluzioni
standard a campioni di capelli precedentemente testati. Questi campioni vengono inseriti in ciascun lotto analitico per
controllare la calibrazione, la precisione, l’accuratezza e la stabilità di campioni sottoposti a conservazione. L’analisi
quantitativa è stata eettuata comparando i picchi identiicati dallo ione m/z 156 dell’arecolina con lo ione m/z 209 della
pilocarpina utilizzata come standard interno.
Risultati
L’analisi dell’arecolina nelle varie matrici biologiche sopra elencate ha evidenziato una quantità di principio attivo medio
pari a:
Meconio 0,008 μg/g
Urine 0,01 μg/g
Sangue di cordone tracce
Placenta 0,01 μg/g
Capelli 1,71 ng/mg nel caso che la areca nut venga umata
Capelli 1,18 ng/mg nel caso che la areca nut venga masticata
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19: 3416-3418.
24
Argemone mexicana
(prickly poppy)
Nome:
Argemone mexicana
Famiglia:
Papaveraceae
Genere:
Argemone
L.
Specie:
Argemone mexicana
L.
Sinonimi:
mexican prickly poppy, “cardo santo”, chicolate
Provenienza:
originaria dell’America Centrale, in particolare del Messico
Principi attivi:
berberina, protopina, sanguinarina, diidrosanguinarina, allocriptopina,
cheleritrina, coptisina
L’
Argemone mexicana,
comunemente conosciuta come prickly poppy, è originaria dell’America Centrale, del Messico
e delle Indie
(1)
. I primi studi sulla composizione chimica dell’
Argemone mexicana
riportano la presenza di berberina e
protopina nei semi
(1,2)
.
Il seme produce un 22-36% di olio dal colore giallo bruno, chiamato olio di argemone o katkar oil. Questo olio, non com-
mestibile, contiene due alcaloidi tossici quali la sanguinarina e la diidrosanguinarina
(3)
. Studi sull’
Argemone mexicana
riportano la presenza di altri alcaloidi quali l’allocriptopina nella radice e nelle parti aeree della pianta, la cheleritrina nella
radice e la coptisina nello stelo, nelle oglie, nella capsula, nei sementi e nelle piantine
(4)
. La composizione chimica dei
semi dell’
Argemone mexicana
è riportata in Tabella 1.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(6-8)
Nome:
berberina.
Formula Molecolare:
[C
20
H
18
NO
4
]
+
(peso molecolare = 336,4).
Nome sistematico:
5,6-diidro-9,10-dimetossibenzo(g)-1,3-
benzodiossolo(5,6-a)quinolizinio.
Numero di registro CAS:
2086-83-1.
Punto di usione:
145°C.
UVmax:
265, 343 nm.
Solubilità:
dissolve lentamente in acqua.
Tabella 1.
Contenuto di alcaloidi nei semi di
Argemone mexicana
(5)
Alcaloidi Percentuale
Alcaloidi totali 0,13
Diidrosanguinarina 87,00
Sanguinarina 5,00
Berberina 0,57
Protopina 0,34
Cheleritrina 0,12
Coptisina 0,03
O
O
O
O
N
+
CH
3
H
3
C
25
S
mart
D
rugs
Nome:
protopina.
Formula Molecolare:
C
20
H
19
NO
5
(peso molecolare = 353,4).
Nome sistematico:
4,6,7,14-tetraidro-5-metil-bis(1,3)-
benzodiossolo(4,5-c-5’,6’-g)azecin-13(5H)-one.
Numero di registro CAS:
130-86-9.
Punto di usione:
208°C.
UVmax:
239, 291, in alcol etilico 95% = 293 nm.
Solubilità:
solubile in acetato di etile, bisulide di carbonio, benzene,
petrolio, etere. Praticamente insolubile in acqua.
Nome:
sanguinarina.
Formula Molecolare:
C
20
H
14
NO
4
(peso molecolare = 332,3).
Nome sistematico:
13-metil(1,3)benzodiossolo(5,6-c)-1,3-
diossolo(4,5-i)enantridina.
Numero di registro CAS:
2447-54-3.
Punto di usione:
273-274°C.
UVmax:
234, 283, 325 nm (alcol metilico).
Solubilità:
solubile in alcol, cloroormio, acetone, acetato di etile.
Nome:
diidrosanguinarina.
Formula Molecolare:
C
20
H
15
NO
4
(peso molecolare = 333,3).
Nome sistematico:
13,14-diidro-13-metil(1,3)benzodiossolo
(5,6-c)-1,3-diossolo(4,5-i)enantridina.
Numero di registro CAS:
3606-45-9.
Punto di usione:
188-189°C.
UVmax:
237, 284, 322 nm (alcol etilico).
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
allocriptopina.
Formula Molecolare:
C
21
H
23
NO
5
(peso molecolare = 369,4).
Nome sistematico:
5,7,8,15-tetraidro-3,4-dimetossi-6-metil(1,3)
benzodiossolo(5,6-e)(2)benzazecin-14(6H)-one.
Numero di registro CAS:
485-91-6.
Punto di usione:
160-161°C.
UVmax:
232, 284 nm.
Solubilità:
solubile in alcol, cloroormio, etere, acetato di etile e acidi
diluiti.
O
O
O
O
O
N
CH
3
O
O
O
N
O
CH
3
O
O
O
O
N
H
3
C
O
O
O
O
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
S
mart
D
rugs
26
Nome:
cheleritrina.
Formula Molecolare:
[C
21
H
18
NO
4
]
+
(peso molecolare = 348,4).
Nome sistematico:
1,2-dimetossi-12-metil(1,3)benzodiossolo(5,6-c)
enantridinio.
Numero di registro CAS:
34316-15-9.
Punto di usione:
200-206°C.
UVmax:
226, 283, 320 nm.
Solubilità:
solubile in dimetilsolossido (DMSO), alcol etilico, etere
di petrolio. Non solubile in acqua.
Nome:
coptisina.
Formula Molecolare:
[C
19
H
14
NO
4
]
+
(peso molecolare = 320,3).
Nome sistematico:
6,7-diidrobis(1,3)benzodiossolo(5,6-a:4’,5’-g)
quinolizinio.
Numero di registro CAS:
3486-66-6.
Punto di usione:
218°C.
UVmax:
229, 244, 267, 353.
Solubilità:
molto poco solubile in acqua, parzialmente solubile in
alcol, solubile in alcali.
Uso storico
Secondo alcune onti consultabili in Internet, l’
Argemone mexicana
veniva usata dagli Aztechi come “nutrimento per i
morti”, da orire agli Dei durante i sacriici. Gli Aztechi usavano are un impasto simile al pane con i semi e lo modella-
vano in un’immagine del Dio conosciuto come Huitzilopochtli
(9)
. Nel Codice Fiorentino (nome dato a 12 libri creati sotto
la supervisione di Bernardino de Sahagún approssimativamente tra il 1540 e il 1585) si riporta che durante i riti sacriicali
un sommo sacerdote “uccideva” la rappresentazione del dio e quindi lo dava da mangiare ai sacriicanti. Come aermato,
sempre nel Codice Fiorentino, il prickly poppy era una delle tre piante utilizzate dagli Aztechi
(9)
.
Il succo delle oglie veniva usato nel trattamento delle opacità della cornea, nel trattamento del dolore da cealea e nelle
iniammazioni degli occhi
(1)
. Alcuni credevano che la pianta possedesse proprietà narcotiche dovute alla presenza di
morina. Nel 1868 Charbonnier sostenne di aver ottenuto morina dalle oglie e dalla capsula di
Argemone mexicana
ma successivi studi dimostrarono che la pianta non conteneva morina bensì alcaloidi quali la berberina e la protopina
(1)
.
Uso attuale
L’
Argemone mexicana
è usata come pianta medicinale in diversi paesi. In Messico i semi sono considerati un antidoto
per il veleno dei serpenti mentre in India i umi dei semi sono usati per alleviare il mal di denti. L’estratto resco dei semi
contiene sostanze che dissolvono le proteine e risulta eicace nel trattamento delle verruche, dell’herpes labiale, delle
inezioni cutanee, delle malattie della pelle, dei pruriti e anche nel trattamento dell’idropisia e dell’ittero
(10)
. Sempre in
India la pianta è usata in medicina ayurvedica e unani per il trattamento di una vasta gamma di malattie tra cui la malaria.
L’uso come antimalarico è diuso anche in diversi paesi aricani, tra cui il Benin, il Mali e il Sudan
(11)
.
Non esiste documentazione delle proprietà psicoattive dell’
Argemone mexicana
. Dalle inormazioni contenute nei siti
web si evince che le oglie sono umate come sostitutivo della Marijuana o utilizzate per preparare il tè, con una sigaretta
d’accompagnamento. L’
Argemone mexicana
viene venduta, sotto orma di resina, miscelata ad altre erbe. Si suggerisce di
miscelarla con tabacco e umarla per ottenere un eetto rilassante ed aromatizzante del tabacco. Per un eetto più orte la
resina viene utilizzata pura in bong o vaporizzata.
O
O
N
+
O
O
CH
3
CH
3
H
3
C
O
O
O
O
N
+
Argemone mexicana
27
Legislazione
In Italia nessuno degli alcaloidi dell’
Argemone mexicana
nè l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nelle Tabelle con-
tenenti le sostanze stupeacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del
Presidente della Repubblica 309/90 e successive modiiche. Il Ministero della Salute ha inserito il iore, la oglia, l’olio,
la radice e il seme dell’
Argemone mexicana
nella lista degli estratti vegetali non ammessi negli integratori alimentari
(12)
.
Non si hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa a carico della pianta o dei suoi principi attivi.
La
Argemone mexicana
non è sottoposta a controllo negli Stati Uniti.
Proprietà armaco-tossicologiche
Bose et. al. hanno osservato che le principali attività armacologiche degli estratti di
Argemone mexicana
sono legate alla
razione totale degli alcaloidi
(13)
.
La sanguinarina e la berberina presentano una vasta gamma di eetti biologici e/o armacologici, tra cui proprietà anti-
iniammatorie, di stimolazione respiratoria, ipotensione transitoria, convulsioni, contrazione uterina, proprietà antiaritmi-
che, eetti inotropo-positivi, eetto adrenocorticotropo e attività analgesica
(14)
. A causa del loro azoto quaternario, della
struttura planare e policiclica, la sanguinarina e la berberina possono reagire con i gruppi nucleoilici ed anionici degli
aminoacidi di diverse biomolecole, recettori ed enzimi. Ad esempio questi alcaloidi si legano ai microtubuli, inibiscono
diversi enzimi tra cui la sodio-potassio-ATPasi, avoriscono la osorilazione ossidativa e sono in grado di intercalarsi
nelle regioni del DNA ricche in guanina-citosina
(14)
.
La berberina, somministrata per via orale nel topo alla dose di 100 mg/kg, produce eetti assimilabili a quelli ansiolitici
prodotti nell’uomo da 1 mg/kg di diazepam e 2 mg/kg di buspirone. Il meccanismo ansiolitico della berberina potrebbe
essere correlato con l’aumento dei tassi di turnover delle monoamine nel tronco cerebrale e alla ridotta attività del siste-
ma serotoninergico. Inoltre si è osservato che la berberina diminuisce l’attività del sistema serotoninergico, attraverso
l’attivazione degli autorecettori somatodendritici 5-HT
1A
e l’inibizione degli autorecettori somatodendritici postsinaptici
5-HT
1A
e 5-HT
2
(15)
.
La protopina, la criptopina e l’allocriptopina hanno mostrato, nel ratto, la capacità di aumentare l’ainità di legame
dell’acido gamma aminobutirrico ai propri recettori centrali, svolgendo un’azione sedativa ed ansiolitica benzodiazepino-
simile
(16)
. La criptopina risulta esercitare in vitro (ad una diluizione 1:1000000) azione stimolante sull’utero dei porcellini
d’India. Riduce il ritmo respiratorio tramite un’azione centrale e agisce direttamente sul miocardio rallentandone tutte
le unzioni
(17)
. Azione analoga presenta l’allocriptopina che, oltre all’azione antiibrillatoria viene segnalata per attività
antitumorale ed anestetica locale
(17)
.
La cheleritrina ha una vasta gamma d’attività biologiche, tra cui antiaggregante piastrinico, anti-iniammatorio, antibat-
terico e eetti antitumorali
(18)
.
È stata testata la sensibilità di due batteri armacoresistenti Gram-positivi (Staphylococcus aureus e Bacillus subtilis) e
due batteri armacoresistenti Gram-negativi (Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa) agli estratti (estratto acquoso a
reddo, estratto acquoso a caldo ed estratto metanolico) di oglie e semi di
Argemone mexicana
. Anche se tutti gli estratti
sono stati trovati eicaci, l’estratto metanolico, sia dei semi che delle oglie, ha mostrato una attività maggiore contro i
microrganismi rispetto agli estratti acquosi
(10)
.
Altri studi indicano che la protopina e l’allocriptopina sono stati in grado di ridurre l’astinenza da oppiacei in esperimenti
in vitro
(19)
. Questi composti sono in grado di esercitare i loro eetti sia a livello dei recettori oppioidi μ che
κ
(20)
.
Tossicità
I semi dell’
Argemone mexicana
ricordano per aspetto e dimensioni quelli della senape nera (
Brassica nigra
). L’olio di
semi di senape è molto usato nella cucina popolare indiana ed un’ accidentale ingestione di questo olio adulterato con olio
di semi di
Argemone mexicana
causa idropisia epidemica caratterizzata dal patologico accumulo di liquidi nei tessuti e
nelle cavità del corpo. Focolai della malattia sono stati segnalati nelle Mauritius, nelle isole Fiji, nel Madagascar e nel Sud
Arica
(21,22)
. Studi sull’idropisia epidemica indicano che un’adulterazione di olio di argemone in olio di senape superiore
all’1% è suiciente per produrre sintomi clinici
(22)
.
S
mart
D
rugs
28
La tossicità dell’
Argemone mexicana
è dovuta principalmente alla sanguinarina, che sembra essere 2,5 volte più tossica
rispetto all’altro alcaloide tossico, la diidrosanguinarina, benchè entrambi siano interconvertibili tramite una semplice
reazione di ossido-riduzione
(21)
. I valori di tossicità acuta in modello animale per la sanguinarina, la berberina, la proto-
pina e la cheleretrina sono riportati in Tabella 2.
Non sono presenti in letteratura dati di tossicità acuta relativi alla diidrosanguinarina, all’allocriptopina ed alla coptisina.
L’estratto etanolico delle oglie di
Argemone mexicana
possiede un valore di DL50 nel topo, dopo somministrazione
intraperitoneale, di 400 mg/kg di peso corporeo
(26)
.
Eetti avversi
Studi sulla tossicità dei semi di
Argemone mexicana
nei ratti hanno messo in luce una riduzione signiicativa del peso
corporeo, aumento signiicativo della glicemia, azotemia e della transaminasi glutammico-ossalacetica (SGOT) e lesioni
indicative di epatoneropatia
(27)
. È stato dimostrato che gli enzimi epatici microsomiali così come le membrane mitocon-
driali sono vulnerabili all’attacco perossidativo dell’olio di semi di
Argemone mexicana
che può essere la causa dei sin-
tomi di epatotossicità osservati in vittime dell’intossicazione con
Argemone mexicana
(28)
. La diarrea può essere attribuita
alla gastroenterite o all’eetto colinergico che hanno i componenti della pianta
(29)
. Il coinvolgimento del sistema nervoso
Tabella 2.
Valori di tossicità acuta in modello animale per gli alcaloidi dell’
Argemone mexicana
(24,25)
Modalità di somministrazione Specie DL50/CL50/DLo/DL
sanguinarina
gatto DL50 = 120 mg/kg
s.c.
cane DL50 = 70 mg/kg
rana DL50 = 70 mg/kg
coniglio DL50 = 125 mg/kg
s.c. DL50 = 80 mg/kg
i.p. topo DL50 = 18 mg/kg
i.v. DL50 = 19400 μg/kg
inalazione CL50 = 2200 g/m
3
i.p. DL50 = 18 mg/kg
i.v.
ratto
DL50 = 28700 μg/kg
orale DL50 = 1660 mg/kg
berberina
s.c
topo
DL50 = 18 mg/kg
orale DL50 = 329 mg/kg
s.c coniglio DLo = 100 mg/kg
i.p. ratto DL = >500 mg/kg
protopina
i.p.
cavia
DL50 = 116 mg/kg
orale DL50 = 237 mg/kg
i.p.
topo
DL50 = 482 mg/kg
i.v. DL50 = 31 mg/kg
i.p. ratto DLo = 100 mg/kg
cheleritrina
i.v. topo DL50 = 18,5 mg/kg
s.c.= sottocutaneo; i.p. = intraperitoneale; i.v.=endovenosa; DL50 = dose letale per il 50% degli animali testati;
CL50 = concentrazione letale per il 50% degli animali testati dopo periodi di tempo speciici;
DLo = dose letale minina; DL = dose letale.
Argemone mexicana
29
nelle intossicazione, soprattutto nella idropisia epidemica, è controverso sebbene parestesia e spasmi muscolari siano stati
riportati in letteratura
(30)
.
Interazioni armacologiche
Non sono riportate possibili interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Data la presenza di alcaloidi tossici si sconsiglia la somministrazione a donne in gravidanza o in allattamento
(31)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Argemone mexicana
nei liquidi biologici. Sono invece presenti metodi analitici per la determinazione di tali principi attivi in oli di semi di
Argemone
(22,32)
. Di questi metodi analitici, il primo consiste in una separazione cromatograica su strato sottile ad alta
prestazione (HPTLC) con rivelatore ad assorbimento di luce ultravioletta e successiva analisi in spettrometria di massa
dei diversi principi attivi isolati dalla lastra cromatograia
(22)
. Il secondo metodo utilizza invece un cromatograo liquido
accoppiato ad uno spettrootometro con otomoltiplicatore a serie di diodi
(32)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Determinazione quantitativa di sanguinarina e diidrosanguinarina in oli di semi
di
Argemone mexicana
(tratta da: GHOSH P, REDDY MMK, SASHIDHAR RB. Quantitative evaluation o sanguinarine as an index o argemone
oil adulteration in edile mustard oil by high perormance thin layer chromatography. Food Chem. 2005; 91: 757-764)
(22)
.
L’analisi viene eseguita su oli di semi di
Argemone mexicana
e di semi di senape mediante cromatograia su strato sottile
ad alta prestazione (high perormance thin layer chromatography HPTLC) e rivelatore CAMAG (Analytical technology
S.r.l.; brugherio, MI, Italia) ad assorbimento di luce ultravioletta. Gli estratti isolati dalle lastre cromatograiche vengono
successivamente analizzati mediante uno spettrometro di massa.
Estrazione del campione
Circa 50 g di semi di sono polverizzati meccanicamente e l’olio estratto con n-esano in soxhlet per sei ore. L’olio così
estratto viene atto passare attraverso solato di sodio anidro per rimuovere ogni traccia di umidità. 20 μl di olio di arge-
mone viene diluito in un millilitro di cloroormio e 5 μl sono depositati sulla lastra per HPTLC. 50 μl di ciascun campione
di olio di semi di senape sono dissolti in un millilitro di cloroormio e 5 μl sono depositati sulla lastra per HPTLC.
Condizioni strumentali
Lastra cromatograica: alluminio rivestito con gel di silice 60 (20 cm x 10 cm)
Fase mobile: esano:acetone:alcol metilico (80:15:5, v/v/v)
Rivelatore 1: lampada a mercurio (366 nm)
Rivelatore 2: spettrometro di massa con interaccia a ionizzazione chimica in modalità positiva, inusione diretta.
Fattore di ritenzione (RF) delle sostanze ricercate
Sanguinarina:
0,36
Diidrosanguinarina:
0,82
S
mart
D
rugs
30
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Sanguinarina:
m/z 332, 291, 241, 169
Diidrosanguinarina:
m/z 291, 275, 241, 169
Standard
Lo standard di sanguinarina utilizzato nelle analisi si può acquistare presso la ditta Sigma-Aldrich (Milano, Italia).
Curva di calibrazione
La soluzione standard di sanguinarina (1 mg/ml) viene preparata in alcol metilico e conservata a -20°C. Le soluzioni di
calibrazione (range di concentrazioni: 1 - 60 μg/ml) sono preparate giornalmente diluendo la soluzioni standard con alcol
metilico. Per valutare la percentuale di adulterazione dei campioni, diverse concentrazioni (range 1% - 30%, v/v) di olio
puro di argemone sono state aggiunte all’olio di semi di senape. 100 μl di ogni olio adulterato sono diluiti ad un millilitro
con cloroormio.
Risultati
La concentrazione di sanguinarina determinata nei campioni in esame è riportata in Tabella 1. Dei quindici campioni
analizzati solo quattro non contenevano sanguinarina. La percentuale di olio di argemone contenuta nei campioni ana-
lizzati varia da 1,2% a 8,8%.
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Tabella 3.
Concentrazione di sanguinarina e percentuale d’olio di argemone determinate nei campioni di olio di semi di
senape
Campione Sanguinarina (μg/ml ± DS) % adulterazione
1 nd -
2 48,3 ± 2,0 1,3
3 45,5 ± 4,0 1,3
4 58,0 ± 2,0 1,6
5 nd -
6 70,0 ± 2,0 1,9
7 60,0 ± 2,0 1,6
8 45,0 ± 2,0 1,3
9 46,0 ± 2,0 1,3
10 44,0 ± 3,0 1,2
11 nd -
12 345,0 ± 11,0 8,7
13 300,0 ± 10,0 7,6
14 103,0 ± 17,0 2,7
15 nd -
nd = non determinato; DS = deviazione standard
Argemone mexicana
31
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32
Argyreia nervosa
(hawaiian baby woodrose)
Nome:
Argyreia nervosa, Argyreia speciosa
Famiglia:
Convolvulaceae
Genere:
Argyreia Lour
Specie:
Argyreia nervosa
(Burm. F. Bojer)
Sinonimi:
hawaiian baby woodrose (HBWR), elephant creeper, woolly morning glory,
silver morning glory
Provenienza:
montagne Messico meridionale, Guatemala, Indie occidentali, America
Subtropicale, Madagascar, Europa
Principi attivi:
ergina (o lisergamide o amide dell’acido lisergico), ergometrina,
a
-idroissietilamide dell’acido lisergico, elimoclavina, cianoclavina
L’ergina (o lisergamide o amide dell’acido lisergico LSA) e l’isoergina (epimero dell’ergina che presenta un’attività molto
ineriore) sono gli alcaloidi principali psicoattivi (allucinogeni) contenuti nei semi della pianta. Altri alcaloidi presenti
sono: l’ergometrina, l’
a
-idroissietilamide dell’acido lisergico, l’elimoclavina, la cianoclavina (Tabella 1). L’ergina e l’iso-
ergina sono anche presenti nei semi di
Ipomoea violacea
e
Rivea corymbosa
. I semi di
Argyreia nervosa
contengono dallo
0,5 allo 0,9% di alcaloidi ergolinici, di cui lo 0,14% in peso secco del seme è rappresentato dall’ergina (o LSA) e lo 0,19%
dall’isoergina
(1,2)
. Hylin & Watson, in un lavoro pubblicato nel 1965 su Science, hanno rilevato che l’ergina e l’isoergina
sono contenuti nei semi di
Argyreia nervosa
in quantità pari a 780 μg/g e 555 μg/g di peso resco
(3)
. Un seme di
Argyreia
nervosa
contiene circa 0,25 mg di LSA.
Tali principi attivi sono presenti nei semi della pianta, però l’uso storico e tradizionale si rierisce alla pianta in toto. Non
esistono studi che riportino la ricerca dei principi attivi in altre parti della pianta.
Tabella 1.
I principali alcaloidi contenuti nei semi di
Argyreia nervosa
(1)
Alcaloidi Valori espressi come % Valori espressi come %
degli alcaloidi totali del peso dei semi secchi
Agroclavina 1,09 0,006
Cianoclavina-I 2,65 0,016
Elimoclavina 3,62 0,022
Ergina 22,68 0,136
Isoergina 31,36 0,188
Ergometrina 8,20 0,049
a
-Idrissietilamide dell’acido lisergico 5,79 0,035
a
-Idrossietilamide dell’acido isolisergico 3,98 0,024
Alcaloidi minori non identiicati 18,82 0,113
Totale 100,00 0,600
33
S
mart
D
rugs
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Nome:
ergina (o lisergamide o amide dell’acido lisergico LSA).
Formula Molecolare:
C
16
H
17
N
3
O (peso molecolare = 267,3).
Nome sistematico:
9,10-dideidro-6-metilergolina-8-
b
-carbossiami-
de.
Numero di registro CAS:
478-94-4.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
isoergina.
Formula Molecolare:
C
16
H
17
N
3
O (peso molecolare = 267,3). È l’epimero dell’ergina, quindi possiede la stessa struttura
molecolare, ma la distribuzione spaziale dei sostituenti dell’atomo di carbonio 1 è speculare rispetto all’ergina stessa.
Nome sistematico:
9,10-dideidro-6-metilergolina-8-
a
-carbossiamide.
Numero di registro CAS:
2889-26-1.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
ergometrina.
Formula Molecolare:
C
19
H
23
N
3
O
2
(peso molecolare = 325,5).
Nome sistematico:
9,10-dideidro-N-(2-idrossi-1-metiletil)-6-metil-
8
b
-(S)-9-ergolina-8-carbossiamide.
Numero di registro CAS:
60-79-7.
Punto di usione:
162°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
acqua.
Nome:
elimoclavina.
Formula Molecolare:
C
16
H
18
N
2
O (peso molecolare = 254,3).
Nome sistematico:
8,9-dideidro-6-metilergolina-8-metanolo.
Numero di registro CAS:
548-43-6.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
O
NH
N
CH
3
H
2
N
O
CH
3
CH
3
HN
H
H
H
HO
N
H
N
OH
N
CH
3
HN
S
mart
D
rugs
34
Nome:
cianoclavina.
Formula Molecolare:
C
16
H
20
N
2
O (peso molecolare = 256,3).
Nome sistematico:
propen-1-olo, 2-metil-3-(1,3,4,5-tetraidro-4-
(metilamino)benz(cd)indolo-5-il-(4R-(4
a
,5
b
(E).
Numero di registro CAS:
2390-99-0.
Punto di usione:
221°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Non sono presenti in letteratura dati relativi alla ormula molecolare, al nome sistematico, al numero di registro CAS, al
punto di usione, all’UVmax e alla solubilità dell’
a
-idroissietilamide dell’acido lisergico.
Uso storico
Storicamente, la pianta veniva prescritta nella medicina indigena per la cura della gonorrea, della stranguria e dell’ulcera
cronica. Le sue radici sono ancora oggi utilizzate dagli Indù come tonico, arodisiaco, diuretico, antireumatico e nel tratta-
mento delle malattie del sistema nervoso. Le oglie sono state utilizzate come stimolante locale, rubeacente e vescicante.
Dall’olio estratto dai semi viene estratta una sostanza insaponiicabile che ha mostrato
in vitro
attività antibatterica ed
antiungina.
Uso attuale
I semi di
Argyreia nervosa
(Hawaiian baby woodrose, HBWR), così come quelli di
Ipomoea violacea
e
Rivea corymbosa
,
vengono oggi ricercati per la loro capacità di indurre eetti psicoattivi del tutto sovrapponibili a quelli della dietilammide
dell’acido lisergico (LSD), sebbene di minore intensità. Gli alcaloidi sintetizzati delle piante del genere
Argyreia
sono
basi azotate isiologicamente attive. Pochi dati scientiici sono consultabili al ine di stabilire il quantitativo di semi ne-
cessario a procurare allucinazioni, ma sembra che circa quattro semi di HBWR siano suicienti per il maniestarsi degli
eetti allucinogeni, mentre un buon “viaggio” si ottiene con 5-10 semi. Lo stesso eetto si ottiene ingerendo 150-200
semi di
Ipomoea violacea
, il cui contenuto in LSA per seme è pari a 0,02% (peso secco)
(4)
. Commercialmente, i semi di
Argyreia nervosa
sono venduti come “semi da collezione”, sebbene il numero di semi di una conezione corrisponda a
cinque, cioè al quantitativo necessario per un “viaggio” con eetti allucinogeni.
Legislazione
In Italia, l’amide dell’acido lisergico (ergina) è inserita in Tabella I della lista delle sostanze stupeacenti o psicotrope
sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del Presidente della Repubblica 309/90 e suc-
cessive modiiche. Con il Decreto Ministeriale n. 27 del 25 settembre 2007, pubblicato nella Gazzetta Uiciale n. 237
dell’11 ottobre 2007, anche i semi di
Argyreia nervosa
sono stati inseriti in Tabella I. Dall’aprile 2009 l’
Argyreia nervosa
è illegale in Russia.
L’ergina è sottoposta a controllo negli Stati Uniti (Schedule III drug in the Controlled Substances Act) come depressore,
e nella lista del U.S. Code o Federal Regulations in quanto possibile precursore dell’LSD, mentre sia la pianta che i semi
sono comunemente venduti.
Proprietà armaco-tossicologiche
L’attività allucinogena dell’ergina (LSA) si esplica a partire dall’assunzione di 2-5 mg
(5)
. Sono rari gli studi di arma-
codinamica pubblicati sull’ergina. Analogamente agli alcaloidi dell’ergot (es. ergometrina) sembra legarsi ai recettori
H
3
C
H
3
C
HO
N
H
H
N
Argyreia nervosa
35
dopaminergici D2, la cui stimolazione causa inibizione dell’adenilato ciclasi e riduzione della ormazione di adenosin
monoosato ciclico (AMPc)
(6)
. La scoperta degli alcaloidi dell’ergot nei semi di
Rivea corimbosa
,
Ipomoea violacea
e
Argyreia nervosa
nei primi anni ’60 è stata piuttosto inaspettata e di particolare interesse da un punto di vista itochimi-
co, giacché gli alcaloidi dell’acido lisergico, che sino ad allora erano stati isolati solo nei unghi del genere
Claviceps
,
Penicillium
o
Rhizopus
, per la prima volta venivano isolati nelle piante superiori (Fanerogame), nella amiglia delle Con-
volvulaceae
(3,7-8)
. L’LSA ha eetti di tipo psicotomimetico (alterazioni del pensiero, delle percezioni - allucinazioni - e
dello stato di coscienza) simili a quelli provocati dall’LSD, sebbene questa sia da 50 a 100 volte più potente dell’LSA.
Gli eetti dell’LSA, della durata di circa 4-8 ore, sono caratterizzati da una generale sensazione di tranquillità, che può
essere accompagnata da disoria ed eetti visivi psichedelici (visioni di colori accesi). Gli eetti dell’
Argyreia nervosa
,
sebbene di minore entità, sono simili a quelli dell’LSD ed a quelli prodotti dai semi di
Ipomoea violacea
(tlitlitzin) e
Rivea
corimbosa
(ololiuhqui).
Studi sull’ergina condotti sui bovini (vitello) dimostrano che l’andamento armacocinetico medio della molecola nel sie-
ro, dopo singola somministrazione per via endovenosa di 14 μg/kg, presenta tre asi distinte. La prima ase (0-10 min.),
caratterizzata da un equilibrio nel volume di distribuzione, è seguita da una seconda ase (che inizia immediatamente dopo
l’iniezione e perdura per circa un’ora) di equilibrio delle concentrazioni della molecola tra sangue e tessuti. Nella terza
ase ha inizio la ase di metabolizzazione
(9)
.
L’elimoclavina e la cianoclavina, seppur presenti in minima percentuale nei semi, sembrano contribuire all’attività alluci-
nogena della pianta. Il ruolo dell’ergometrina (presente in tracce nei semi della
Argyreia nervosa
) non è stato suicien-
temente studiato.
Dati relativi alla tossicità acuta dell’ergina
Nell’uomo - TDLo (minima dose che causa sintomi di avvelenamento) dopo somministrazione orale: 14 μg/kg
(1)
Nel ratto e nel coniglio - DLo dopo somministrazione endovenosa: 2500 μg/kg
Non sono noti dati di tossicità acuta relativa agli altri principi attivi della pianta
Eetti avversi
Sintomi dissociativi e reazioni schizoreniche sono i maggiori eetti avversi psicotici che si possono maniestare in seguito
all’ingestione dei semi
(10)
.
In letteratura viene riportato il caso di una psicosi tossica indotta dall’assunzione di semi di
Argyreia nervosa
caratteriz-
zata da allucinazioni, disturbi dell’orientamento, ansia ed agitazione psicomotoria
(11)
. In un altro caso, un ragazzo di 18
anni è stato ricoverato a causa di un comportamento psicotico insorto a seguito dell’assunzione di semi della pianta
(12)
.
In un altro caso ancora, un ragazzo di 18 anni è stato ricoverato dopo l’ingestione di 12 semi di
Argyreia nervosa
, lamen-
tando vomito, nausea, vertigini, allucinazioni uditive, visione ouscata e diaoresi
(13)
. Un mese dopo, il paziente accusava
lashbacks di allucinazioni uditive ogni volta che umava sigarette.
I casi clinici sopra citati indicano che è necessario porre una attenzione particolare nella diagnosi dierenziale tra gli
episodi di psicosi acuta adolescenziale e quelli che nei giovani possono essere provocati dalla ingestione di questa o di
altre droghe allucinogene.
Interazioni armacologiche
Non sono note interazioni armacologiche. Tuttavia è stato dimostrato che il metabolismo dell’LSD, analogo dell’LSA
presente nella pianta, è inibito da armaci utilizzati per combattere l’HIV
(14)
. Ciò suggerisce la possibilità che in pazienti in
terapia con armaci antiretrovirali che assumono LSD o
Argyreia nervosa
si maniesti un incremento della tossicità indotta
da tali allucinogeni.
Eetti in gravidanza
L’ingestione dei semi di
Argyreia nervosa
durante la gravidanza è rischiosa in quanto l’ergina, correlata dal punto di vista
strutturale all’LSD, potente induttore delle contrazioni uterine
(15,16)
, potrebbe causare aborto spontaneo.
S
mart
D
rugs
36
Determinazioni Analitiche
Sono descritte in letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Argyreia nervosa
sia in urina
(17,18)
che nel e sangue
(18)
che nei semi della pianta
(19)
. La metodologia impiegata per l’analisi dei semi della pianta è datata,
e prevede l’utilizzo della cromatograia su strato sottile (TLC) associata ad un rivelatore spettrootometrico ad assorbi-
mento di luce untravioletta. La metodologia impiegata per la determinazione in sangue ed urina dell’amide dell’acido
lisergico in due casi di intossicazione per ingestione di semi di
Argyreia nervosa
prevede l’utilizzo di un cromatograo
liquido ad ultra prestazione (UPLC) accoppiato ad un rivelatore di massa a tempo di volo (ToF)
(17)
. Inine, la metodo-
logia per l’analisi delle sole urine utilizza un cromatograo liquido accoppiato ad uno spettrometro di massa tandem
(18)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione dell’amide dell’acido lisergico (LSA) nelle urine
(tratto da: BJÖRNSTAD K, BECK O, HELANDER A. A multi-component LC-MS/MS method or detection o ten plant-
derived psychoactive substances in urine. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Lie Sci. 2009; 877: 1162-1168)
(17)
.
L’analisi viene eseguita su campioni di urina mediante un cromatograo liquido accoppiato ad uno spettrometro di massa
tandem (LC-MS/MS).
Estrazione del campione
50 μl di urine vengono diluiti aggiungendo 150 μl di acqua distillata contenente lo standard interno (psilocina-D4, 200
μg/1). 10 μl della soluzione così ottenuta vengono iniettati nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: Hypersil GOLD (100 x 2,1 mm x 5 μm)
Fase mobile A: acido ormico 10 mM e acetonitrile (99:1 v/v)
Fase mobile B: acido ormico 10 mM e acetonitrile (40:60 v/v)
Modalità di separazione: gradiente lineare (ase mobile B: tra 0.00-10.00 minuti, dall’0% al 100%; tra 10.01-14.00 minuti 0%)
Flusso: 0,2 ml/min
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia elettrospray in modalità positiva
Temperatura della sorgente: 350°C
Pressione del gas di nebulizzazione: 20 psi
Voltaggio del capillare: 5000 V
Energia di collisione: 30 eV
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Ergina (LSA):
5,86 minuti
Psilocina-D4 (standard interno):
5,39
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Ergina (LSA):
m/z 268 223, 208
Psilocina-D4 (standard interno):
m/z 209 164
Standard
Lo standard di LSA utilizzato nelle analisi è stato oerto dal Dr. Fleger (Istituto di Microbiologia, Accademia delle
Scienze. Praga). Lo standard interno si può acquistare presso la ditta THC PHARM (Francoorte, Germania).
Argyreia nervosa
37
Curva di calibrazione
La curva di calibrazione in urina è stata preparata coprendo il range di concentrazioni da 10 a 5000 μg/l.
Risultati
I campioni di urine analizzati hanno mostrato concentrazioni di LSA variabili tra i 31 ed i 49 μg/l.
Bibliograia
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38
Artemisia absinthium
(assenzio)
Nome:
Artemisia absinthium
Famiglia:
Compositae
Genere:
Artemisia
L.
Specie:
Artemisia absinthium
L.
Sinonimi:
artemisia maggiore, artemisia romana, alvina, bon maistro, cinz dragon, erba branca,
medeghetto, megu, scienzio
Provenienza:
Europa (cresce spontanea particolarmente in Italia)
Principi attivi:
a
- e
b
-tujone, absintina, anabsintina, artabsina, anabsina e anabsinina. Il tujone
è un principio attivo contenuto anche nella
Salvia ofcinalis
I principi attivi sopra menzionati si trovano soprattutto nelle oglie, negli steli e nelle sommità orite della pianta. L’
a
- ed
il
b
-tujone, dei monoterpeni, sono molecole presenti nell’olio essenziale e nelle porzioni aeree dell’
Artemisia absinthium
,
della
Salvia sclarea
, del
Tanacetum vulgaris
e nelle varie specie di ginepro e cedro. Il rapporto tra l’
a
- ed il
b
-tujone varia
secondo la onte vegetale da cui vengono estratti. Nell’
Artemisia absinthium
le concentrazioni di
a
-tujone variano tra lo
0,53 e l’1,22% e quelle del
b
-tujone tra il 17,5 ed il 42,3%
(1)
. Dai dati raccolti intorno al IX secolo risulta che il liquore
assenzio, così come veniva preparato a partire dall’
Artemisia absinthium
proprio in quel periodo, contenesse circa 260
ppm di tujone (260 mg/l). Alcuni autori ritengono ancor oggi che l’assenzio, così come veniva preparato nel IX secolo,
contenesse un quantitativo elevato di tujone
(2)
. Analisi recenti, tuttavia, non hanno conermato tale ipotesi, rilevando in
liquori datati (1930) e preparati secondo le ricette originali, valori di tujone estremamente più bassi (~1,8 mg/l)
(3)
.
La (+)-absintina, è stata isolata nel 1953 quando è stata anche classicata come il principale guaianolide dimerico estratto
dall’
Artemisia absinthium
L. La completa struttura molecolare di questo triterpene è stata tuttavia completata solo nel
1980, utilizzando tecniche quali la risonanza magnetica nucleare e la cristallograa ai raggi-X
(4)
. L’absintina è responsabile
del sapore estremamente amaro della pianta.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Nome:
tujone (absintolo).
Formula Molecolare:
C
10
H
16
O (peso molecolare = 152,2).
Nome sistematico:
4-metil-1-(1-metiletil)biciclo[3.1.0]-esan-3-one;
3-tujanone.
Numero di registro CAS:
546-80-5.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al
punto di usione.
UVmax:
in isoottano, 300 mn.
Solubilità:
praticamente insolubile in acqua, solubile in alcol e diver-
si altri solventi organici
(5)
.
O
CH
3
CH
3
H
3
C
39
S
mart
D
rugs
Nome:
absintina.
Formula Molecolare:
C
30
H
40
O
6
(peso molecolare = 496,6).
Nome sistematico:
(1R,2R,5S,8S,9S,12S,13R,14S,15S,16R,17S,20S,21S,24S)-12,17-diidrossi 3,8,12,17,21,25-esame-
til -6,23-diossaeptaciclo[13.9.2.0(1,16).0(2,14).0(4,13).0(5,9).0(20,24)] esacosa-3,25-diene-7,22-dione.
Numero di registro CAS:
1362-42-1.
Punto di usione:
179-180°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
anabsintina.
Formula Molecolare:
C
30
H
40
O
6
(peso molecolare = 496,6).
Nome sistematico:
3,3a,4,5,6,6a,6b,7,7a,8,9,10,10a,13a,13c,14b-esadecaidro-3,6,8,11,14,15-esametil-2H-8,15-epossi,
13b-etanopentaleno (1’’,2’’:6,7;5’’,4’’:6’,7’) dicicloepta (1,2-b:1’,2’-b’)diuran-2,12(11H)-dione.
Numero di registro CAS:
6903-12-4.
Punto di usione:
267°C (anidro), 210°C (monoidrato).
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono in presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
artabsina.
Formula Molecolare:
C
15
H
20
O
3
(peso molecolare = 248,3).
Nome sistematico:
(3S,3aS,6S,9bS)-6-idrossi-3,6,9-trimetil-3,3a,4,5,8,
9b-esaidroazuleno[4,5-b]uran-2-one.
Numero di registro CAS:
24399-20-0.
Punto di usione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono in presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
O
O
O
H
H
H
OH
OH
H
H
H
H
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
O
O
H
H
H
H
H
H
H
H
OH
H
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
O
H
H
H
CH
3
H
3
C
H
3
C
S
mart
D
rugs
40
Nome:
anabsina.
Formula Molecolare:
C
30
H
40
O
7
(peso molecolare = 512,6).
Nome sistematico:
non sono presenti in letteratura dati relativi al
nome sistematico.
Numero di registro CAS:
72542-39-3.
Punto di usione:
276°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
dissolve a caldo in soluzioni diluite di alcali.
Non sono presenti in letteratura dati relativi alla ormula molecolare, al nome sistematico, al punto di usione, all’UVmax
e alla solubilità relativi all’anabsinina.
Uso storico
Le proprietà oicinali dell’
Artemisia absinthium
erano conosciute ed utilizzate ino dall’antichità: sembra inatti che la
pianta venga addirittura citata in un papiro egiziano del 1600 a.C.
Plinio e Plutarco, dal canto loro, nel 150 a.C. rieriscono come l’assenzio venisse utilizzato in qualità di insetticida per i
campi.
Le oglie ed i iori dell’
Artemisia absinthium
sono soprattutto conosciuti in qualità di ingredienti utilizzati per la prepa-
razione di un liquore particolare, conosciuto, appunto, con il nome di assenzio
(6)
. Storicamente, l’inventore del liquore u
un medico rancese, Pierre Ordinaire, che nel 1792, dopo essere uggito dalla Rivoluzione Francese, si stabilì a Couvet,
in Svizzera. Come molti medici di campagna, egli preparava da solo i rimedi contro le più comuni malattie utilizzando
erbe oicinali. In Svizzera trovò l’assenzio maggiore (
Artemisia absinthium
) e conoscendo l’uso di tale pianta nei tempi
antichi, iniziò a sperimentarlo. Il Dr. Ordinaire distillò un orte liquore (circa 60° di volume alcolico) contenente oltre
all’assenzio anche anice, issopo, dittamo, acoro, melissa (un tipo di menta) e svariate quantità di altre erbe comuni. Il suo
assenzio divenne estremamente amoso come toccasana a Couvet e u denominato già da allora la
Fée Verte
(La Fata Ver-
de). Si dice che alla sua morte Ordinaire lasciò la sua ricetta segreta alle sorelle Henriod, anch’esse di Couvet, ma alcuni
credono che le sorelle producessero il loro assenzio già molto prima di Pierre Ordinaire. Nel XIX secolo molte distillerie
comparvero in Francia e in Svizzera producendo marchi diversi di assenzio e tale liquore divenne poi noto per la popola-
rità che ebbe in Francia tra gli scrittori ed artisti parigini alla ine del XIX secolo e all’inizio del XX
(7)
.
L’assenzio u l’ispirazione del modo di vivere
bohèmien
ed era la bevanda preerita di artisti amosi come ad esempio Van
Gogh e Toulouse Lautrec. Il liquore non veniva, di solito, bevuto “d’un iato”, ma consumato dopo un rituale abbastanza
elaborato nel quale uno speciico cucchiaio scanalato contenente un cubetto di zucchero era posto sopra un bicchiere sul
quale veniva versata dell’acqua ghiacciata sino a raggiungere un volume pari a cinque volte quello del liquore. Gli acces-
sori utilizzati nei locali dell’epoca erano estremamente stravaganti: i bicchieri ed i cucchiaini dalle ogge bizzarre davano
al rito del bere un’atmosera ascinosa e piena di mistero.
Il successo dell’assenzio in Europa u clamoroso, ma altrettanto rapido u poi il suo declino: scomparve da tutti i mercati
d’Europa e d’oltre oceano in poco più di un decennio. Le ragioni di ciò urono essenzialmente tre: innanzitutto il orte
movimento che si batteva contro l’alcolismo che attraversò tutta l’Europa nei primi anni del ´900; poi gli studi scientiici
che individuarono il tujone quale neurotossina in grado di provocare convulsioni e morte negli animali di laboratorio;
inine la pressione esercitata dai produttori di vino rancesi che temevano la crescente popolarità dell’assenzio.
O
O
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O
O
O
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H
H
H
H
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H
H
Artemisia absinthium
41
Uso attuale
Il liquore è conosciuto in Europa con nomi diversi: in Francia, sua patria naturale, è conosciuto con il nome di
absinthe
,
in Inghilterra con il nome di
wormwood
, in Germania con il nome di
wermuth
, in Italia con il nome di assenzio, appunto.
Il
vermut
prodotto in Piemonte deve il suo nome proprio all’assenzio (dal tedesco
Wermuth
) che viene usato nella sua
preparazione, e che conerisce al vino un particolare aroma ed uno speciale sapore amaro.
L’
absinthe
ha solitamente un colore verde pallido (di qui il nome “Fata verde”) ed un sapore simile a un liquore a base di
anice, ma con un aroma più aspro dovuto alle molte erbe usate, ed un retrogusto leggermente amaro. Il contenuto alcolico
della bevanda è estremamente elevato (tra il 45 ed il 90%).
La “atina verde”, questo liquore che sa d’alchimia, la cui ama è stata alimentata dalla passione d’intere generazioni
d’artisti, sta di nuovo risvegliando l’interesse di una nuova schiera di consumatori, attirati soprattutto dal mito legato al
suo utilizzo. Cosa può attrarre di più, inatti, di una bevanda descritta e rappresentata da artisti amosi e popolari quali Van
Gogh, Toulouse Lautrec, Ernest Hemingway, Oscar Wild e Pablo Picasso?
Legislazione
In Italia la monarchia vietò l’assenzio dopo un reerendum nel 1931, ma il decreto legislativo del 25 gennaio 1992 n. 107
(8)
,
a dispetto di un articolo di legge mai abrogato, sembra tuttavia consentirne la vendita (in
e-commerce
) per soddisare la
libera circolazione delle merci in ambito dell’Unione Europea. Negli Stati Uniti non è ammesso l’utilizzo del tujone in
qualità di sostanza aromatizzante. A livello europeo, l’Allegato II della Direttiva 88/388/EEC
(9)
sugli aromatizzanti issa
a 0,5 mg/kg il massimo livello consentito di tujone (
a
e
b
) nelle derrate alimentari e nelle bevande cui sono stati aggiunti
aromatizzanti o ingredienti alimentari con proprietà aromatizzanti. Fanno eccezione, essendo consentiti in tali casi livelli
maggiori di tujone: 1) le bevande alcoliche con non più del 25% in volume di alcol (5 mg/kg); 2) le bevande alcoliche con
più del 25% di alcol in volume (10 mg/kg); le derrate alimentari contenenti preparazioni a base di salvia (25 mg/kg), le
birre (35 mg/kg). Il tujone non può essere aggiunto come tale al cibo.
Il Ministero della Salute (Circolare n. 2 del 25 novembre 2004, pubblicata in Gazzetta Uiciale n. 302 del 27 dicembre
2004) ha inserito l’olio dell’
Artemisia absinthium
L. in una lista degli estratti vegetali non ammessi negli integratori
alimentari. La capitula, l’herba c. loribus e il olium dell’
Artemisia absinthium
L. invece, sono state inserite nella lista
degli estratti vegetali ammessi negli integratori alimentari
(10)
.
La Francia e la Gran Bretagna hanno issato il quantitativo massimo giornaliero di tujone che può essere assunto da un
individuo. In Francia, tale quantitativo è tra i 15,6 e 44,3 μg/kg peso corporeo/die. La Gran Bretagna, invece, ha issato
livelli più bassi, e pari, rispettivamente, a 3,9 e 14,2 μg/kg peso corporeo/die. Questi valori sono stati ricavati in unzione
dei limiti massimi proposti dal Consiglio d’Europa nel 2000. Il maggior apporto alimentare di tujone sembra derivare dal
consumo di
Salvia oicinalis
(o dai prodotti aromatizzati con la salvia) nonché dalle bevande alcoliche.
In Francia il Decreto 88-1.024 del 2 Novembre 1988 ha conermato la Legge 16 Marzo 1915, ristabilendo il divieto di
vendita dell’assenzio e di liquori similari ed elencando le sostanze la cui presenza pone il liquore nella medesima catego-
ria di divieto dell’assenzio.
Negli Stati Uniti l’assenzio inteso come bevanda tradizionale è proibito a causa del contenuto in tujone. Il tujone è proibito
come additivo alimentare in accordo alla sezione 801° del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (agosto 1972)
(11)
.
Proprietà armaco-tossicologiche
La tossicità dell’assenzio è stata ino a pochi anni a attribuita esclusivamente al monoterpene tujone e ai suoi metaboli-
ti, sebbene recentemente siano state attribuite proprietà armacologiche anche ai lattoni sesquiterpenici quali absintina,
anabsintina, artabsina, anabsina e anabsinina presenti nell’olio essenziale estratto dalla pianta.
Sono stati identiicati due metaboliti urinari neutri: il 3-
a
-idrossi-
b
-tujone e il 3-
b
-idrossi-
b
-tujone. Questi metaboliti in-
dicano che la reazione di riduzione è stereospeciica, in virtù della dierente conigurazione dei due gruppi metilici. Inol-
tre esperimenti eettuati su microsomi di topo hanno mostrato come il metabolismo dell’
a
-tujone generi un metabolita
principale, il 7-idrossi-
a
-tujone e cinque metaboliti secondari (4-idrossi-
a
-tujone, 4-idrossi-
b
-tujone, 8-idrossi-
a
-tujone,
10-idrossi-
a
-tujone ed il 7,8-deidro-
a
-tujone)
(12)
.
S
mart
D
rugs
42
Le reazioni stereospeciiche e le dierenze specie-speciiche nel metabolismo dei diastereoisomeri del tujone sono state
osservate nei microsomi epatici di ratto e di topo
in vivo
e di uomo
in vitro
. La 2-idrossilazione è stata osservata solamente
nel topo, dove il metabolita coniugato rappresenta il maggior metabolita urinario. La 4-idrossilazione dell’
a
- e
b
-tujone
rappresenta un’altra via metabolica ed il 4-idrossi-tujone è il principale metabolita urinario nel ratto. La 7-idrossilazione
genera nelle urine di topo un metabolita coniugato secondario. La sito-speciicità nella glucuronidazione avorisce la
coniugazione del (2R)-9-idrossi e 4-idrossi-tujone glucuronide rispetto agli altri idrossitujoni
(1)
.
Nella medicina popolare l’assenzio è stato utilizzato nella cura dei sintomi dispeptici, oltre che come eupeptico (sostanza
di intenso sapore amaro che avorisce la digestione) e carminativo (sostanza che avorisce l’eliminazione di gas dallo
stomaco e dall’intestino)
(13)
.
L’assenzio possiede anche proprietà antimicrobiche. In un recente studio è stata osservata la capacità dell’olio essenziale
di inibire la crescita di
Candida albicans
e
Saccharomyces cerevisiae
(14)
.
L’assenzio esercita inoltre un eetto protettivo nei conronti di insulti tossici a carico del egato, parzialmente associato
all’inibizione degli enzimi microsomiali epatici. Uno studio eettuato sui ratti ha evidenziato che l’estratto crudo della
pianta, somministrato per via orale alla dose di 500 mg/kg, è in grado di esercitare sui roditori un’azione preventiva e
curativa nei conronti del danno epatico indotto da paracetamolo e da tetracloruro di carbonio (CCl4), due modelli speri-
mentali di epatotossicità ampiamente utilizzati
(15)
.
Altri eetti biologici determinati dal tujone derivano da studi eettuati su colture di cellule embrionali di egato di pollo.
Da questi studi si evince che il tujone è porirogenico (causa un accumulo di copro- e protoporirina) e può essere respon-
sabile di poriria acuta. L’accumulo di poririna indotto dal terpene viene ulteriormente incentivato dalla contemporanea
somministrazione di deserossamina, un chelante per il erro che inibisce la biosintesi dell’eme e mima il blocco che si
veriica nei casi di poriria acuta. Da questi studi risulta pertanto che la somministrazione di tujone può essere pericolosa
in pazienti con deicit nella biosintesi dell’eme a livello epatico
(16)
.
In uno studio recente, partendo dall’osservazione
in vitro
dell’azione soppressiva sul attore di necrosi tumorale (TNF-
a
)
esercitata dagli estratti di assenzio, si è voluto indagare sui loro possibili eetti sul decorso della malattia di Crohn. I pa-
zienti selezionati sono stati trattati, oltre che con la loro terapia abituale, con assenzio in polvere per sei settimane. In questi
soggetti, rispetto al gruppo di controllo, si è notata una diminuzione del livello sierico di TNF-
a
, ed un miglioramento del
tono dell’umore e, in alcuni individui tra quelli testati, la remissione dei sintomi
(17)
.
Tossicità
In accordo con la normativa europea (88/388/EEC 1988) il livello massimo di tujone nelle bevande alcoliche non può
essere maggiore di 5 mg/kg e, in ogni caso, la percentuale di questa sostanza non deve superare il 25% del volume di
alcol e i 35 mg/kg negli amari.
Nonostante sia presente in quantità minori rispetto al
b
-tujone, il principale responsabile degli eetti psicoattivi e tossici
dell’assenzio è considerato l’
a
-tujone.
La neurotossicità dell’
a
-tujone è stata associata alla sua capacità di bloccare a livello cerebrale i recettori dell’acido
γ
-aminobutirrico (GABA). In particolare, uno studio condotto da Hold e coll.,
(12)
ha dimostrato che il tujone agisce da
antagonista dei recettori GABA
A
. L’
a
-tujone è circa 2-3 volte più attivo e quindi più tossico del
b
-tujone. Per quanto
meno potenti dell’
a
-tujone, i metaboliti 7-idrossi-
a
-tujone e deidro-
a
-tujone maniestano anch’essi eetti neurotossici.
La riduzione dell’attività gabaergica prodotta dall’
a
-tujone contenuto nell’assenzio sembra avorire l’insorgenza di scari-
che elettriche neuronali anomale, responsabili delle maniestazioni cliniche di tipo comiziale
(12,18)
. È stato ipotizzato che
l’attività pro-convulsivante dell’
a
-tujone possa essere correlata anche ad una riduzione della risposta del recettore 5-HT
3
per la serotonina
(19)
.
Il tujone, inoltre, in virtù della somiglianza strutturale con il delta-9-tetraidrocannabinolo, principio attivo psicotropo della
cannabis, possiede una lieve ainità per i recettori dei cannabinoidi senza tuttavia indurre eetti cannabis-mimetici
(18)
.
La comparsa di eetti tossici è concentrazione-dipendente. Estratti di assenzio somministrati per 13 settimane al ratto
nell’acqua da bere ad una concentrazione ineriore al 2% (equivalente a 1,27 g/kg/die nei maschi e 2,06 g/kg/die nelle
emmine) non producono eetti tossici
(19)
.
Artemisia absinthium
43
L’Unione Europea nel 2002 ha redatto un documento circa la sicurezza nell’utilizzo di bevande alcoliche o alimenti con-
tenenti aromatizzanti a base di tujone. In questo contesto si è stabilito che il consumo di 1 litro di una bevanda alcolica
(25% di alcol) contenente 5 mg/l di tujone determina in un adulto di 60 kg di peso l’assunzione di una dose di tujone pari
a 4,8 mg (0,08 mg/kg). Questi valori sono 100 volte ineriori a quelli stabiliti negli studi di NOEL (No Observed Eect
Level) sul ratto (NOEL per le convulsioni nel ratto maschio: 12 mg/kg)
(1)
.
Dati relativi alla tossicità acuta del tujone
Nel coniglio - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 0,031 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: di 500 mg/kg
Eetti avversi
I sintomi associati ad intossicazione acuta sono rappresentati da convulsioni (scariche neuronali corticali), ipotensione da
vasodilatazione generalizzata, diminuzione del ritmo cardiaco e diicoltà respiratorie.
In passato (XIX e del XX secolo) si riteneva che l’abuso cronico di absinthe (il liquore a base di assenzio) osse responsa-
bile dell’insorgenza di “absintismo”, sindrome caratterizzata da una iniziale sensazione di benessere cui acevano seguito
la percezione di allucinazioni ed un proondo stato depressivo. All’uso prolungato di assenzio venivano inoltre attribuiti
l’insorgenza di convulsioni, la cecità, allucinazioni e deterioramento mentale. Caratteristico è il caso di Vincent Van Gogh
che negli ultimi anni della sua vita ha patito allucinazioni che si riteneva ossero conseguenti alla malattia di tipo psicoti-
co da cui era aetto. In realtà sembra che l’artista osse un orte bevitore di absinthe e che avesse sviluppato la sindrome
dell’absintismo
(20)
.
Recentemente è stato evidenziato che gli eetti tossici che si maniestano in seguito ad assunzione cronica non sono corre-
labili al solo contenuto di tujone nel liquore preparato secondo la ricetta tradizionale. Gli “eetti non desiderati” imputati
nel tempo al tujone potrebbero in realtà derivare dall’abuso cronico di alcol contenuto nel liquore e dalla miscela di alcune
erbe tossiche (
Acorus calamus
,
Tanacetum vulgare
) che venivano utilizzate come adulteranti del liquore, o ancora, dall’uso
di adulteranti quali zinco o cloruro di antimonio
(3)
.
Il tujone è potenzialmente neurotossico e, somministrato all’animale da esperimento, causa l’insorgenza di convulsioni.
Nonostante il basso contenuto di tujone presente nel liquore, sono documentati diversi casi clinici in cui viene riportato il
maniestarsi di eetti avversi (attacchi epilettici) in individui che hanno assunto olio essenziale contenente tujone
(1)
.
In letteratura è riportato un caso clinico rierito ad un paziente ospedalizzato a causa di episodi convulsivi associati a rab-
domiolisi, insuicienza renale e scompenso cardiaco congestizio, insorti a seguito dell’assunzione erronea di 10 ml di olio
essenziale di assenzio. La sintomatologia è regredita insieme ad una normalizzazione dei parametri di laboratorio dopo 17
giorni di degenza
(21)
.
Interazioni armacologiche
Negli animali da laboratorio gli estratti di assenzio sono in grado di esercitare un eetto inibitorio sugli enzimi microso-
miali epatici e possono prolungare il sonno indotto dal pentobarbital e incrementare la tossicità della stricnina
(14)
.
Poiché il tujone contenuto nell’assenzio può ridurre l’eicacia clinica del enobarbital, con un meccanismo non ancora
chiarito, l’associazione con tale armaco deve essere evitata
(22)
.
Eetti in gravidanza
L’American Herbal Products Association ha assegnato l’assenzio alla classe 2b (non usare in gravidanza), 2c (non usare
durante l’allattamento) e 2d (non usare per lunghi periodi e non superare la dose consigliata)
(23)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Artemisia absinthium
nei
liquidi biologici. Non sono altresì presenti metodologie per la determinazione di tali principi attivi nelle diverse porzioni
S
mart
D
rugs
44
della pianta. Si riportano qui di seguito i dettagli analitici della procedura in gas cromatograia per la determinazione del
tujone in bevande contenenti
Artemisia absinthium
messa a punto nei Laboratori dell’Unità “Farmacodipendenze, tossi-
codipendenze e doping del Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità”.
Analisi per la determinazione del tujone in bevande a base di
Artemisia absin-
thium
(metodologia messa a punto nei Laboratori dell’Unità “Farmacodipendenze, tossicodipendenze e doping del Dipartimento
del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità).
L’analisi per la determinazione del tujone viene eseguita su bevande di
Artemisia absinthium
mediante gas cromatograo
accoppiato ad uno spettrometro di massa.
Estrazione del campione
Ad 1 ml di campione si aggingono 50 μl di idrossido di sodio 1M a pH 9. Dopo aver agitato il campione su un vortex
per 1 minuto circa si esegue una estrazione liquido-liquido con 2 ml di etere dietilico. Successivamente si centriuga il
campione a 3000 rpm per 15 minuti e si raccoglie la ase organica. Il procedimento di estrazione con etere dietilico viene
ripetuto per due volte. La ase organica raccolta si traserisce in un tubo di vetro, e viene portata a secco sotto lusso di
azoto. L’essiccato così ormato si riprende con 200 μl di esano. 2 μl vengono iniettati nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: 5MS (0,25 mm x 30 m x 0,25 μm)
Temperatura iniettore: 250°C
Gas: elio alla pressione di 11,60 psi
Modalità di iniezione: splitless
Programmata di temperatura: 60°C per un minuto, 60°C-240°C a 4°C/min, 240°C per cinque minuti
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia ad impatto elettronico.
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Tujone:
5,8 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Tujone:
m/z 110, 68, 55
Standard
Lo standard di tujone utilizzato per le analisi si può acquistare presso la ditta Sigma-Aldrich (Milano-Italia).
Curva di calibrazione
La soluzione standard dell’analita (1 mg/ml) viene preparata in alcol metilico. Le soluzioni standard di lavoro (range di
concentrazioni di 1 - 100 μg/ml) sono preparate diluendo le soluzioni madri e conservandole a -20°C ino al momento
dell’analisi. Gli standard di calibrazione (con range di concentrazioni tra 50 e 1000 μg/ml per il tujone) vengono preparati
quotidianamente aggiungendo le soluzioni metanoliche a concentrazione nota a campioni alcolici di controllo.
I campioni utilizzati per il controllo di qualità vengono preparati aggiungendo le soluzioni metanoliche a campioni di
controllo. Questi campioni vengono inseriti in ciascun batch analitico per controllare la calibrazione, la precisione, l’accu-
ratezza e la stabilità di campioni sottoposti a conservazione.
Risultati
L’analisi di diversi campioni liquidi con la metodologia sopra riportata ha evidenziato una quantità di principio attivo va-
riabile a seconda del prodotto da un minimo di 0,014 mg/l ad un massimo di 28,5 ± 1,6 mg/l per un prodotto distillato.
Artemisia absinthium
45
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Ayahuasca
(banisteriopsis caapi e psychotria viridis)
Banisteriopsis caapi
Nome:
Banisteriopsis caapi
(Spr. Ex Briesb)
Famiglia:
Malpighiaceae
Genere:
Banisteriopsis
L
Specie:
Banisteriopsis caapi
(Spr. Ex Griesb)
Sinonimi:
daime, yajé, natema
Provenienza:
regioni tropicali dell’America Meridionale
Psychotria viridis
Nome:
Psychotria viridis
Famiglia:
Rubiaceae
Genere:
Psychotria
Specie:
Psychotria viridis
Sinonimi:
chacruna
Provenienza:
oreste pluviali dell’America Meridionale
Principi attivi:
N, N-dimetiltriptamina (
Psychotria viridis
); armina, tetraidroarmina, armalina (
Banisteriopsis caapii
)
Con il termine “
Ayahuasca
” le popolazioni indigene del bacino del Rio delle Amazzoni sono soliti indicare una bevanda
dai poteri magici e curativi, che viene prodotta miscelando diverse piante: classicamente si tratta di un decotto a base di
Banisteriopsis caapi
e
Psychotria viridis
. Le due piante si distinguono per il contenuto di principi attivi; mentre la
Psycho-
tria viridis
contiene dimetiltriptamina (DMT), la
Banisteriopsis caapi
contiene alcaloidi dell’armala (
Peganum harmala
o Ruta siriana): armina, tetraidroarmina, armalina. Gli indigeni sono soliti utilizzare, per la preparazione del decotto, la
porzione lignicata e polverizzata delle liane di
Banisteriopsis caapi
assieme alle oglie di
Psychotria viridis
. Dall’analisi
tochimica delle due specie, il contenuto medio di principi attivi è il seguente: 1)
Psychotria viridis:
DMT pari a 7,50
mg/g peso secco della pianta; 2)
Banisteriopsis caapi:
armina, 4,83 mg/g peso secco della pianta; armalina, 0,46 mg/g
peso secco della pianta; tetraidroarmina, 1,00 mg/g peso secco della pianta
(1)
. Dall’analisi di 29 decotti preparati secondo
le ricette tradizionali indigene, invece, sono state ricavate le seguenti concentrazioni medie di principi attivi: DMT, 2,09
± 3,43 mg/ml; armina, 4,95 ± 5,91 mg/ml; armalina 0,23 ± 0,27 mg/ml; tetraidroarmina 4,71 ± 6,01 mg/ml. Il rapporto
medio tetraidroarmina/armina nei decotti è vicino all’unità, mentre negli estratti puri delle piante è pari a 1:5. Non è chiaro
se tale discrepanza sia da attribuire alla riduzione dell’armina e dell’armalina a tetraidroarmina durante la preparazione dei
decotti in ambiente naturalmente acido, o se, semplicemente, la tetraidroarmina sia più stabile al calore rispetto agli altri
due alcaloidi
(2)
. La DMT è una molecola dalle proprietà allucinogene, acilmente e rapidamente inattivata dagli enzimi
endogeni monoaminoossidasi (MAO); gli alcaloidi dell’armala, e cioè l’armina, la tetraidroarmina e l’armalina, invece,
sono dei MAO inibitori. Per tale motivo, solo dalla miscela delle due piante nell’
Ayahuasca
deriva il maniestarsi delle
visioni/allucinazioni a seguito dell’assunzione del decotto.
46
47
S
mart
D
rugs
Formula chimica e proprietà chimico fisiche dei principi attivi
Nome:
armina.
Formula Molecolare:
C
13
H
12
N
2
O (peso molecolare = 212,2).
Nome sistematico:
7-metossi-1-metil- 9H-pirido (3,4-b) indolo.
Numero di registro CAS:
442-51-3.
Punto di fusione:
273°C.
UVmax:
241, 301, 336 nm.
Solubilità:
acqua calda.
Nome:
armalina.
Formula Molecolare:
C
13
H
14
N
2
O (peso molecolare = 214,2).
Nome sistematico:
4,9-diidro-7-metossi-1-metil -3H-pirido-(3,4-b)
indolo.
Numero di registro CAS:
304-21-2.
Punto di fusione:
229-231°C.
UVmax:
218, 260, 376 nm.
Solubilità:
debolmente solubile in acqua, alcol etilico, etere.
Solubile in alcol etilico caldo.
Nome:
tetraidroarmina.
Formula Molecolare:
C
13
H
16
N
2
O (peso molecolare = 216,2)
Nome sistematico:
1,2,3,4-tetraidro-7-metossi-9H-pirido-(3,4-b)
indolo-1-metil-idrocloruro.
Numero di registro CAS:
17019-01-1.
Punto di fusione:
232-243°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
N,N-dimetiltriptamina (DMT).
Formula Molecolare:
C
12
H
16
N
2
(peso molecolare = 188,2).
Nome sistematico:
N-dimetil-1H-indolo-3-etilamina.
Numero di registro CAS:
61-50-7.
Punto di fusione:
44,6-46,8°C.
UVmax:
279-288 nm.
Solubilità:
acido acetico.
O
H
N
N
CH
3
H
3
C
O
H
N
N
CH
3
H
3
C
N
H
O
NH
CH
3
H
3
C
H
N
N
C
CH
3
CH
3
S
mart
D
rugs
48
Uso storico
Il popolo indigeno del bacino del Rio delle Amazzoni utilizza da tempo immemorabile il decotto della porzione ligniicata
e polverizzata delle liane di
Banisteriopsis caapi
e delle oglie di
Psychotria viridis
per cerimonie religiose e per scopi
magico-terapeutici. Il più antico oggetto conosciuto legato al cerimoniale dell’
Ayahuasca
è una coppa ricavata da una
pietra intagliata e decorata con incisioni, trovata nella oresta ecuadoregna e legata alla cultura Pastaza (500 a.c.-50 d.c.).
Ciò dimostra come l’
Ayahuasca
sia conosciuta ed utilizzata da almeno 2.500 anni.
Uso attuale
Il sincretismo religioso che ha portato allo sviluppo di movimenti quali il Santo Daime, l’União do Vegetal ed il Barquinia,
ha atto sì che queste diverse dottrine religiose ondassero le loro basi proprio sull’utilizzo dell’
Ayahuasca
nelle cerimonie
religiose per indurre stati di allucinazione nel cerimoniere e nei partecipanti ad esse.
Alcuni di questi movimenti che hanno trovato seguaci anche in Europa, si sono scontrati a più riprese con le leggi dei
singoli stati (vedi paragrao “Legislazione”) proprio a causa dell’utilizzo dell’
Ayahuasca
nei cerimoniali religiosi.
Negli anni ‘90 in America e in Europa si sono diuse pratiche di preparazione e di uso dei cosiddetti “analoghi
dell’
Ayahuasca
” o “
anahuasca
”: bevande psicoattive ottenute mediante l’impiego di piante talvolta diverse da quelle
utilizzate nell’
Ayahuasca
tradizionale, ma contenenti i medesimi principi attivi presenti nella coppia di piante originali.
Una delle piante più utilizzate in Europa e in Italia per la preparazione di analoghi dell’
Ayahuasca
è il
Peganum harmala
o
Ruta siriaca
, di cui si utilizzano i piccoli semi
(3)
.
Legislazione
In Italia la DMT è inserita in Tabella I della lista di sostanze stupeacenti e psicotrope di cui all’art. 14 del Decreto del
Presidente della Repubblica 309/90 e successive modiiche, ma né la
Psychotria viridis
come pianta in toto né parti di
essa sono inserite in tale tabella. In Italia tra il 2004 ed il 2005 nella provincia di Perugia (Umbria) si è avuta notizia di una
serie di sequestri di
Ayahuasca
che di arresti legati al suo utlilizzo. In Europa sono stati emessi diversi provvedimenti giu-
diziari nei conronti degli adepti alla setta del Santo Daime (una delle comunità religiose che basano le loro cerimonie sul
consumo della bevanda). In particolare, in Olanda, nell’ottobre 1999 sono stati arrestati due dirigenti della setta che però
sono stati assolti dal Tribunale di Amsterdam nel maggio 2000. Anche in Francia, nel novembre 1999, sono stati arrestati
dirigenti delle Chiese del Daime: anche in questo caso la Corte d’Appello di Parigi, con sentenza del 13 gennaio 2005, ha
prosciolto gli imputati emettendo una sentenza che di atto legalizza in Francia l’uso rituale dell’
Ayahuasca
.
Dal maggio 2005 la Francia ha aggiunto la
Banisteriopsis caapi
e la
Psychotria viridis
nella lista delle sostanze psicoattive
sottoposte a controllo.
La DMT è illegale negli Stati Uniti ed è inclusa nella Schedule I drug in the Controlled Substances Act. È inoltre inserita
nell’elenco delle sostanze poste sotto il controllo dell’International Narcotics Control Board attraverso il suo inserimento
nella Schedule I della Convenzione delle Sostanze Psicotrope del 1971. Tra il 2006 e il 2009 alcune corti degli Stati Uniti
hanno però deliberato a avore del solo uso religioso della
Ayahuasca
negli adepti delle chiese União do Vegetal (UDV)
e Santo Daime.
La legalità del consumo di
Ayahuasca
in relazione a cerimoniali religiosi è stata a lungo dibattuta in Brasile (patria natu-
rale di religioni quali il Santo Daime) e, dalla seconda metà degli anni ottanta, è stata legalizzata legando l’uso a contesti
rituali e senza ini di lucro.
Proprietà farmaco-tossicologiche
Le proprietà armaco-tossicologiche dell’
Ayahuasca
sono il risultato dell’azione combinata dei diversi principi attivi
in essa contenuti. Il principale agente psicotropo presente negli estratti della
Banisteriopsis caapi
è la dimetiltriptami-
na (DMT), un composto strutturalmente correlato alla serotonina, capace di legarsi ai recettori serotoninergici centrali
5HT2
A/2C
, a livello dei quali agisce da agonista
(4,5)
.
La DMT sintetica viene solitamente umata sotto orma di base libera o somministrata per via parenterale. Assunta attraverso
queste vie, dopo circa 30 secondi, causa episodi psichedelici intensi con alterazioni della percezione (sia della propria
Ayahuasca
49
identità che della realtà circostante), allucinazioni (gli indios sostengono che l’
Ayahuasca
sia una porta che si apre per
permettere al corpo di ricevere l’arrivo di spiriti che producono visioni, in particolare legate alla giungla e agli spiriti
degli animali) ed uno stato di allerta e di vigilanza. Così come per altri allucinogeni, le visioni provocate dall’
Ayahuasca
dipendono in parte dal proprio stato emotivo. Tali episodi sono solitamente di breve durata (5-10 minuti).
La DMT agisce anche sul sistema nervoso simpatico causando stimolazione del sistema adrenergico con incremento della
requenza cardiaca, aumento della pressione sanguigna e midriasi.
La DMT assunta per via orale viene rapidamente degradata a livello perierico ad opera delle MAO, in particolare delle
MAO-B.
L’
Ayahuasca
viene generalmente assunta per via orale ma, grazie alla contemporanea presenza nella pianta delle
β
-carboline
armina, armalina e tetraidroarmina (potenti inibitori delle MAO), la degradazione perierica della DMT viene evitata ed
il principio attivo può giungere intatto a livello centrale ed esplicare la sua azione armacologica
(4,6)
.
Per la DMT la dose soglia (dopo somministrazione per via endovenosa) alla quale si maniestano gli eetti allucinogeni è
pari a 0,2 mg/kg. Tra gli altri eetti causati dalla DMT è stato dimostrato un aumento dei livelli plasmatici di
β
-endorina,
corticotropina, cortisolo, prolattina e ormone della crescita (GH); rimangono invece inalterati i livelli di melatonina
(7)
.
In uno studio eettuato sull’uomo sono stati valutati gli eetti di una singola somministrazione orale di due diversi dosag-
gi (0,6 mg di DMT/kg e 0,85 mg di DMT/kg) di una bevanda a base di
Ayahuasca
. L’assunzione della bevanda ha prodotto
signiicative alterazioni percettive e ha generato uno stato d’animo positivo nei soggetti esaminati. Gli eetti hanno rag-
giunto la massima intensità in un periodo compreso tra 1,5 e 2 ore dopo l’assunzione. L’analisi di tipo armacocinetico ha
evidenziato in media una concentrazione massima serica (Cmax) di DMT, dopo assunzione del dosaggio minore, pari a
12,14 ng/ml e 17,44 ng/ml dopo assunzione del dosaggio più elevato. Il tempo medio intercorso per il raggiungimento del
Cmax (Tmax) è stato di 1,5 ore per entrambi i dosaggi. Il Tmax per la DMT ha coinciso con il picco di eetti soggettivi
riportati
(8)
.
Sono state dimostrate anche delle potenziali applicazioni terapeutiche della pianta. Gli estratti della
Ayahuasca
, inatti, si
sono mostrati eicaci nel trattamento dell’alcolismo e della dipendenza indotta dall’abuso di altre sostanze stupeacen-
ti
(9)
. La somministrazione a lungo termine degli estratti dell’
Ayahuasca
, inoltre, potrebbe rivelarsi utile per il trattamento
dei disturbi psichici sottesi da un deicit serotoninergico quali depressione, autismo, schizorenia, calo dell’attenzione e
sindrome ipercinetica
(10)
. L’assunzione regolare del tè di
Ayahuasca
è stata associata a potenziali eetti immunomodu-
latori che potrebbero avorire un’attività di tipo antitumorale
(11)
; tuttavia, non esistono al momento suicienti evidenze
scientiiche a supporto di tale teoria.
L’armina possiede
in vitro
proprietà anti-parassitarie nei conronti del
Tripanosoma lewsii
(12)
. Questo eetto ha permesso
di razionalizzare l’uso tradizionale dell’
Ayahuasca
nella proilassi della malaria e di altre parassitosi
(13)
.
È stato inine osservato come l’
Ayahuasca
presenta proprietà in grado di alleviare i sintomi del morbo di Parkinson.
Questo eetto è stato attribuito alla duplice capacità degli estratti della pianta di inibire le MAO-A, responsabili della
degradazione della dopamina, e di stimolare al contempo il rilascio dello stesso neurotrasmettitore da parte delle cellule
nigro-striatali
(14)
.
Tossicità
Dati relativi alla tossicità acuta della dimetiltriptamina
(15)
Nell’uomo - TDLo: 1 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 47 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 32 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta dell’armina
Nel topo - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 243 mg/kg
Nel coniglio - DLo dopo somministrazione endovenosa: 60 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 200 mg/kg
S
mart
D
rugs
50
Dati relativi alla tossicità acuta dell’armalina
Nel topo - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 120 mg/k
Nel coniglio - DLo dopo somministrazione endovenosa: 20 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 120 mg/kg
Non sono noti dati di tossicità relativi alla tetraidroarmina.
Effetti avversi
Essendo dei potenti inibitori delle MAO, le
β
-carboline possono bloccare la deaminazione della serotonina incremen-
tandone i livelli cerebrali. Questo eetto sembra essere alla base dell’eetto sedativo osservato negli utilizzatori della
Ayahuasca
(9)
.
Inoltre, a causa dell’eccessivo incremento dei livelli di serotonina, può veriicarsi l’insorgenza di una sindrome serotoni-
nergica. Tale sindrome, che si maniesta con disturbi comportamentali (stati conusionali, ipomania, agitazione), disun-
zione del sistema nervoso autonomo (diarrea, brividi, ebbre, sudorazione, alterazioni della pressione arteriosa, nausea,
vomito) e alterazioni neuromuscolari (mioclono, iperrilessia, tremore e diicoltà nella coordinazione dei movimenti),
può risultare potenzialmente atale
(16)
.
Occasionalmente gli assuntori di
Ayahuasca
possono maniestare disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea)
(17)
.
In letteratura è riportato il caso di un ragazzo di 25 anni deceduto in seguito all’assunzione di una preparazione a base di
Ayahuasca
. Le analisi tossicologiche hanno rivelato la presenza nel sangue del ragazzo di quantità elevate di DMT, armi-
na, armalina e tetraidroarmina che sono state perciò indicate quali responsabili di questa intossicazione atale
(18)
.
Interazioni farmacologiche
Le
β
-carboline armina, armalina e in minor misura la tetraidroarmina, sono dei potenti inibitori delle MAO. La sommini-
strazione concomitante di
Ayahuasca
e di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) può comportare l’insor-
genza di una sindrome serotoninergica con esiti potenzialmente molto gravi. I pazienti in trattamento con tali armaci non
dovrebbero pertanto are uso di tale droga
(19)
.
Come per gli inibitori delle MAO, deve essere assolutamente evitata l’ingestione concomitante di
Ayahuasca
e di alimenti
ricchi di tiramina la quale, accumulandosi, induce il rilascio di noradrenalina dai neuroni adrenergici scatenando delle
gravi crisi ipertensive
(17)
.
Effetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Determinazioni Analitiche
Sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi dell’
Ayahuasca
(dimetiltriptamina,
armina, armalina) sia in liquidi, tessuti biologici
(18,20,21)
, prodotti commerciali
(22)
, nonché nella bevanda stessa
(23,24)
. La meto-
dica analitica che determina i principi attivi nei prodotti commerciali utilizza sia un gas cromatograo che un cromatograo
liquido accoppiati ad uno spettrometro di massa
(22)
. I principi attivi contenuti invece nella bevanda vengono determinati
mediante gas cromatograia accoppiata alla spettrometria di massa
(23)
o ad un rivelatore ad azoto-osoro
(24)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione della dimetiltriptamina, dell’armina e dell’arma-
lina nel sangue e nelle urine
(tratto da: SKLEROV J, LEVINE B, MOORE KA, KING T, FOWLER D. A atal intoxication ollowing the ingestion o
5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine in an ayahuasca preparation. J Anal Toxicol. 2005; 29: 838-841)
(18)
.
Ayahuasca
51
Le analisi per la determinazione dell’armina, armalina e dimetiltriptamina in diversi liquidi (sangue centrale e perierico,
urina, contenuto gastrico, bile) e tessuti biologici (rene, cervello e egato) vengono eseguite mediante cromatograo liqui-
do accoppiato ad uno spettrometro di massa.
Estrazione del campione
Ad 1 ml di campione (sangue o urina) vengono aggiunti 2 ml di sodio borato, 50 µl di standard interno (5-luorotriptami-
na, 0,01 mg/ml) e 2 ml di cloruro di n-butile. La soluzione viene miscelata per 10 minuti in un agitatore prima di essere
centriugata per 10 minuti a 3500 rpm. La ase organica prelevata viene portata a secco sotto corrente di azoto a 40°C ed
il residuo ripreso con 100 µl di ase mobile. 2 µl vengono iniettati nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: Xterra MS C18 (100 mm x 3 mm x 3,5 µm)
Fase mobile: 75% ormiato d’ammonio 0,02 M e 25% acetonitrile
Modalità di separazione: isocratica
Flusso: 0,4 ml/min
Temperatura colonna: 35°C
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia elettrospray in modalità positiva, scansione con range di massa m/z
100-400
Pressione del gas di nebulizzazione: 30 psi
Temperatura del gas di evaporazione: 350°C
Voltaggio del capillare: 100, 150, 200V
Flusso del gas di evaporazione: 12 l/min
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
DMT:
1,96 minuti
Armalina:
2,66 minuti
Armina:
4,70 minuti
5-fluorotriptamina (5-FT, standard interno):
2,00 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
DMT:
m/z 189
Armalina:
m/z 215
Armina:
m/z 213
5-fluorotriptamina (5-FT, standard interno):
m/z 179
Standard
La DMT è stata ottenuta dal laboratorio centrale del Drug Enorcement Administration (Atlanta, USA); l’armina si può
acquistare presso la ditta Sigma-Aldrich (Milano, Italia) mentre l’armalina si può acquistare presso la ditta Fisher Scien-
tiic (Pittsburgh, USA).
Curva di calibrazione
La curva di calibrazione in sangue ed urina è stata preparata coprendo il range di concentrazioni da 0,010 a 2,5 mg/l.
Risultati
L’analisi dei campioni di sangue ed urina, esaminati con la metodologia sopra riportata, ha ornito i seguenti risultati
quantitativi:
DMT (sangue perierico) 0,01 mg/l
DMT (urina) 0,89 mg/l
S
mart
D
rugs
52
Armina (sangue perierico) 0,08 mg/l
Armina (urina) 1,15 mg/l
Armalina (sangue perierico) 0,04 mg/l
Armalina (urina) 2,26 mg/l
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53
Brugmansia arborea
(angel trumpet)
Nome:
Brugmansia arborea
Famiglia:
Solanaceae
Genere:
Brugmansia
Specie:
Arborea; candida; sanguinea
Sinonimi:
tree datura, angel’s trumpet, foripondio, maikoa
Provenienza:
Perù
Principi attivi:
alcaloidi tropanici (iosciamina, la miscela racemica atropina
(
d
,
l
-iosciamina) che si orma nell’essiccamento della pianta, e scopolamina)
Pianta appartenente al gruppo delle solanacee, presenta eetti del tutto simili a quelli prodotti dalla
Datura stramonium
,
quest’ultima originaria della Colombia e del Messico. Il genere
Brugmansia
comprende sei specie, la maggior parte
originarie del Sud America. La pianta viene volgarmente chiamata “tromboni d’angelo” ma anche “tromba dei morti”,
in quanto gli indigeni peruviani ritenevano il suo consumo pericoloso per la vita, data la tossicità dovuta alla presenza di
alcaloidi quali atropina e scopolamina.
Formula chimica e proprietà chimico fisiche dei principi attivi
(1)
Nome:
scopolamina.
Formula Molecolare:
C
17
H
21
NO
4
(peso molecolare = 303,4).
Nome sistematico:
acido [7(S)-(1
α
,2
β
,4
β
,5
α
,7
β
)]-
α
-(idrossimetil)
benzenacetico 9-metil-3-ossa-9-azatriciclo-[3.3.1.0
2,4
]non-7-il-estere.
Numero di registro CAS:
51-34-3.
Punto di fusione:
59°C.
UVmax:
246, 252, 258, 300 nm.
Solubilità:
solubile in acqua calda, alcol, etere, cloroormio, acetone.
Nome:
iosciamina.
Formula Molecolare:
C
17
H
23
NO
3
(peso molecolare = 289,4).
Nome sistematico:
α
-(idrossimetil)-(3-endo)-8-metil-8-azabiciclo
(3.2.1)ott-3-il-estere(
α
-S)-acido benzenacetico.
Numero di registro CAS:
101-31-5.
Punto di fusione:
108,5°C.
UVmax:
252, 258, 264 nm (alcol metilico).
Solubilità:
solubile in alcol e acidi diluiti.
O
O
O
N
OH
CH
3
O
N
O
OH
CH
3
54
Nome:
atropina.
Formula Molecolare:
C
17
H
23
NO
3
(peso molecolare = 289,4).
Nome sistematico:
(1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]
3-idrossi-2-enilpropanoate).
Numero di registro CAS:
51-55-8.
Punto di fusione:
108,5°C.
UVmax:
258 nm (alcol metilico).
Solubilità:
solubile in alcol ed acidi.
Uso storico
Le piante del genere
Brugmansia
erano note in passato dalle popolazioni dell’America Centrale che se ne servivano per
preparare pozioni inebrianti e narcotiche, ma non a scopi terapeutici. Nei testi dell’antica medicina europea non se ne
trova notizia. Nell’uso medico la pianta entrò solo verso la ine del 1700
(2)
. I suoi semi erano utilizzati dai maghi per le
proprietà narcotiche, per le visioni antastiche che provocavano e per il presunto potere arodisiaco.
Uso attuale
Attualmente la
Brugmansia arborea
è ampliamente utilizzata poiché presenta una iniziale ase allucinatoria seguita da
una orte sedazione, apatia, amnesia retrograda. Si tratta di uno psichedelico misto utilizzato nelle “misture zombizzanti
haitiane” con eetti che oscillano ra allucinazioni visive e stati di trance conclamata
(3)
.
Legislazione
In Italia nè la scopolamina, nè la iosciamina, nè l’atropina, nè l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nelle Tabelle con-
tenenti le sostanze stupeacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del
Presidente della Repubblica 309/90 e successive modiiche. Nè in Europa, nè negli Stati Uniti la
Brugmansia
è sottoposta
a controllo. Ciò signiica che è legale coltivare, comprare, possedere ogni parte della pianta o i suoi estratti.
Proprietà farmaco-tossicologiche
La iosciamina è una sostanza ad attività anticolinergica, in particolare antimuscarinica, che agisce bloccando l’azione
dell’acetilcolina a livello neurovegetativo parasimpatico perierico della muscolatura liscia e a livello del sistema nervoso
centrale. Questo antagonismo incide prevalentemente sui recettori di tipo muscarinico, meno su quelli di tipo nicotinico,
sui gangli e sul terminale neuromuscolare.
Eetti parasimpaticolitici: 1) spasmolisi (muscolatura liscia); 2) midriasi e paralisi dell’accomodazione visiva; 3) dimi-
nuzione dell’escrezione di ghiandole esocrine; 4) tachicardia; 5) soppressione di nausea e vomito.
L’atropina, la miscela racemica della iosciamina, è l’estere dell’acido tropico con la tropina: l’alcaloide reperibile in natura
è la (-)-iosciamina. L’atropina deriva dalla racemizzazione catalizzata dalle basi dell’atomo di carbonio chirale dell’acido
tropico, che si veriica durante il processo di isolamento. Mentre l’isomero destrogiro dell’atropina è sostanzialmente
inattivo, la potenza della (-)-iosciamina è di circa 2 volte superiore a quella dell’atropina. La sua azione e/o utilizzo sono
i medesimi degli antimuscarinici in generale, ad eccezione del atto che la iosciamina non viene utilizzata in ambito o-
talmologico ma viene impiegata quasi esclusivamente come armaco antispastico
(4,5)
. Un omogenato di egato di coniglio
contenente (-)-iosciamina, idrolizza la molecola di atropina e (-)-acido tropico, ma non agisce sulla (+)-iosciamina
(5)
.
Circa l’80-90% di una dose di atropina è escreta nelle urine nelle 24 ore: il 50% della sostanza viene escreta immodiicata,
il 2% come acido tropico e tropina, e circa il 30% come metaboliti non identiicati
(6)
. L’atropina è il trattamento generico
utilizzato contro l’intossicazione da gas nervini; essa inatti, antagonizzando a livello dei recettori colinergici l’eetto
O
N
O
OH
CH
3
S
mart
D
rugs
55
Brugmansia arborea
dell’acetilcolina non più distrutta dall’enzima inibito dal nervino, limita gli eetti dell’avvelenamento. Per questa ragio-
ne, i militari che operano in ambienti potenzialmente a rischio di contaminazione con gas nervini, ricevono in dotazione
siringhe di atropina per l’autosomministrazione immediata.
Scopolamina è il nome comune dato alla (-)-ioscina, l’alcaloide naturale di
Datura stramonium
. La scopolamina è, al
pari della iosciamina, una sostanza con eetti anticolinergici, e la sua azione è di tipo competitivo (antagonista) nei con-
ronti dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici. Per tale motivo, la scopolamina, può correggere modiicazioni
dell’equilibrio tra acetilcolina e noradrenalina che possono veriicarsi in alcune malattie motorie
(7)
.
La somministrazione orale di 0.90 mg di scopolamina in un individuo produce il raggiungimento di un picco plasmatico
di circa 2 ng/ml entro un’ora. La scopolamina si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche ed è in grado di
attraversare la barriera emato-encealica. Allo stesso modo, attraversa la placenta e si concentra nel latte materno. Sebbene
il destino metabolico ed escretorio della scopolamina non sia totalmente chiarito, si pensa che la molecola sia pressochè
totalmente metabolizzata (per coniugazione) nel egato ed escreta nelle urine
(7)
.
Recentemente, utilizzando estratti acquosi di
Brugmansia arborea
, è stato dimostrato come questa pianta contenga so-
stanze che interagiscono anche con i recettori serotoninergici
(8)
.
Tossicità
Gli eetti di un’assunzione incontrollata di
Brugmansia arborea
possono essere molto gravi, soprattutto se l’assunzione
è associata ad alcolici o psicoarmaci. Dalle allucinazioni si può passare al delirio, alle convulsioni, a disturbi gravi della
vista, ino al coma per anossia cerebrale (da ridotta irrorazione ematica) e alla morte.
La dose tossica per quanto riguarda l’atropina è molto variabile e dipende dalla sensibilità individuale. In alcuni casi si
è veriicato l’exitus per dosi di 50-100 mg, ed in altri invece, si è avuta la guarigione con dosi di 1 g. Dosi pari a 10 mg
possono essere atali per i bambini e per gli individui sensibili
(9)
. La tossicità indotta dalla scopolamina è caratterizzata
da una sindrome anticolinergica classica e consegue, solitamente, all’ingestione accidentale o di prodotti adulterati o di
piante contenenti la sostanza in questione. Le maniestazioni classiche derivanti dall’assunzione di scopolamina includo-
no allucinazioni ed incontinenza urinaria
(10)
. È stato ampiamente dimostrato nell’animale da esperimento e nell’uomo un
deicit nei processi cognitivi e motori indotto dalla scopolamina
(11)
. Sono stati documentati alcuni casi di intossicazione
da scopolamina indotta dall’associazione della stessa con altre droghe d’abuso (es. eroina). Le maniestazioni di una
overdose da tali droghe (apparentemente “tagliate” con la scopolamina) hanno incluso letargia, agitazione, allucinazioni,
paranoia, tachicardia, ipertensione moderata, pelle secca, ritenzione urinaria
(7)
. Nella primavera del 1995 un gran numero
di tossicodipendenti si presentarono nei Pronto Soccorso della città di New York a seguito dell’assunzione di eroina ta-
gliata con scopolamina, maniestando sintomi di una severa intossicazione anticolinergica. Il 90% dei soggetti visitati ha
avuto necessità di ricovero ospedaliero, e la metà di questi è stata ricoverata in unità di terapia intensiva
(12)
.
Dati relativi alla tossicità acuta della iosciamina
(13)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 95 mg/kg
Nell’uomo - TDLo: 1,471 mg/kg
Nell’uomo la probabile dose orale letale è pari a 5 mg/Kg
(14)
Dati relativi alla tossicità acuta della scopolamina
(13)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: 1275 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 1700 mg/kg
Nell’uomo - TDLo dopo somministrazione intramuscolo: 0.004 mg/Kg
Nell’uomo - TDLo dopo somministrazione sottocutanea: 0.002 mg/Kg
Dati relativi alla tossicità acuta dell’atropina
(13)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: 75 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione sottocutanea: 428 mg/kg
Nell’uomo - TDLo dopo somministrazione intramuscolo: 0.001 mg/Kg
Nell’uomo - TDLo dopo somministrazione orale: 0.033 mg/Kg
S
mart
D
rugs
56
Effetti avversi
L’atropina e la scopolamina sono agenti anticolinergici ed in quanto tali possono provocare sintomi quali secchezza delle
auci (sensazione di bocca asciutta), pupille dilatate e non reattive, aumento della pressione sanguigna e tachicardia.
A dosi elevate possono provocare sete eccessiva, allucinazioni, perdita di coscienza ed eventualmente la morte. L’atropina
è il tipico armaco anticolinergico, compete con l’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici; è ben assorbita dall’inte-
stino e distribuita rapidamente in tutto il corpo
(15)
.
Interazioni farmacologiche
L’atropina potenzia l’attività anticolinergica degli antidepressivi triciclici. La scopolamina dovrebbe essere usata con
attenzione nei pazienti che assumono altri armaci che agiscono sul SNC (sedativi, tranquillanti, alcol) ed in associazio-
ne ai armaci che possiedono attività anticolinergica, come ad esempio antistaminici, antidepressivi triciclici, rilassanti
muscolari
(16)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi della
Brugmansia
nei liquidi
biologici. Tuttavia, esiste in letteratura una metodologia per l’analisi, in siero ed urina, della scopolamina e della iosciamina
nella
Datura stramonium
. Inatti i due alcaloidi sono contenuti sia nella
Brugmansia
, che nella
Datura stramonium
(17)
.
In letteratura viene riportata, inoltre, la determinazione dei principi attivi nella radice della
Brugmansia
mediante un
cromatograo liquido accoppiato ad uno spettrootometro con otomoltiplicatore a serie di diodi
(18)
.
La metodica di seguito riportata è uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Determinazione della scopolamina e della iosciamina nel siero e nelle urine di
un soggetto intossicato da
Datura stramonium
(tratto da NAMERA A, YASHIKI M, HIROSE Y, YAMAJI S, TANI T, KOJIMA T. Quantitative analysis o tropane alka-
loids in biological materials by gas chromatography–mass spectrometry. Forensic Sci Int. 2002: 130; 34-43)
(17)
.
L’analisi per la determinazione della scopolamina e della iosciamina in siero ed urina viene eseguita mediante un gas
cromatograo accoppiato ad uno spettrometro di massa.
Estrazione del campione
0,5 ml di campione biologico (siero ed urina) vengono diluiti con 1 ml di tampone borato 100 mM a pH 9.0. La miscela
viene caricata su una colonnina Extrelut ed gli alcaloidi eluiti con 10 ml di diclorometano. La ase organica viene portata
a secco sotto lusso di azoto a 40°C. Il residuo viene derivatizzato con 20 µl di N,O-bis(trimetilsilil)-triluoroacetamide
(BSTFA) - trimetilclorosilano (TMCS) (99:1, v/v) e mantenuto a 80°C per 15 minuti. Dopo la derivatizzazione, il campio-
ne viene diluito con 100 µl di diclorometano e 1 µl della soluzione viene iniettato nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: HP-5MS (0,25 mm x 30 m x 0,25 µm)
Temperatura iniettore: 250°C
Gas: elio al lusso di 0,8 ml/min
Modalità di iniezione: splitless
Programmata di temperatura: 50°C per un minuto, 50°C - 300°C a 20°C/min, 300°C per cinque minuti
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia ad impatto elettronico
Brugmansia arborea
57
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Iosciamina:
13,1 minuti
Scopolamina:
13,7 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Iosciamina:
m/z 361, 140, 124
Scopolamina:
m/z 375, 154, 138
Standard
Lo standard di iosciamina e di scopolamina utilizzati per le analisi si possono acquistare presso la ditta Sigma-Aldrich
(Milano-Italia).
Curva di calibrazione
Le curve di calibrazione, in siero ed urina, sia per la iosciamina che per la scopolamina sono state preparate coprendo il
range di concentrazioni da 10 a 5000 ng/ml.
Risultati
La iosciamina e scopolamina sono state rilevate nel campione di siero raccolto per il caso di avvelenamento. La concen-
trazione di iosciamina era di 12 ng/ml mentre la scopolamina era sotto il limite di quantiicazione (10 ng/ml). Non sono
riportati i valori nelle urine.
Bibliografia
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O. Arzneim-orsch 1967; 17: 1467.
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12. HAMILTON RJ, PERRONE J, HOFFMAN R, HENRETIG FM, KARKEVANDIAN EH, MARCUS S, SHIH RD, BLOK B, NORDENHOLZ K.
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17. NAMERA A, YASHIKI M, HIROSE Y, YAMAJI S, TANI T, KOJIMA T. Quantitative analysis o tropane alkaloids in biological materials by gas
chromatography–mass spectrometry. Forensic Sci Int. 2002: 130; 34-43.
18. NINO J, GALLEGO C M, CORREA Y M, MOSQUERA O M Production o scopolamine by normal root cultures o Brugmansia Plant Cell, Tissue
and Organ Culture 2003; 74 : 289-291.
58
Calea zacatechichi
(hoja de dios)
Nome:
Calea zacatechichi
Famiglia:
Compositae
Genere:
Calea
Specie:
Calea zacatechichi
Schl.
Sinonimi:
zacate de perro; hoja madre, hoja de dios, thle-pelakano (oglia di Dio)
Provenienza:
Messico e Costa Rica
Principi attivi:
sesquiterpeni (calassina, ciliarina); germacranolidi (1
β
-acetossi-zacatechinolide,
1-osso-zacatechinolide)
(1)
La pianta contiene un gran numero di principi attivi. Nonostante ciò, allo stato attuale non è possibile ricondurre inequivo-
cabilmente ad alcuna di queste molecole l’eetto onirico/allucinogeno rierito dagli assuntori della
Calea zacatechichi
.
Formula chimica e proprietà chimico fisiche dei principi attivi
Nome:
calassina.
Formula Molecolare:
C
19
H
20
O
6
(peso molecolare = 344,4).
Nome sistematico:
2-acido propenoico, 2-metil-, estere
2,3,3a,4,5,6,7,11a-octaidro-6,10-dimetil-3-metilene-2,7-diosso-6,9-
epossiciclodeca(b)uran-4-ile, (3aR-(3aR*,4R*,6R*,10Z,11aR*)).
Numero di registro CAS:
30412-86-3.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al
punto di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Non sono presenti in letteratura dati relativi alla ormula molecolare, al nome sistematico, al numero di registro CAS, al
punto di usione, all’UVmax e alla solubilità della ciliarina, all’1
β
-acetossi-zacatechinolide e all’1-osso-zacatechinolide.
Uso storico
La
Calea zacatechichi
è una pianta utilizzata in Messico (particolarmente nella regione di Oaxacada dei nativi Chontal)
nella medicina tradizionale e sciamanica sin dall’epoca precolombiana.
Zacatechichi
è una parola Nahuatl (azteca) che
signiica “erba amara”. Con tutta probabilità la
Calea zacatechichi
corrisponde al “chichixihuitl”, una pianta impiegata
dagli antichi Aztechi in campo medico per indurre sogni
(2)
. La pianta è estesamente utilizzata nella medicina popolare
messicana: un inuso di radici, oglie e usto è impiegato, nel trattamento dei disturbi gastrointestinali, come colagogo,
catartico, ebriugo. Assieme ad altre
Compositae
la pianta essiccata viene utilizzata come insetticida
(1)
. L’uso sciamanico
divinatorio è quello della induzione di sogni particolarmente vividi con visioni reali di proonda conoscenza ed immagi-
nazione.
O
O
O
O
O
O
H
H
59
Uso attuale
Alcuni messicani della regione di Oaxaca la utilizzano ancora oggi per curare alcune patologie. Alcuni autori riportano
la testimonianza degli indiani Chontal, che utilizzano le oglie della pianta (che vengono umate o bevute sotto orma di
inuso) per ottenere messaggi divinatori durante il sonno notturno, attraverso i sogni. I siti web che commercializzano
le “Smart Drugs” inseriscono la pianta nella categoria delle erbe allucinogene con eetti “oneirogenici” (aumento delle
percezioni sensoriali dei sogni durante il sonno), anche se in realtà le proprietà armacologiche dei costituenti psicoattivi
della pianta non sono state ancora chiarite con studi clinici sistematici.
Legislazione
In Italia nessuno dei principi attivi della
Calea zacatechichi
nè l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nelle Tabelle
contenenti le sostanze stupeacenti o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto
del Presidente della Repubblica 309/90 e successive modiiche. Ad eccezione della Polonia in cui, a partire dal marzo
2009, tutte le parti della
Calea zacatechichi
(semi, piante, estratti) sono inserite nello stesso elenco degli oppiacei,
dell’eroina e dell’idrocodone, in Europa non esistono restrizioni legali a carico della
Calea zacatechichi
o dei suoi prin-
cipi attivi. La detenzione, il commercio e la coltivazione della
Calea zacatechichi
sono legali negli Stati Uniti, sebbene
non sia stato approvato il suo utilizzo in ambito alimentare.
Proprietà farmaco-tossicologiche
La
Calea zacatechichi
è una pianta utilizzata dagli indiani Chontal del Messico per l’oniromanzia (tecnica divinatoria
basata sui sogni).
Poiché non sono ancora noti i principi attivi responsabili degli eetti onirico/allucinogeni rieriti dai consumatori di
Calea
, non è possibile stabilire quali siano i meccanismi biochimici che stanno alla base degli eetti armacologici
indotti dalla pianta.
In letteratura è riportato uno studio condotto in doppio cieco e contro placebo su volontari sani ai quali sono state sommi-
nistrate basse dosi di un estratto di
Calea zacatechichi
(circa 1 g/kg). Nei soggetti che hanno assunto l’estratto si é eviden-
ziato, rispetto ai controlli, un signiicativo incremento dei tempi di reazione, del sonno leggero e del numero di risvegli
spontanei. Inoltre è stato osservato un aumento dell’attività onirica durante le asi di sonno leggero. L’assunzione di tè di
Calea zacatechichi
prima di dormire induce sogni più realistici e acilmente rievocabili durante la ase di veglia. La
Calea
zacatechichi
genera una sensazione soggettiva di benessere e rilassamento che perdura per più giorni
(1)
.
È stato dimostrata nel ratto un’azione antiniammatoria dell’estratto acquoso di
Calea zacatechichi
. Tale eetto, valutato
con il modello sperimentale dell’edema indotto da carragenina, è stato attribuito alla capacità dell’estratto di inibire la
sintesi di prostaglandine e di leucotrieni. Al momento però non sono ancora noti i principi attivi responsabili di questo
eetto armacologico
(3)
.
In uno studio
(4)
è stato osservato come l’estratto alcolico di
Calea zacatechichi
eserciti
in vitro
un eetto inibitorio nei
conronti del attore di trascrizione NF-kB, proteina complessa coinvolta nei processi iniammatori. L’eetto biologico è
stato attribuito a lattoni sesquiterpenici contenuti nell’estratto di
Calea zacatechichi
e presenti anche in piante oicinali
utilizzate per la loro attività antiniammatoria quali l’
Arnica montana
ed il
Tanacetum parthenium
(4)
.
In uno studio condotto sull’animale da esperimento utilizzando varie piante messicane, ha evidenziato un eetto ipogli-
cemizzante della
Calea zacatechichi
(5)
.
Dalla
Calea zacatechichi
sono stati estratti alcuni lavonoidi attivi nei conronti del ceppo Dd2 di
Plasmodium alciparum
resistente alla clorochina
(6)
.
Tossicità
Non sono noti studi tossicologici sull’animale da esperimento volti a stabilire la tossicità della
Calea zacatechichi
.
Gli estratti organici di
Calea zacatechichi
causano nel gatto alterazioni dell’attività elettrica cerebrale evidenziabili
all’elettroencealogramma e sonnolenza. Dosi elevate inducono incremento della salivazione, atassia e, occasionalmente,
conati di vomito
(1)
.
S
mart
D
rugs
60
Effetti avversi
Alcuni siti web segnalano che la
Calea zacatechichi
, assunta a dosi elevate, causa tachicardia, ipertensione, ansia, irrita-
bilità ed insonnia
(7)
.
Interazioni farmacologiche
Non sono state riportate possibili interazioni armacologiche.
Effetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti nella letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi della
Calea zacatechichi
né in
liquidi biologici né nelle diverse porzioni della pianta.
Bibliografia
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investigation o medicinal plants rom El Salvador. Z Naturorsch [C]. 2002; 57: 277-281.
7. http://www.albanesi.it/Mente/ecstasy.htm
S
mart
D
rugs
61
Citrus aurantium
(arancio amaro)
Nome:
Citrus aurantium
Famiglia:
Rutaceae
Genere:
Citrus
Specie:
Citrus aurantium
L.
Sinonimi:
sour orange, bitter orange, seville orange
Provenienza:
sud est asiatico, ma é una pianta ormai regolarmente introdotta nei paesi a clima
temperato. In Europa viene coltivato soprattutto in Spagna e in Italia, nella regione Sicilia
Principi attivi:
(±)-
p
-sinerina; (±)-
p
-octopamina
Il
Citrus aurantium
contiene un’ampia gamma di costituenti tra cui glucosidi favononici (tra cui l’esperidina), cumarina,
polimetossifavoni, aldeidi, amine e monoterpeni. I principi attivi sono due: l’octopamina e la sinerina, contenute soprat-
tutto nella buccia (dalla quale si estrae anche un olio essenziale) e nella polpa del rutto.
La principale sostanza armacologicamente attiva contenuta nei rutti (arance) di
Citrus aurantium
è la sinerina (chiamata
anche p-sinerina o ossedrina). Chimicamente si riconoscono sei possibili isomeri della sinerina (orto-, meta- e para-, e,
per ciascuna di esse, la orma
d
(+) o
l
(-)). L’isomero contenuto nel
Citrus aurantium
sembrerebbe essere appunto la para-
sinerina, sebbene alcuni autori abbiano rilevato anche la presenza della meta-sinerina (conosciuta anche con il nome di
enilerina o neosinerina). La enilerina è un agonista dei recettori
α
adrenergici, utilizzata nella pratica clinica come
decongestionante nasale e come agente per indurre midriasi. Anche la sinerina sembra coinvolgere direttamente i recet-
tori
α
-1 adrenergici: i suoi eetti, inatti, sono bloccati dalla somministrazione del prazosin, un antagonista di suddetti
recettori. Strutturalmente la sinerina è strettamente correlata ai neurotrasmettitori endogeni (adrenalina) e all’eedrina,
l’alcaloide principale di
Ephedra sinica
(Ma-huang)
(1,2)
. Dal punto di vista chimico, ci sono due dierenze tra la sinerina
e l’eedrina: nella prima, inatti, uno degli atomi di carbonio che compongono l’anello benzenico è idrossilato, mentre un
gruppo metilico della catena laterale è sostituito con un idrogeno.
L’octopamina è un’amina biologica derivata dalla
β
-idrossilazione della tiramina da parte della dopamina
β
-idrossilasi. La
orma naturale D (-) è tre volte più potente della orma L (+) nel produrre risposte cardiovascolari di tipo adrenergico. Nel
sistema nervoso degli invertebrati l’octopamina può agire come neurotrasmettitore
(3)
. L’octopamina viene utilizzata come
cardiotonico nel trattamento dell’ipotensione.
La sinerina sembrerebbe essere presente in quantità lievemente maggiori nel rutto essiccato immaturo di
Citrus auran-
tium
rispetto al rutto essiccato portato a completa maturazione (0,26% vs 0,22%). In ogni caso, il rutto resco contiene
quantità ineriori di principio attivo (
d
,
l-
sinerina) rispetto al rutto essiccato (0,02% vs 0,3%) mentre l’estratto secco
Ci-
trus aurantium
contiene percentuali di
d
,
l-
sinerina piuttosto elevate (3%). Prodotti erboristici a base di
Citrus aurantium
analizzati al ne di quanticare il contenuto di sinerina, hanno dato risultati corrispondenti a concentrazioni variabili tra
lo 0,3% e lo 0,99% come mostrato in Tabella 1
(4)
.
62
Formula chimica e proprietà chimico fisiche dei principi attivi
Nome:
sinerina (ossedrina).
Formula Molecolare:
C
9
H
13
NO
2
(peso molecolare = 167,2).
Nome sistematico:
1-(4-idrossienil)-2-metilaminoetanolo.
Numero di registro CAS:
94-07-5.
Punto di fusione:
184-185°C in orma cristallina, 151-152°C sotto
orma di cloridrato. Stabile all’aria ed alla luce
(5)
.
UVmax:
224 nm. 231, 272 nm in una miscela di tampone acetato pH
4,9: acetonitrile (9:91, v/v).
Solubilità:
acqua.
Nome:
octopamina.
Formula Molecolare:
C
8
H
11
NO
2
(peso molecolare = 153,1).
Nome sistematico:
1-(4-idrossienil)-2-aminoetanolo.
Numero di registro CAS:
104-14-3.
Punto di fusione:
160°C.
UVmax:
224 nm. 231, 272 nm in una miscela di tampone acetato pH
4,9: acetonitrile (9:91, v/v).
Solubilità:
acqua. La orma D(-) cristallizza in acqua calda; a 160°C
muta in un composto con punto di ebollizione >250°C.
O
O
H
H
H
N
CH
3
O
O
H
H H
H
N
Tabella 1.
Contenuto di
d
,
l-
octopamina e
d
,
l-
sinerina in
Citrus aurantium
L. varietà amara
(4)
Campione Octopamina (%) Sinefrina (%)
Frutto resco 500 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta del
b
-pinene
(10)
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 4700 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta del p-cimene
(10)
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 4750 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta del
b
-sitosterolo
(10)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: >25000 mg/kg
Non sono presenti in letteratura dati di tossicità acuta relativi all’arbutina, alla gonzalitosina I, alla tetraillina B, alla
damianina e all’apigenina.
Effetti avversi
Gli studi armacologici non riportano tossicità o eetti collaterali signiicativi e non sono note controindicazioni partico-
lari. Occorre segnalare che dosi eccessive di
Turnera aphrodisiaca
(superiori ai 200 grammi) possono provocare insonnia,
cealea ed avere un blando eetto lassativo
(32,33)
.
Interazioni farmacologiche
A causa dell’eetto ipoglicemizzante della pianta, essa va usata con cautela nel caso di assunzione di armaci ipoglicemiz-
zanti
(32)
. La
Turnera aphrodisiaca
in combinazione con la
Yerba Mate
e il Guaranà avorisce la perdita di peso
(34)
.
Effetti in gravidanza
Gli estratti alcolici della radice di
Turnera aphrodisiaca
hanno mostrato attività ossitocinica, quindi sconsigliato l’uso
in gravidanza
(35)
.
Turnera aphrodisiaca
159
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti in letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi della
Turnera aphrodisiaca
nei li-
quidi biologici. Sono invece presenti metodologie per l’analisi di alcuni principi attivi sia sulle parti aeree
(36,37)
che su sulle
oglie, sullo stelo, sui iori e sui rutti della pianta ed anche in prodotti commerciali contenenti la pianta
(37)
. Quest’ultima
metodologia utilizza, per determinare l’apigenina (uno dei principi attivi della
Turnera aphrodisiaca
), una cromatograia
su strato sottile ad alta prestazione.
La metodica di seguito riportata uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Determinazione dell’1,8-cineolo nell’olio essenziale della
Turnera diffusa
(tratta da: GODOI AF, VILEGAS W, GODOI RH, VAN VAECK L, VAN GRIEKEN R. Application o low-pressure gas
chromatography-ion-trap mass spectrometry to the analysis o the essential oil o Turnera diusa (Ward.) Urb. J. Chro-
matogr A. 2004; 1027: 127-130)
(36)
.
L’analisi viene eseguita sulle parti aeree delle
Turnera diffusa
mediante un gas cromatograo accoppiato ad uno spettro-
metro di massa.
Estrazione del campione
500 g di materiale essiccato (parti aeree della
Turnera diffusa
) subiscono un processo di idrodistillazione per 4 ore.
Successivamente, circa 1 ml di olio viene estratto dalla ase acquosa con etere di etilico. La ase organica viene atta
evaporare tutta la notte e il residuo viene disciolto in esano.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: CP Wax 52 (0,53 mm x 10 m x 1 µm)
Temperatura iniettore: 270°C
Gas: elio al lusso di 1,5 ml/minuto
Modalità di iniezione: splitless
Programmata di temperatura: 80°C-230°C a 60°C/minuto. La temperatura inale mantenuta per 0,87 minuti
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia a trappola ionica
Tempo di ritenzione della sostanza ricercata
1,8-cineolo:
0,63 minuti
Frammenti caratteristici della sostanza ricercata
1,8-cineolo:
m/z 154, 139, 108, 93, 81, 43
Standard
Non viene speciicata la provenienza degli standard.
Curva di calibrazione
Non viene descritta la creazione della curva di calibrazione.
Risultati
Essendo una metodica qualitativa, non sono riportate le concentrazioni dell’analita ricercato.
S
mart
D
rugs
160
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161
Voacanga aricana
Nome:
Voacanga aricana
Famiglia:
Apocynaceae
Genere:
Voacanga (Corynanthe)
Specie:
Voacanga aricana
Sta.
Sinonimi:
non conosciuto
Provenienza:
Arica Occidentale, Congo, Tanzania
Principi attivi:
voacamina (7,2%), voacangina (5,6%), voacristina (4,0%), voacorina (3,7%),
vobtusina (0,4%), tabersonina (3,5%), ibogaina (0,4%), vobasina (1,6%)
Al genere
Voacanga
appartengono diverse specie di pianta, originarie sia dell’Arica che dell’Asia, con contenuto quali-
quantitativo in alcaloidi piuttosto eterogeneo. La miscela di alcaloidi contenuta nella pianta varia nelle diverse porzioni
della pianta stessa (radici, tronco, oglie, semi). Gli alcaloidi contenuti in questa specie sono presenti per il 5-10% nella
corteccia della radice, per il 4-5% nella corteccia del tronco, per lo 0,3-0,45% nelle oglie e per l’1,5% nei semi
(1)
. Tra
gli alcaloidi contenuti in piccole quantità in
Voacanga aricana
, vale la pena di ricordare l’ibogaina, molecola proposta a
livello clinico per il trattamento delle tossicodipendenze
(2)
. Gli alcaloidi voacamina, voacangina ed ibogaina sono anche
contenuti nella
Peschiera uschiaeolia
, anch’essa pianta della amiglia delle
Apocynaceae
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Nome:
voacamina.
Formula Molecolare:
C
43
H
52
N
4
O
5
(peso molecolare = 704,8).
Nome sistematico:
12-metossi-13-((3-
a
)-17-metossi-17-
ossovobasan-3-il)-ibogamina-18-carbossilmetilestere.
Numero di registro CAS:
3371-85-5.
Punto di fusione:
234°C.
UVmax:
225, 295 nm.
Solubilità:
solubile in cloroormio e acetone, leggermente
solubile in alcol metilico ed alcol etilico.
Nome:
voacangina.
Formula Molecolare:
C
22
H
28
N
2
O
3
(peso molecolare = 368,4).
Nome sistematico:
12-metossibogamina-18-carbossilme-
tilestere.
Numero di registro CAS:
510-22-5.
Punto di fusione:
sublima senza ondere a 136-137°C.
UVmax:
225, 287, 300 nm.
Solubilità:
solubile in acetone e cloroormio; scarsamente
solubile in alcol metilico ed alcol etilico.
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
NH
O
O
O
O
O
NH
N
N
H
H
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
NH
N
H
162
Nome:
voacristina.
Formula Molecolare:
C
22
H
28
N
2
O
4
(peso molecolare = 384,4).
Nome sistematico:
20-idrossi-12-metossibogamina-18-
carbossilmetilestere.
Numero di registro CAS:
545-84-6.
Punto di fusione:
106°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla
solubilità.
Nome:
voacorina.
Formula Molecolare:
C
43
H
52
N
4
O
6
(peso molecolare = 720,8).
Nome sistematico:
(20S) 20-idrossi-12-metossi-13-((3-
a
)
-17-metossi-17-ossovobasan-3-il)-ibogamine-18-carbossilme-
tilestere.
Numero di registro CAS:
5130-80-3.
Punto di fusione:
238°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
alcol metilico.
Nome:
vobtusina.
Formula Molecolare:
C
43
H
50
N
4
O
6
(peso molecolare = 718,3).
Nome sistematico:
2’,2’a,4,4’,5,5’,6,6’a,8,13,14,14’c,15’,16’-
tetradecaidro-6’aidrossi-11-metossi-spiro[1H,15aH-uro
[2’,3’:7,8]indolizino[8,1-cd]carbazol-2(2aH),8’(9’H)-
[1H,6H,7H,17aH]uro[2’,3’:7,8]indolizino[8,1-cd]pirido[1,2,3-
lm]carbazol]-7-carbossilmetilestere.
Numero di registro CAS:
19772-79-3.
Punto di fusione:
300°C.
UVmax:
(etanolo): 225, 265, 328 nm.
Solubilità:
solubile in cloroormio, insolubile in acetone,
alcol metilico e la maggior parte dei solventi organici.
Nome:
tabersonina.
Formula Molecolare:
C
21
H
24
N
2
O
2
(peso molecolare = 336,4).
Nome sistematico:
(5
a
, 12
b
, 19
a
)-aspidospermidina-3-
carbossilmetilestere.
Numero di registro CAS:
4429-63-4.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi
al punto di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla
solubilità.
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
N
H
H
OH
H
H
N
CH
3
CH
3
O
O
O
O
O
H
H
H
H
HO
H
N
N
N
NH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
N
O
O
N
H
NH
N
OH
CH
3
CH
3
O
O
H
N
N
H
S
mart
D
rugs
163
Voacanga aricana
Nome:
ibogaina.
Formula Molecolare:
C
20
H
26
N
2
O (peso molecolare = 310,4).
Nome sistematico:
12-metossibogamina.
Numero di registro CAS:
83-74-9.
Punto di fusione:
148°C.
UVmax:
(alcol metilico): 226, 298 nm.
Solubilità:
alcol etilico, etere, cloroormio, acetone e benzene.
Insolubile in acqua.
Nome:
vobasina.
Formula Molecolare:
C
21
H
24
N
2
O
3
(peso molecolare = 352,0).
Nome sistematico:
vobasan-17-oico acido-3-ossometilestere.
Numero di registro CAS:
2134-83-0.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi
al punto di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla
solubili.
Uso storico
In Arica la
Voacanga aricana
conosciuta e utilizzata dall’antichità in ambito della medicina tradizionale per la cura
di malattie inettive, per il trattamento di disordini mentali o come analgesico. In Costa d’Avorio si utilizza la pianta per
curare la lebbra, la diarrea, l’edema generalizzato, le convulsioni nei bambini
(3)
. Gli sciamani dell’Arica Occidentale
usano ingerire la corteccia come stimolante cerebrale ed i semi per ini divinatori.
Uso attuale
Al di là dell’uso che se ne a in Arica in ambito medico, la
Voacanga aricana
viene oggi venduta negli “Smart Shop” (o
sui siti Internet che si occupano della commercializzazione delle Smart Drugs) per scopi ricreazionali, a causa delle sue
proprietà psicoattive. Coloro che consumano i semi ricercano soprattutto le proprietà allucinogene della pianta.
Legislazione
In Italia n la voacamina, né la voacangina, n la voacristina, né la voacorina, né la vobtusina, né la tabersonina, né l’ibo-
gaina, né la vobasina, né l’intera pianta o parte di essa sono inserite nelle Tabelle contenenti le sostanze stupeacenti o psi-
cotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del Presidente della Repubblica 309/90 e
successive modiiche. Non esiste neanche una chiara legislazione per quanto riguarda l’utilizzo della
Voacanga aricana
.
Sono state avanzate in questi ultimi anni diverse proposte di legge in materia di erboristeria e piante oicinali in cui la
pianta intera di
Voacanga aricana
viene inserita nella Tabella A delle droghe non vendibili in erboristeria (XIII legislatura
proposta di legge n 249 del 1996). Durante la XIV legislatura del 2002 stata avanzata la proposta di legge n. 2411 per
la regolamentazione del settore erboristico. In tale proposta, i semi di
Voacanga aricana
risultano inseriti nell’allegato I
in cui si riporta l’elenco delle piante oicinali il cui impiego riservato alle oicine armaceutiche e al armacista per la
preparazione dei prodotti galenici a causa della loro elevata tossicità anche a livelli minimi.
CH
3
CH
3
O
N
H
H
H
H
N
CH
3
CH
3
CH
3
O
O
O
N
H
H
H
N
S
mart
D
rugs
164
In Svizzera l’ibogaina classiicata tra le sostanze stupeacenti vietate.
L’ibogaina e la pianta di
Tabernanthe iboga
, sono sottoposte a controllo negli Stati uniti (Schedule I drug in the Controlled
Substances Act) come allucinogeni. è illegale venderle, comprarle o possederle senza licenza DEA (Drug Enorcement
Administration). Diversamente, nessuno degli altri alcaloidi della
Voacanga aricana
sottoposto a controllo negli Stati
Uniti per cui tale pianta può essere coltivata e posseduta. In Inghilterra l’ibogaina non risulta presente nella lista delle
sostanze sottoposte a controllo pertanto ne risulta legale l’acquisto ed il possesso.
Proprietà armaco-tossicologiche
La maggior parte degli studi sugli eetti armacologici della
Voacanga aricana
sono stati eseguiti su modelli animali.
è stato dimostrato che gli estratti della pianta esercitano, nel ratto, un’attività anti-ulcera con un meccanismo d’azione
presumibilmente riconducibile ad un eetto citoprotettivo a livello della mucosa gastrica
(3)
. Responsabile di tale eetto
armacologico sembra essere un alcaloide, il TN (7,8-diidro-8-idrossipalmitina), che produce un eetto antisecretorio
simile agli anti-H
2
e stimola al contempo la produzione di muco a livello gastrico
(4)
. Il composto, associato alla ranitidina,
ne potenzia gli eetti antisecretori
(5)
.
Nel topo, la voacangina, a dosi comprese tra 1 mg/kg e 10 mg/kg, esercita un eetto leggermente ipotensivo dovuto a
vasodilatazione perierica. A dosaggi molto bassi questo alcaloide agisce da stimolante intestinale, anestetico locale e
depressore del sistema nervoso centrale
(6)
.
La voacamina possiede proprietà cardiotoniche in quanto esercita sul cuore un eetto inotropo positivo. Il meccanismo
d’azione, però, dierente da quello dei glucosidi digitalici e, rispetto alla digossina, l’alcaloide da 100 a 250 volte
meno tossico. La voacamina esercita anche un eetto depressivo a livello del sistema nervoso centrale e a dosi elevate,
può causare morte per depressione dei centri respiratori bulbari
(7)
.
Anche la voacorina agisce da cardiotonico ma, in questo caso, l’eetto biologico più simile a quello dei digitalici. Inatti,
a dierenza della voacamina che riduce il lusso sanguigno coronarico, la voacorina lo aumenta in modo graduale e dura-
turo. Alla dose di 3 mg/kg, l’alcaloide esercita sul cuore del coniglio un eetto inotropo positivo e cronotropo negativo.
Anche per la voacorina, inine, risulta documentato un eetto depressivo sul sistema nervoso centrale
(8)
.
Sono state dimostrate proprietà citostatiche o citotossiche dose dipendenti della voacristina
in vitro
, su colture di
Saccha-
romyces cerevisiae
ed un’attività citotossica della voacristina,
in vitro
, su una linea cellulare di carcinoma ovarico A2780
(9)
.
Un alcaloide particolarmente interessante dal punto di vista armacologico l’ibogaina. Tale sostanza si rivelata eicace
per il trattamento della sindrome da astinenza e del craving associati all’uso di sostanze stupeacenti
(10)
.
L’ibogaina inibisce la colinesterasi determinando un accumulo di acetilcolina a livello sinaptico con conseguente rallen-
tamento della requenza cardiaca ed ipotensione. L’eccessiva attività colinergica può inoltre causare convulsioni, paralisi
ed arresto respiratorio. Gli eetti armacologici, specie quelli centrali (eccitabilità, euoria e allucinazioni uditive e vi-
sive), sono in genere dose-dipendenti. Le allucinazioni, accompagnate solitamente da ansia, si maniestano invece solo
ad alte dosi
(10)
.
Nel ratto sembra che l’ibogaina moduli l’eccitabilità neuronale e la trasmissione sinaptica a livello del nucleo parabra-
chiale alterando in maniera reversibile la neurotrasmissione che coinvolge i sistemi eccitatori dopaminergico e glutamma-
tergico. Tale eetto stato osservato anche con gli estratti di
Voacanga aricana
con un’eicacia pari ad 1/100 rispetto
all’ibogaina
(11)
.
La tabersonina inine sembra esercitare un lieve eetto ipotensivo, dovuto probabilmente a vasodilatazione perierica,
oltre ad un’azione spasmolitica a livello intestinale
(12)
.
è stato attribuito alla
Voacanga aricana
anche un possibile eetto anticonvulsivante correlato con l’azione antagonista
sui recettori NMDA ed un aumento della durata del sonno indotto dal diazepam
(14)
.
Tossicità
Dati di tossicità relativi ai singoli principi attivi provengono da studi sul topo. La voacamina a dosi tossiche induce con-
vulsioni di breve durata cui seguono dispnea ed asissia.
Voacanga aricana
165
Dati relativi alla tossicità acuta della voacamina
(7)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 21,5 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta della voacangina
(6)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 41 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta della voacorina
(12)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 30 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta della tabersonina
Nel topo - DL50 dopo somministrazione endovenosa: 100-150 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta della ibogaina
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione intraperitonale: 145 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 327 mg/kg
Nell’hamster - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 82 mg/kg
Eetti avversi
Non sono presenti in letteratura studi clinici sull’uomo che prendano in considerazione gli eetti relativi alla sommi-
nistrazione della
Voacanga aricana
o dei suoi singoli principi attivi. Molti degli eetti noti sono rutto di esperienze
soggettive scaturite dall’uso ricreazionale della pianta. Viene riportato che dopo circa 20-30 minuti dall’ingestione di
almeno 50 semi, si avverte un cambiamento dello stato emotivo, caratterizzato da una sensazione di estrema rilassatezza.
Dopo circa un’ora seguono distorsioni spaziali e quindi sogni vividi la cui durata di circa otto ore. Viene segnalata,
inoltre, una persistenza degli eetti sino al giorno successivo all’ingestione dei semi, con pronunciata sonnolenza e
spossatezza
(14)
.
Eetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Interazioni armacologiche
La voacangina, per i suoi eetti depressori a livello del sistema nervoso centrale, può potenziare gli eetti armacologici
dei barbiturici
(6)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti in letteratura scientiica metodologie per l’analisi dei principi attivi della
Voacanga aricana
nei liquidi
biologici di assuntori né nelle diverse porzioni della pianta. Sono invece presenti in letteratura scientiica metodologie per
l’analisi di ibogaina in diversi luidi e tessuti biologici
(15,16)
e per l’analisi della voacamina, della voacangina e della ibogai-
na nella corteccia di altre piante contenenti questi alcaloidi come la
Peschiera uschiaeolia
e la
Tabernanthe iboga
(17)
. La
metodica riguardante l’analisi dei principi attivi nella corteccia di
Peschiera uschiaeolia
utilizza un cromatograo liquido
accoppiato ad uno spettrometro di massa
(17)
.
La metodica di seguito riportata uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione di ibogaina nei luidi e nei tessuti biologici umani
(tratto da: HEARN W, PABLO J, HIME G, MASH D. Identiication and quantitation o Ibogaine and o-demethylated meta-
bolite in brain and biological luids using gas chromatography-mass spectrometry J Anal Toxicol 1995; 19: 427-431)
(16)
.
L’analisi per la determinazione dell’ibogaina viene eettuata su tessuto cerebrale e liquidi biologici (sangue, plasma e
urine) mediante un gas cromatograo accoppiato ad uno spettrometro di massa.
S
mart
D
rugs
166
Estrazione del campione
Ad 1 ml di sangue, plasma ed urina si aggiungono 100 μl di ibogaina-d
3
(standard interno), 2 ml di cloruro di sodio
all’1% e 2 ml di carbonato di sodio a pH 10. Il campione viene miscelato per 1 ora a temperatura ambiente e successi-
vamente estratto con 5 ml di acetato di etile. La ase organica viene successivamente prelevata ed evaporata sotto lusso
d’azoto. L’essiccato viene ricostitutito con alcol metilico ed 1 μl viene iniettato nella strumentazione.
Per quanto riguarda il tessuto cerebrale ad 1 g di tessuto omogenato si aggiungono 100 μl di ibogaina-d
3
(standard inter-
no), 3 ml di cloruro di sodio all’1% e 3 ml di carbonato di sodio a pH 10. la miscela viene quindi estratta con la stessa
procedura utilizzata per i liquidi biologici.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: 5DB (0,25 mm x 15 m x 0,1 μm)
Temperatura iniettore: 270°C
Gas: elio al lusso di 1 ml/min
Modalità di iniezione: splitless
Programmata di temperatura: 50°C per un minuto, 50°C-230°C a 25°C/min, rimanendo a 230°C per trenta minuti, da
230°C-300°C a 5°C/min per 7 minuti
Rivelatore: spettrometro di massa con interaccia ad impatto elettronico
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Ibogaina:
12 minuti
Ibogaina d
3
:
12,5 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Ibogaina:
m/z 310, 295, 225
Ibogaina d
3
:
313, 298, 228
Standard
Lo standard di ibogaina utilizzato per le analisi stato acquistato presso la ditta Omincgem Corporation (Belgio).
Curva di calibrazione
Gli standard di calibrazione con range di concentrazioni da 5-1000 ng/ml o ng/g vengono preparati quotidianamente
aggiungendo le soluzioni metanoliche a concentrazione nota a campioni di sangue, plasma, urine e tessuto celebrale di
controllo.
Risultati
L’analisi dell’ibogaina con la metodologia sopra riportata ha evidenziato una quantità di principio attivo variabile tra 100
e 495 ng/ml nel sangue e nel plasma, tra 110 e 296 ng/ml nelle urine e tra 53 e i 200 ng/g nel tessuto cerebrale.
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168
Withania somniera
(ashwagandha)
Nome:
Withania somniera -
ashwagandha
Famiglia:
Solanaceae
Genere:
Withania
Specie:
Whitania somniera (L.)
Dunal
Sinonimi:
ashwagandha, winter cherry, ginseng indiano
Provenienza:
India, Sud Arica, Asia orientale, bacino del Mediterraneo
Principi attivi:
la maggior parte dei costituenti sono witanolidi (lattoni steroidali
con lo scheletro dell’ergostano) ed alcaloidi quali: witaerina A, witanolide I, II,
III, A, D, E, F, G, H, I, J, K, L ed alcaloidi quali anaerina, isopelletierina
Sono state distinte ben 23 specie diverse di piante appartenenti al genere
Withania
di cui però solo la
Withania somniera
sembra possedere proprietà medicamentose. I principi attivi sono concentrati soprattutto nelle radici e nelle bacche della
pianta ma anche nelle oglie e nel usto. Al momento sono stati riconosciuti e separati 12 alcaloidi, 35 witanolidi e diversi
sitoindosidi.
La maggior parte delle proprietà ascritte all’ashwagandha sono tuttavia attribuite, a oggi, ai due witanolidi principali:
witaerina A e witanolide D
(1)
. La concentrazione dei principi attivi nella pianta varia a seconda che essi vengano estratti
dalle radici (0,066% witaerina A, 0,193% witanolide D), dal usto (0,048% witaerina, 0,007% witanolide D) o dalle
oglie (0,238% witaerina A, 0,003% witanolide D)
(2)
. In uno studio eettuato su cinque diverse piante di ashwagandha
sono state rilevate concentrazioni di witaerina variabili tra lo 0,3-0,8% nelle oglie, 0,1% nel usto e tra lo 0,007 e lo 0,1%
nelle radici
(3)
. Non risultano dalla letteratura dati relativi alla concentrazione dei principi attivi nelle bacche.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Nome:
witaerina A.
Formula Molecolare:
C
28
H
38
O
6
(peso molecolare = 470,5).
Nome sistematico:
delta-lattone dell’acido (4
b
,5
b
,6
b
,22R)-
5,6-epossi-4,22,27-tridrossi-1-ossoergosta-2,24-dien-26-oico.
Numero di registro CAS:
5119-48-2.
Punto di fusione:
243°C.
UVmax (etanolo):
214, 335 nm.
Solubilità:
solubile in alcol etilico e in dimetilsolossido.
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
H
3
C
OH
OH
O
O
O
O
H
H
H
H
H H
169
S
mart
D
rugs
Nome:
witanolide D.
Formula Molecolare:
C
28
H
38
O
6
(peso molecolare = 470,5).
Nome sistematico:
delta-lattone dell’acido (4
b
,5
b
,6
b
,22R)-
5,6-epossi-4,20,22-tridrossi-1-ossoergosta-2,24-dien-26-oico.
Numero di registro CAS:
30655-48-2.
Punto di fusione:
251-253°C (etilacetato).
UVmax (etanolo):
non sono presenti in letteratura dati relati-
vi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla
solubilità.
Nome:
anaerina.
Formula Molecolare:
C
13
H
24
N
2
O (peso molecolare = 224,3).
Nome sistematico:
1,3-bis[(2R)-piperidin-2-il]propan-2-one.
Numero di registro CAS:
19519-53-0.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax (etanolo):
non sono presenti in letteratura dati relativi
all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
isopelletierina.
Formula Molecolare:
C
8
H
15
NO (peso molecolare = 141,2).
Nome sistematico:
(9CI)1-(2-piperidinil)-,(+-)2-Propanone.
Numero di registro CAS:
539-00-4.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax (etanolo):
non sono presenti in letteratura dati relativi
all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Non sono presenti in letteratura dati relativi alla ormula molecolare, al nome sistematico, al numero di registro CAS, al
punto di usione, all’UVmax e alla solubilità del witanolide I, II, III, A, E, F, G, H, I, J, K e L.
Uso storico
La
Withania somniera
, anche conosciuta con il nome di ashwagandha, ginseng indiano o ciliegia d’inverno, rappresenta
una pianta importante nell’ambito della medicina ayurvedica e tradizionale indigena da oltre 3000 anni. Storicamente la
pianta stata utilizzata come arodisiaco, tonico per il egato, antiniammatorio, astringente e, più di recente, nel tratta-
mento della bronchite, dell’asma, dell’ulcera, dell’insonnia e della demenza senile.
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
OH
O
O
O
O
HO
H
H
H
H H
O
N
H
N
H
CH
3
O
H
N
S
mart
D
rugs
170
Uso attuale
Attualmente l’ashwagandha viene utilizzata nella medicina ayurvedica soprattutto come adattogeno. Gli adattogeni rap-
presentano una classe di composti (vegetali) che, secondo la tradizione ayurvedica, sono in grado di indurre nell’orga-
nismo ammalato condizioni di accresciuta resistenza alle malattie stesse. Gli adattogeni sono relativamente innocui, non
hanno uno speciico meccanismo d’azione, normalizzano le condizioni patologiche e sono generalmente rappresentati
dai glicosidi e alcaloidi delle piante. Diversi studi clinici e ricerche eettuate sugli animali sembrano supportare l’utilizzo
dell’ashwagandha nel trattamento dell’ansia, dei disordini neurologici e cognitivi, nelle iniammazioni
(1,4)
.
Legislazione
Non si conoscono restrizioni particolari nell’uso dell’ashwaganda o dei suoi principi attivi in Italia, sebbene in un disegno
di legge datato 10 maggio 1996 (Norme in materia di erboristeria e di piante oicinali) i semi dell’aswagandha siano
inseriti in un elenco di prodotti non vendibili in erboristeria
(5)
. Il Ministero della Salute ha inserito la radice di
Withania
somniera
nell’elenco degli estratti vegetali ammessi negli integratori alimentari
(6)
. Non sono noti provvedimenti legisla-
tivi restrittivi a carico dell’ashwagandha o dei suoi principi attivi nei diversi paesi della Comunità Europea. In Canada
l’ashwagandha inserita in un elenco di prodotti cosmetici e per la cura della persona per i quali si richiede di stabilire la
potenziale tossicità
(7)
.
Proprietà armaco-tossicologiche
Gli eetti biologici e armacologici dell’ashwagandha sono da attribuire ai lattoni steroidei (witanolidi) in essa contenuti.
L’ashwagandha possiede proprietà adattogene (antistress), anti-iniammatorie, immunomodulanti, antitumorali, antiossi-
danti ed emopoietiche ed inoltre esercita, attraverso meccanismi d’azione non del tutto chiariti, eetti sul sistema endo-
crino, sugli apparati cardiovascolare e respiratorio e sul sistema nervoso centrale.
Alla base delle proprietà adattogene sembra esserci una inibizione dell’up-regulation dei recettori dopaminergici a livello
del corpo striato indotta dallo stress
(8)
. L’eetto immunostimolante della pianta sembra invece essere correlato alla pro-
prietà di indurre la sintesi di monossido d’azoto (NO) da parte dei macroagi
(9)
.
La witaerina A , tra i principi attivi presenti nell’ashwagandha per i quali stata dimostrata attività antitumorale, il più
promettente
(10)
. Le sue proprietà anti-angiogenesi la rendono particolarmente interessante nella ricerca associata allo svilup-
po di nuovi armaci antitumorali
(11)
.
In vitro
la witaerina A inibisce la prolierazione cellulare agendo sulla sintesi nucleica
e proteica con eetti citotossici
(12)
. Esperimenti eettuati su linee cellulari tumorali umane (polmone, mammella, sistema
nervoso centrale) hanno conermato queste proprietà della witaerina A e di altri composti estratti dall’ashwagandha
(13)
.
L’eetto antitumorale della witaerina A stato osservato anche con la witaerina E
(14)
. Le proprietà antitumorali della
witaerina A e del witanolide D sono state studiate anche
in vivo
nel sarcoma-180 di topo
(15)
.
I witanolidi agiscono come precursori ormonali in grado di essere convertiti, al bisogno, in ormoni attivi. In uno studio
condotto in doppio cieco, 42 pazienti aetti da osteoartrite sono stati trattati con una miscela contenente ashwagandha e
altre erbe o con placebo per una durata di tre mesi. Durante tutte le asi del trattamento sono stati valutati la sintomatologia
dolorosa, il grado di disabilità, la velocità di eritrosedimentazione e sono stati eseguiti controlli radiologici. Gli individui
trattati con la miscela hanno mostrato una signiicativa riduzione del grado di severità del dolore e del grado di disabilità
rispetto ai controlli, pur non mostrando nessuna modiicazione degli altri parametri valutati
(16)
.
La
Withania somniera
esercita anche un’attività anticonvulsivante, probabilmente correlata ad una interazione con il sito
per i barbiturici presente a livello del recettore per il GABA
(17)
.
L’attività antiniammatoria degli estratti di
Withania somniera
stata studiata nel modello sperimentale del granuloma
indotto dalla somministrazione di carragenina. Questi studi hanno permesso di dimostrare che la
Withania somniera
riduce la sintesi di collagene e il quantitativo di glucosaminoglicano contenuta nel tessuto granulomatoso
(18)
.
In un altro studio, l’iniammazione stata indotta mediante iniezione di ormalina nell’arto posteriore del ratto. Tale
condizione provoca un deict dell’assorbimento di glucosio nel tratto intestinale valutabile
in vitro
. Nei ratti trattati con
ashwagandha o con il armaco antiniammatorio ossienbutazone, il malassorbimento però non si veriica, acendo
così ipotizzare che l’ashwagandha abbia eetti antiniammatori simili a quelli indotti dall’ossienbutazone e con un
Withania somniera
171
meccanismo d’azione presumibilmente legato all’inibizione della cicloossigenasi
(19)
.
L’ashwagandha incrementa l’attività dei macroagi peritoneali esercitando così un eetto antimicrobico
(20)
. L’azione an-
tibatterica della pianta stata dimostrata in uno studio in cui stato osservato che la somministrazione orale di un suo
estratto acquoso riduce la carica batterica presente negli organi vitali e incrementa il tempo di sopravvivenza in topi inet-
tati con
Salmonella typhimurium
(21).
Altri eetti armacologici osservati in laboratorio comprendono un lieve eetto inotropo e cronotropo (witanolidi), pro-
prietà ipocolesterolemizzanti (
b
-sitosterolo)
(13,22,23)
, eetti nootropici dovuti ad incremento dell’attività colinergica
(24)
.
Recentemente stato provato che il pretrattamento con
Withania somniera
sembra proteggere dai cambiamenti strutturali
indotti dall’astinenza da morina
(25)
.
Tossicità
In uno studio di tossicità cronica condotto su ratti, la somministrazione di una dose di 100 mg/kg di estratto per 30 giorni
ha provocato una signiicativa riduzione del peso della milza, del timo e delle ghiandole surrenali insieme ad un incre-
mento dei livelli di osatasi acida
(26)
.
Nel topo, dopo somministrazione intraperitoneale dell’estratto alcolico, la DL50 di 1260 mg/kg.
Sempre nel topo, in seguito a somministrazione orale della sola razione di alcaloidi, la DL50 432 mg/kg. La morte negli
animali avviene per paralisi respiratoria e convulsioni di tipo clonico
(27)
.
Dati relativi alla tossicità acuta della witaferina A
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 54 mg/kg
Non sono noti dati di tossicità relativi al witanolide D.
Eetti avversi
Dosaggi elevati di ashwagandha possono causare disturbi gastrointestinali, vomito e diarrea
(14)
. Negli animali da laborato-
rio la razione alcaloidea produce un eetto sedativo che, con l’aumento delle dosi, può portare a depressione respiratoria.
Alcuni autori sconsigliano di assumere gli estratti della pianta in associazione con alcol, barbiturici ed ansiolitici in genere
(1)
. In particolare uno studio condotto da Malhotra e coll.
(27)
ha evidenziato la capacità dell’ashwagandha di potenziare
l’eetto sedativo del pentobarbital. Lo stesso studio ha dimostrato che nei topi gli alcaloidi dell’ashwagandha possono
incrementare la tossicità della metametamina e del metrazolo.
Ratti trattati con ashwagandha per un periodo compreso tra 10 e 14 giorni hanno sviluppato disturbi renali (calcoli renali
e degenerazione tubulare), epatici (degenerazione centrolobulare) e respiratori (edema peribronchiale e perivenoso)
(28)
.
è stato riportato in letteratura il caso di una donna di 32 anni che ha maniestato i sintomi di una tireotossicosi, in seguito
all’assunzione di ashwagandha per il trattamento della sindrome da atica cronica, risoltosi spontaneamente alla sospen-
sione del trattamento
(29)
. Questo caso, pur non trovando altri riscontri in letteratura, viene conermato da studi su animali
nei quali l’eetto tireotossico dell’ashwagandha stato imputato ad incremento degli ormoni tiroidei.
Interazioni armacologiche
La
Withania somniera
può avere un eetto sedativo.
Potenziali interazioni armacologiche possono veriicarsi con:
•anticonvulsivanti
•antipsicotici
•benzodiazepine
•barbiturici(fenobarbital)
•fenitoina
•primidone
•antidepressivitriciclici
•acidovalproico
•zolpidem
S
mart
D
rugs
172
Pertanto consigliabile non associare derivati della pianta a armaci che deprimono il sistema nervoso centrale e sospen-
derne l’assunzione in prossimità di eventuali interventi chirurgici che prevedono l’anestesia generale
(30)
.
Eetti in gravidanza
L’American Herbal Products Association ha assegnato l’ashwagandha alla classe 2b (da non usare in gravidanza)
(31)
.
La pianta può avere eetti abortivi
(14)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono presenti in letteratura scientiica metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Withania
somniera
nei liquidi biologici. è invece descritta in letteratura scientiica una metodologia di analisi dei principi attivi su
polvere di radice, oglie e tronco di
Withania somniera
e su prodotti commerciali contenenti parti della pianta
(2)
.
La metodica di seguito riportata uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione di witanolidi nella pianta di
Withania somnifera
(tratto da: GANZERA M, CHOUDHARY MI, KHAN IA. Quantitative HPLC analysis o withanolides in
Withania somni-
era
. Fitoterapia. 2003; 74: 68-76)
(2)
.
L’analisi viene eseguita su polvere di radice, oglie e tronco di
Withania somniera
e su prodotti commerciali contenenti
parti della pianta mediante un cromatograo liquido accoppiato ad un rivelatore spettrootometrico con otomoltiplicatore
a serie di diodi ed accoppiato allo spettrometro di massa.
Estrazione del campione
Un grammo di polvere di materiale derivante dalla pianta o da prodotti commerciali viene estratto tre volte con 3 ml di
alcol metilico e sonicato per 10 minuti. Dopo centriugazione a 3000 rpm per 5 minuti, l’estratto viene prelevato e portato
ad un volume inale di 10 ml con alcol metilico. I prodotti commerciali di natura liquida sono diluiti 1:1 con alcol metili-
co. Tutti i campioni sono iltrati prima di essere analizzati. 10 μl vengono iniettati nella strumentazione.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: Synergi MAX-RP 80 (150 x 4,6 mm x 4 μm)
Fase mobile A: Acqua
Fase mobile B: alcol metilico: reagente alcolico (etanolo,metanolo,isopropanolo 90,6:4,5:4,9, v/v/v) 1:1, v/v
Modalità di separazione per l’accoppiamento con il rivelatore spettrootometrico a serie di diodi: gradiente (ase mobile
A: 65% tempo zero, da 65% al 55% in 25 minuti)
Modalità di separazione per l’accoppiamento con lo spettrometro di massa: gradiente (ase mobile A: 55% tempo zero,
da 55% al 45% in 25 minuti)
Flusso HPLC: 1 ml/minuto
Flusso LC-MS: 0,5 ml/minuto
Rivelatore1: spettrootometro con otomoltiplicatore a serie di diodi (230 nm)
Rivelatore 2: spettrometro di massa con interaccia elettrospray in modalità positiva, scansione con range di massa m/z
250-600
Voltaggio di ionizzazione: 50 V
Voltaggio della sorgente: 3 Kv
Withania somniera
173
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Witaferina A:
14,2 minuti
Witanolide D:
17,2 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
Witaferina A:
m/z 488, 417, 399
Witanolide D:
m/z 488, 453, 288
Standard
La witaerina A e il witanolide D utilizzati per le analisi sono stati acquistati presso la ditta Chromadex (LGC Promo-
chem s.r.l., Sesto San Giovanni, Milano, Italia).
Curva di calibrazione
Due milligrammi di ogni standard sono disciolti in 5 ml di alcol metilico (soluzione standard). Cinque punti di calibra-
zione (range: 400 ng/ml-1,6 μg/ml) sono preparati per diluizione della soluzione standard in alcol metilico.
Risultati
L’analisi della radice, del usto e delle oglie di
Withania somniera
hanno conermato la presenza di witaerina A e di
witanolide D in tutte le parti della pianta ma con una dierenza signiicativa nel loro rapporto. Nella radice il witanolide
D risulta essere presente in percentuale maggiore (0,193% vs 0,066%). Questa invece presente in percentuale minore
nelle oglie rispetto la witaerina A (0,003% vs 0,238%). Nel usto la percentuale dei due composti per entrambi bassa
(0,007% per il witanolide D e 0,048% per la witaerina A). Nei prodotti commerciali analizzati sono stati rilevati entrambi
i composti. Nei prodotti solidi la quantità della witaerina A varia da 0.003% a 0,051% mentre quella del witanolide D
varia dallo 0,006% a 0,049%. Nei prodotti commerciali liquidi, la quantità della witaerina A nel range 0,027-0,065% e
quella del witanolide D varia dallo 0,238% al 0,364%.
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175
Spice
Solo da pochi anni stato accertato l’arrivo sul mercato “on-line” e nei negozi specializzati in articoli “etno” di nuove
“Smart Drugs”, denominate “Spice”. Nel caso delle Spice non si tratta di un solo composto di origine vegetale ma, da
quanto risulta già nelle etichette dei prodotti in commercio, di miscele di più erbe che possono essere umate al pari del
tabacco. In realtà le Spice vengono pubblicizzate e vendute come incenso, come “una miscela esotica di piante che rilascia
un ricco aroma mentre brucia, non destinata al consumo umano”. Gli utilizzatori di Spice indicano invece che, dopo aver
umato il prodotto, si avvertono eetti simili a quelli ottenuti umando la cannabis. Gli stessi utilizzatori parlano delle
Spice come erbe umabili per uno “sballo legale”, acendo rierimento al loro status giuridico
(1-2)
.
Al momento esistono un gran numero di prodotti riuniti sotto il marchio “Spice”. Fra i più conosciuti: Spice Silver, Spice
Gold, Spice Diamond, Spice Arctic Synergy, Spice Tropical Synergy e Spice Egypt.
I vari prodotti riportano in etichetta quasi sempre gli stessi composti vegetali anche se in proporzioni dierenti.
L’etichetta apposta sui coloratissimi pacchetti delle Spice indica che il prodotto contiene da 0,4 a 3 g di una miscela di
erbe dalle presunte proprietà psicoattive. Queste piante sembrano essere state scelte perché alcune di esse sono tradizio-
nalmente utilizzate da alcuni gruppi etnici sudamericani o asiatici come ‘sostituti della marijuana’: in tal modo gli utenti
possono aspettarsi eetti simili a quelli ottenuti dopo aver umato cannabis.
In realtà, sulla base della conoscenza del contenuto chimico di alcune di queste piante, per almeno due di esse, la
Pedicu-
laris densifora
(Indian Warrior) ed il
Leonotis leonurus
(Lion’s Tail) vengono riportati in letteratura degli eetti psicoat-
tivi. Per le altre piante, le notizie sono soprattutto aneddotiche e la letteratura scientica scarsa.
La Tabella 1 che segue mostra il tipo di composti di origine vegetale indicati nelle etichette di alcune Spice
(1)
.
Tabella 1.
Una ricerca condotta nel 2009 dall’Osservatorio Europeo delle Droghe e delle Tossicodipendenze (EMCDDA)
(1)
ha
rilevato che la maggior parte dei rivenditori online di prodotti Spice ha sede nel Regno Unito (37%), Germania (15%),
Paesi Bassi (14%) e Romania (7%)
(1)
.
Tuttavia, benché siano ancora vendute in negozi-on line di Regno Unito, Romania, Irlanda e Lettonia, le Spice non sono
più reperibili nei negozi on-line con sede in Germania, Austria e Francia a seguito di azioni legali volte a vietare o con-
trollare i prodotti di marchio Spice messe in atto da questi stati.
In Internet il prezzo medio in euro di prodotti Spice cambia a seconda del paese e della “potenza” del prodotto, ma si
aggira mediamente tra i 20 ed i 30 euro per una conezione da 3 g. Considerando che 3 g di prodotto sono sucienti per
circa sette “dosi” (0,4 g a “dose”), il prezzo delle Spice grosso modo paragonabile a quello della cannabis, vale a dire
circa 3-4 euro/dose.
Nel corso del 2009 l’EMCDDA ha segnalato come alcuni rivenditori stiano attualmente pubblicizzando delle miscele
di erbe alternative alle Spice. In particolare, sono state identicate 27 diverse miscele tra cui la Yucatan Fire, Sence e
Genie. Pubblicizzate come prodotti contenenti ingredienti di origine vegetale, tuttavia, secondo inormazioni ornite dal
NOME COMUNE SPECIE FAMIGLIA
Fagiolo da spiaggia
Canavalia maritima;
sin.
C. rosea
Fabaceae
Lion’s tail
Leonotis leonurus
Lamiaceae
Honeyweed/Siberian motherwort
Leonurus sibiricus
Lamiaceae
Loto sacro
Nelumbo nuciera
Nelumbonaceae
Loto bianco e Loto blu
Nymphaea alba
e
Nymphaea caerulea
Nymphaeaceae
Indian warrior
Pedicularis densilora
Orobanchaceae
Dwar skullcap
Scutellaria nana
Lamiaceae
Maconha brava
Zornia latiolia
o
Z. diphyilla
Fabaceae
S
mart
D
rugs
176
rivenditore, alcune di esse conterrebbero estratti vegetali di
Amanita muscaria
, ungo con proprietà allucinogene.
Il consumo delle Spice preoccupa e allarma la comunità scientica non solo per i composti di origine vegetale che com-
pongono il prodotto, di cui peraltro si conosce poco o nulla circa il contenuto in principi armacologicamente attivi, ma
anche per l’individuazione in molte Spice di cosiddetti “cannabinoidi sintetici”, sostanze testate su modello animale ma
prive di sperimentazione clinica controllata sugli esseri umani.
A ciò si aggiunge il atto che se le conoscenze sui singoli composti di queste miscele sono scarse, non si hanno invece
notizie sulle interazioni armacologiche e sulle proprietà dei principi attivi presenti nelle miscele che possono dar luogo
ad eetti additivi o sinergici non prevedibili. Solo l’osservazione clinica degli eetti sugli assuntori può colmare il vuoto
delle conoscenze.
è stato a partire dalla ne del 2008, inatti, che alcuni Stati europei (Germania, Austria, Danimarca ed Olanda) insieme
alla Drug Enorcement Administration (DEA) statunitense hanno segnalato la presenza, nei prodotti di marchio Spice, di
composti sintetici psicoattivi con azione sui recettori cannabinoidi
(3-4)
. In particolare, il National Focal Point on Drugs and
Drug Addictions (NFP) austriaco ha ormalmente noticato all’EMCDDA l’individuazione di una nuova sostanza psico-
attiva (il cannabinoide sintetico JWH-018) nei prodotti Spice Gold, Silver e Diamond. Allo stesso modo, l’NFP tedesco ha
noticato il rilevamento del cannabinoide sintetico CP 47,497, mentre Olanda e Danimarca hanno segnalato la presenza
in tali prodotti del cannabinoide sintetico JWH-073. Al di uori del contesto europeo, il DEA americano ha noticato la
presenza di piccole quantità del cannabinoide sintetico HU-210 in altri prodotti di marchio Spice
(3)
.
Queste molecole, probabilmente aggiunte alla miscela di erbe, sono state originariamente sviluppate in laboratorio a sco-
po di ricerca, per studiare i meccanismi molecolari e biochimici del sistema degli endocannabinoidi su modelli animali e
poi utilizzati nelle Spice.
A livello internazionale, per nessuno dei cannabinoidi sintetici sopra menzionati esistono restrizioni al commercio o
all’utilizzo, così come non esiste alcuna autorizzazione a livello europeo per un loro impiego come armaci. Non esistono
inoltre dati ucialmente pubblicati sulla sicurezza nell’utilizzo di tali sostanze ed poco noto il loro eetto sugli esseri
umani. Inoltre, la loro non comune struttura chimica sommata ad alcune caratteristiche come la volatilità (e dunque la
possibilità di essere “umate”) e l’attività a basse concentrazioni, rappresentano per i ricercatori una nuova sda analitica
e tossicologica.
Si può presumere che diverse quantità o combinazioni di cannabinoidi sintetici siano stati aggiunte ad alcuni prodotti
Spice per riprodurre alcuni eetti simil-cannabis. Tuttavia, non vi alcuna prova che i cannabinoidi sintetici JWH-018,
JWH-073, HU-210, CP 47,497 ed i loro omologhi siano presenti in tutti i prodotti di marchio Spice (o simil-Spice) o
addirittura in tutte le partite di uno stesso prodotto. Alcune inormazioni dei media suggeriscono che alcuni prodotti
Spice possono essere stati prodotti in Cina, ma non ancora chiaro dove e come avviene la produzione delle miscele di
erbe aromatiche, dei cannabinoidi sintetici, e dove e come avviene la loro miscelazione.
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Spice
177
Monograe di cannabinoidi sintetici
e piante presenti nelle Spice
CANNABINOIDI SINTETICI
I cannabinoidi sintetici rappresentano una vasta amiglia di molecole strutturalmente non correlate tra di loro ma unzio-
nalmente simili al
Δ
-9-tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo della cannabis. I cannabinoidi sintetici si legano nel
cervello e in altri organi agli stessi recettori (quelli per i cannabinoidi) del THC e del ligando endogeno anandamide. Più
correttamente designati come “agonisti del recettore dei cannabinoidi”, sono stati sviluppati nel corso degli ultimi 40 anni
come agenti terapeutici per il trattamento del dolore. Tuttavia, stato dimostrato come sia dicile separare la proprietà
antidolorica dagli indesiderati eetti psicoattivi.
Recentemente i cannabinoidi sintetici sono stati individuati in diverse miscele di erbe da umare o in incensi e proumatori
ambientali. Un tipico esempio appunto rappresentato dalle Spice (Gold, Silver Yucatan, Fire), sebbene successivamente
a queste siano comparsi sul mercato molti altri prodotti dalle caratteristiche simili.
1. CHIMICA
Anche se vengono spesso denite semplicemente come “cannabinoidi sintetici”, la maggior parte di tali molecole non
strutturalmente correlata ai cosiddetti “cannabinoidi classici” (per esempio i composti come il THC basati sull’anello
dibenzopirano). Gli “agonisti del recettore dei cannabinoidi” costituiscono un gruppo eterogeneo di sostanze, sebbene
abbiano diverse caratteristiche in comune, tra cui la liposolubilità, la non polarità, e siano costituti da 22-26 atomi di
carbonio. Inoltre, quando umati, volatilizzano acilmente. Caratteristica comune dei vari cannabinoidi sintetici la pre-
senza di una catena laterale che conerisce attività alla molecola: un’attività ottimale richiede la presenza di più di quattro
e no a nove atomi di carbonio saturi
(1)
. I cannabinoidi sintetici possono essere classicati secondo sette grandi gruppi
strutturali
(2)
:
1. Natoilindoli (es. JWH-018, JWH-073 e JWH-398);
2. Natilmetilindoli;
3. Natoilpirroli;
4. Natilmetilindani;
5. Fenilacetilindoli (benzoilindoli, es. JWH-250);
6. Cicloesilenoli (es. CP 47,497 e suoi analoghi);
7. Cannabinoidi classici (es. HU-210).
Gli analoghi del THC, chiamati “cannabinoidi classici”, sono basati su un anello dibenzopirano. Sviluppati a partire dal
1960, includono l’HU-210 (la sigla HU indica la Hebrew University)
(3-7)
, il nabilone, il dronabinolo e molti altri. Nel corso
dei primi anni ’70 l’industria armaceutica ha sviluppato una serie dei cicloesilenoli (CP) con attività simil-cannabinoide.
Esempi di queste molecole includono il CP 47,497 ed i suoi analoghi
(8-11)
. La letteratura internazionale solita indicare
questo gruppo di molecole come cannabinoidi “non-classici”. Nel corso degli anni ’90, inne, J.W. Human et al. della
Clemson University hanno sintetizzato un’ampia gamma di natoilindoli, natilmetilindoli, natoilpirroli, natilmetilinda-
ni e enilacetilindoli conosciuti come aminoalchilindoli o composti JWH, dal nome del loro inventore
(12-14)
. Un esempio
di enilacetilindolo il JWH-250, identicato in Germania in prodotti a marchio Spice.
La Tabella 2 illustra alcune caratteristiche dei sei principali cannabinoidi sintetici identicati in prodotti Spice, conron-
tati con le caratteristiche del
Δ
-9-THC.
S
mart
D
rugs
178
1.1 Struttura dei cannabinoidi sintetici trovati nei prodotti Spice, con elevata
anità per i recettori cannabinoidi di tipo CB1
(15-19)
I cannabinoidi sintetici possiedono una struttura molecolare che ricorda molto da vicino quella del
Δ
-9-tetraidrocannabinolo,
il principio attivo della Cannabis. Da notare soprattutto la presenza della catena laterale costantemente presente in tutte le
molecole e responsabile dell’attività sul sistema nervoso centrale.
Nome:
CP 47,497.
Formula Molecolare:
C
21
H
34
O
2
(peso molecolare = 318,5).
Nome sistematico:
cis-5-(1,1-dimetileptil)-2-(3-idrossicicloesil)-
enolo.
Numero di registro CAS:
70434-82-1.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
HU-210.
Formula Molecolare:
C
25
H
38
O
3
(peso molecolare = 386,6).
Nome sistematico:
(6aR-cis-3-(1,1-dimetileptil)-6a,7,10,10a-
tetraidro-1-idrossi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanolo.
Numero di registro CAS:
112830-95-2.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
solubile in dimetilsolossido.
OH
O
H
H
OH
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
OH
OH
CH
3
CH
3
CH
3
Tabella 2.
Δ
-9-THC e i sei principali cannabininoidi sintetici identiicati con elevate ainità per i recettori CB1 trovati
nei prodotti “Spice”
Famiglia/
gruppo
Sottogruppo
Potenza e
selettività
Affinità di
legame per
CB1_Ki (nM)
Sintetizzato
da
Δ
-9-THC
Dibenzopirano
naturale
Riferimento.
Agonista
parziale
del CB1
10,2
Origine
naturale
HU-210
Dibenzopirano
(Cannabinoide
“classico”)
Analogo del
Δ
9-THC
Agonista
non-selettivo
dei recettori
CB1/CB2
0,06
R. Mechoulam
CP 47, 497
Cicloesilfenolo
Potente
agonista
selettivo
dei recettori
CB1
9,54
Industria
farmaceutica
JWH-018
Naftoilindolo
1-alchil-3-
(1-naftoil)
indolo
Agonista
selettivo
estremamente
potente dei
recettori CB2
(potente
agonista
anche dei
CB1)
9
JW Huffman
JWH-073
Naftoilindolo
1-alchil-3-
(1-naftoil)
indolo
Potente
agonista
dei recettori
CB1
(più debole
agonista
dei CB2)
8,9
JW Huffman
JWH-398
Naftoilindolo
3-(4-alo-1-
naftoil)indolo
Agonista
non selettivo
molto potente
dei recettori
CB1/CB2
2,3
JW Huffman
JWH-250
Fenilacetilindolo/
benzoilindolo
1-pentil-3-
fenilacetilindolo
Agonista
selettivo
dei recettori
CB1 molto
potente
(agonista
più debole
dei recettori
CB2)
11
JW Huffman
Spice
179
Nome:
JWH-018.
Formula Molecolare:
C
24
H
23
NO (peso molecolare = 341,5).
Nome sistematico:
JWH-018 [(natalen-1-il)(1-pentil-1H-indol-
3-il)metanone].
Numero di registro CAS:
209414-07-3.
Punto di fusione:
49-54°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
JWH-073.
Formula Molecolare:
C
23
H
21
NO (peso molecolare = 327,4).
Nome sistematico:
JWH-073 [(natalen-1-il)(1-butil-1H-indol-3-
il)metanone].
Numero di registro CAS:
208987-07-3.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
JWH-250.
Formula Molecolare:
C
22
H
25
NO
2
(peso molecolare = 335,4).
Nome sistematico:
non sono presenti in letteratura dati relativi al
nome sistematico.
Numero di registro CAS:
non presente in letteratura il numero
di registro CAS .
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
1.2 Stato sico
Le molecole dei cannabinoidi sintetici possono trovarsi allo stato solido o oleoso. Le miscele di erbe che vengono vendute
per essere umate sono solitamente preparate in bustine di alluminio contenenti circa 3 g di materiale essiccato cui vengo-
no addizionati uno o più cannabinoidi sintetici. Si presume che il cannabinoide sintetico sia aggiunto alla miscela di erbe
mediante un processo di vaporizzazione. Spesso sulla conezione viene dichiarato un contenuto diverso rispetto a quello
poi realmente presente nella miscela: molte erbe, inatti, sono del tutto assenti mentre presente il cannabinoide sintetico
non dichiarato in etichetta. Inoltre, spesso possibile rilevare la presenza di elevate quantità di tocoerolo (vitamina E),
probabilmente utilizzato per mascherare e rendere dicile l’individuazione dei cannabinoidi sintetici.
O
N
CH
3
O
O
N
CH
3
CH
3
O
N
CH
3
S
mart
D
rugs
180
1.3. Sintesi e precursori chimici
Alcuni cannabinoidi di sintesi sono direttamente reperibili sul mercato. Per molti altri invece, possibile reperire le
metodiche di sintesi poiché oggetto di pubblicazione, mentre i loro precursori chimici possono essere acquistati presso
i rivenditori specializzati. Altre molecole, invece, sono più dicili da reperire. Ad esempio la sintesi dei natoilindoli a
partire dai precursori richiede molti passaggi, mentre la preparazione dei dibenzopirani complicata dal atto che dopo la
loro sintesi si rende necessaria la successiva separazione dei due enantiomeri dalla miscela racemica.
2. FARMACOLOGIA
Gli agonisti dei recettori cannabinoidi, interagendo a livello cerebrale con i recettori di tipo CB1, mimano gli eetti del
THC e dell’anandamide. Studi
in vitro
hanno dimostrato come i cannabinoidi sintetici abbiano maggiore anità (espressa
come Ki) per questi recettori rispetto al THC. Tutti i cannabinoidi sintetici identicati nelle miscele di erbe analizzate
hanno, come il THC (Ki = 10.2 nM), elevata anità per i recettori CB1. La molecola nota come HU-210 ha un valore del
Ki particolarmente basso (0.06 nM): essa si lega ai recettori CB1 con una orza di 100 volte maggiore rispetto al THC. In
realtà, le conoscenze sulla armacologia e tossicologia dei cannabinoidi di sintesi sono scarse: pochi sono inatti i lavori
pubblicati che riguardano l’essere umano e ciò rende il consumo di tali molecole potenzialmente molto dannoso. Ad
esempio, stato ipotizzato che il JWH-018, a causa delle sue caratteristiche strutturali, possa possedere proprietà carci-
nogeniche. è possibile inoltre che, oltre alla orza di legame con i recettori CB e dunque alla potente azione sul sistema
nervoso centrale, alcuni cannabinoidi di sintesi abbiano una emivita particolarmente lunga, il che potrebbe condurre ad
un prolungato eetto psicoattivo
(16)
. Inoltre, presumibile una elevata variabilità nel contenuto in cannabinoidi tra i vari
lotti di miscele da umare (sia in termini di sostanze presenti che in termini di quantità).
3. ANALISI
I cannabinoidi sintetici sono identicabili utilizzando la cromatograa liquida o gassosa accoppiata alla spettrometria
di massa. Attualmente, esiste in letteratura un solo studio analitico che identica i cannabinoidi JWH-018, e CP 47,497
all’interno di alcuni prodotti di marchio Spice
(18)
, e una metodica analitica per la determinazione del JWH-18 nel siero di
due assuntori
(20)
.
4. LEGISLAZIONE
Nessuno dei cannabinoidi sintetici sottoposto a controllo internazionale in virtù delle convenzioni per il controllo delle
sostanze stupeacenti delle Nazioni Unite, sebbene in alcuni Stati membri della Unione Europea il JWH-018, il JWH-073,
l’HU-210, ed il CP 47,497 (assieme ai suoi omologhi C6, C8 e C9) sono stati inseriti nelle liste di sostanze sotttoposte
a controllo. In Polonia, il JWH-018 ed alcuni componenti delle Spice (
Leonotis leonorus
e
Nymphea caerulea
) sono so-
stanze sottoposte a controllo. In Germania, con un provvedimento urgente la JWH-018 ed il CP 47, 497 sono stati inseriti
nelle Tabelle della Legge sulle sostanze d’abuso. In Austria, Estonia e Francia il JWH-018, l’HU-210, e il CP 47,497 sono
stati recentemente inclusi nella lista di sostanze psicotrope soggette ai controlli di legge. In Svezia e Lituania, in aggiunta
alle sopracitate, anche il JWH-073 viene classicato come narcotico. Il Lussemburgo sembra avere adottato un approccio
analogo acendo rierimento agli “agonisti sintetici dei recettori dei cannabinoidi”. Il Regno Unito ha adottato denizioni
generiche e prevede di introdurre misure di controllo per una vasta gamma di cannabinoidi sintetici. Anche altri Stati
membri stanno prendendo in considerazione l’ipotesi di introdurre analoghe misure di controllo.
In data 7 aprile 2010 in Italia il Ministro della Salute ha emanato, d’intesa con il Dipartimento Politiche Antidroga presso
la Presidenza del Consiglio dei Ministri, un’Ordinanza che prevede il divieto di abbricazione, importazione, immissione
sul mercato e commercio (compresa la vendita on-line) dei prodotti denominati “Spice” e relative presentazioni commer-
ciali, venduti come miscele aromatizzanti e proumatori di ambiente. Il Sistema Nazionale di Allerta Precoce e Risposta
Rapida per le Droghe, coordinato dal Dipartimento Politiche Antidroga, ha rierito di recenti casi di intossicazione acuta
probabilmente attribuibili all’assunzione di tali prodotti. Contestualmente all’Ordinanza di divieto, sono state avviate le
procedure per l’immissione dei cannabinoidi sintetici in questione nella Tabella delle sostanze stupeacenti così come
previsto dall’Articolo 13 del DPR 309/90 del 1990 e successive modicazioni e integrazioni.
Spice
181
In conclusione, per quanto riguarda le Spice esiste una carenza di inormazioni circa la loro completa composizione chi-
mica e, nel complesso, poco si sa circa la armacologia e tossicologia delle piante miscelate nei prodotti Spice. Perciò,
non possibile al momento trarre considerazioni denitive circa il grado di pericolosità per la salute pubblica derivante
dal consumo di questi prodotti.
C’ anche incertezza sul reale contenuto di questi prodotti, dal momento che alcuni degli ingredienti elencati sulle eti-
chette non sono poi eettivamente presenti nei prodotti Spice, che invece contengono, talvolta, sostanze non segnalate.
è attualmente accettato dalla comunità scientica il atto che gli eetti armacologici e psicologici descritti dagli utiliz-
zatori delle Spice in alcuni casi siano rieribili all’aggiunta dei cannabinoidi sintetici, di atto non riportati sull’etichetta.
Ciò solleva il dubbio che ci possa essere una deliberata strategia di marketing nel rappresentare questo prodotto come
“naturale” e dunque un tentativo di ingannare il consumatore con una alsa presentazione del prodotto.
Nel rispondere alle preoccupazioni circa i potenziali danni alla salute provocati dal consumo delle Spice, Austria, Ger-
mania, Francia, Lussemburgo, Polonia e Svezia e recentemente anche l’Italia hanno intrapreso azioni legali per vietare
o controllare i prodotti Spice e loro simili. Altri Stati membri stanno valutando se intraprendere azioni restrittive nei
conronti delle Spice.
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B Analyt Technol Biomed Lie Sci. 2010 Mar 18. [Epub ahead o print].
182
Canavalia maritima
(agiolo da spiaggia)
Nome:
Canavalia maritima (sin. Canavalia rosea)
Famiglia:
Fabaceae
Genere:
Canavalia
Specie:
Canavalia maritima
Sinonimi:
bay bean, beach-bean, jackbean, maunaloa, puakauhi, wonderbean, briol de
playa
Provenienza:
diusa sulle coste sabbiose delle regioni tropicali del continente asiatico,
aricano e americano
Principi attivi:
l-
betonicina, medicarpina
La
Canavalia maritima
una pianta perenne, erbacea, capace di resistere alle condizioni di siccità caratteristiche delle
coste tropicali. La betonicina stata isolata dalla
Canavalia maritima
, ma non ci sono evidenze che questo composto
abbia attività allucinogena. Inoltre la pianta possiede una serie di componenti proteici, tra cui una lectina specica isolata
dai semi della pianta
(1)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(2,3)
Nome:
l
-betonicina.
Formula Molecolare:
C
7
H
13
NO
3
(peso molecolare = 159,18).
Nome sistematico:
(2S-trans)-2-carbossilato-4-idrossi-1,1-dimetil-
pirrolidinio
Numero di registro CAS:
515-25-3.
Punto di fusione:
246-248°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
solubile in acqua o alcol caldo, leggermente solubile in
alcol reddo; praticamente insolubile in benzene, etere, cloroormi.
Nome:
medicarpina.
Formula Molecolare:
C
16
H
14
O
4
(peso molecolare = 159,18).
Nome sistematico:
(6aR-cis)-6a,11a-diidro-9-metossi-6H-benzo-
uro (3,2-c)(1)benzopiran-3-olo.
Numero di registro CAS:
32383-76-9.
Punto di fusione:
128°C.
UVmax:
207, 282, 287 e 310 nm.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
O
HO
CH
3
CH
3
O
-
N
+
O
O
O
OH
H
H
H
3
C
183
Uso storico
La storia della
Canavalia maritima
può essere atta risalire al XVII secolo quando venne descritta come onte di cibo
per l’esploratore britannico capitano James Cook e il suo equipaggio durante il giro del mondo intrapreso tra il 1768 ed
il 1771
(1)
.
Non vi alcuna traccia del suo impiego come allucinogeno nei riti sacri delle società primitive, anche se i semi sono stati
trovati in tombe messicane (in Oaxaca e in Yucatan) e in Perù in siti datati tra il 300 avanti Cristo e il 900 dopo Cristo
(4)
.
Uso attuale
Ci sono diversi usi diretti e indiretti della
Canavalia maritima
. I semi sono largamente consumati sia dagli uomini che
dagli animali e sono usati come onte proteica nei paesi dell’Arica occidentale e in Nigeria
(5)
. I baccelli reschi e i semi
(bolliti o arrostiti) sono consumati nel nord dell’Australia. Nella costa indiana della regione del Karnataka, le comunità
di pescatori consumano occasionalmente i baccelli reschi così come i agioli secchi. Le oglie sono usate come cibo per
animali quali lepri, conigli e bovini. L’inusione di radice usata per trattare il dolore, i reumatismi e la lebbra. Il decotto
della pianta usato per il trattamento della tubercolosi. Le oglie contribuiscono ad alleviare il dolore e a promuovere la
guarigione delle ustioni. I iori, sia reschi che secchi, sono utilizzati per guarnire e per insaporire
(6)
. In Sud America e
sulle coste del Golo del Messico i agioli di
Canavalia maritima
sono ingeriti e/o umati con le oglie essiccate come
sostituti della marijuana
(1)
. L’interesse del momento dovuto al atto che questa pianta viene indicata nelle etichette delle
Spice tra i composti vegetali contenuti nella preparazione.
Legislazione
In Italia, né la betonicina, né la medicarpina, l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo
legislativo. Non si hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico della pianta
o dei suoi principi attivi.
Proprietà armaco-tossicologiche
La lectina, proteina isolata dalla
Canavalia maritima
, ha mostrato un’attività rilassante sulla muscolatura liscia vascolare
(7)
.
La medicarpina inibisce la prolierazione delle cellule HeLa (cellule del carcinoma epiteliale cervicale) e induce apoptosi.
Questa osservazione ha aperto interessanti prospettive per ulteriori studi dei composti pterocarpino-simili estratti dalla
pianta di
Canavalia maritima
come agenti terapeutici antitumorali
(8)
.
è stato suggerito che, date le proprietà nutritive dei semi, la
Canavalia maritima
potrebbe essere utile per contrastare il
ridotto apporto proteico in soggetti iperlipidemici
(9)
.
Tossicità
Non ci sono dati relativi alla tossicità dei principi attivi della
Canavalia maritima
.
Eetti avversi
Non ci sono dati relativi agli eetti avversi.
Interazioni armacologiche
Non sono state riportate interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Determinazioni Analitiche
Non sono riportate metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Canavalia maritima
né su liquidi
biologici di assuntori né sulla pianta stessa.
S
mart
D
rugs
S
mart
D
rugs
184
Bibliografia
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185
185
Leonotis leonurus
(lion’s tail)
Nome:
Leonotis leonurus
Famiglia:
Lamiaceae
Genere:
Leonotis
Specie:
Leonotis leonurus
Sinonimi:
wild dagga, coda di leone
Provenienza:
nativa delle zone dell’Arica del Sud
Principi attivi:
leonurina, marrubiina
Il
Leonotis leonurus
appartiene alla amiglia delle Lamiaceae ed possibile trovarlo come coltivazione spontanea in gran
parte del Sud dell’Arica. è un arbusto caratterizzato da un orte odore che cresce da 2 a 5 metri di altezza
(1)
. Il genere
Leonotis
, requentemente associato alla
Cannabis
a causa del termine aricano dagga, spesso catalogato come blando
narcotico e allucinogeno, sebbene tali proprietà sembrino piuttosto insignicanti
(2)
.
Il
Leonotis leonurus
contiene diterpenoidi tipo laudano (la marrubiina), tannini, chinoni, saponine, alcaloidi (leonurina)
(1,4)
e
steroidi triterpenici
(1)
. Il precursore della marrubiina, la premarrubiina, non stato trovato
(3)
, mentre sono presenti oli vo-
latili (0,15-0,18%) responsabili del proumo particolare e dei “vapori nauseabondi” che emanano le oglie secche quando
sono umate
(5)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(6,7)
Nome:
leonurina.
Formula Molecolare:
C
14
H
21
N
3
O
5
(peso molecolare = 311,3).
Nome sistematico:
4-(diaminometilideneamino)butil-4-idrossi-3,
5-dimetossibenzoato.
Numero di registro CAS:
24697-74-3.
Punto di fusione:
193-194°C (orma idrocloridrica monoidrata).
UVmax:
265, 343 nm.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
marrubiina.
Formula Molecolare:
C
20
H
28
O
4
(peso molecolare = 332,4).
Nome sistematico:
2H-nato(1,8-bc)uran-2-one,6-(2-(3-uranil)
etil)decaidro-6-idrossi-2a,5a,7-trimetil-,(2aS-(2a-
a
, 5a-
b
, 6
a
, 7
a
,
8a-
a
, 8b-
a
)).
Numero di registro CAS:
465-92-9.
Punto di fusione:
159-162°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
O
O
O
O
OH
CH
3
NH
2
HN
HN
H
3
C
O
O
O
H
H
OH
CH
3
CH
3
H
3
C
S
mart
D
rugs
186
186
Uso storico
La letteratura riporta svariati esempi di utilizzo del
Leonotis leonurus
tra le popolazioni aricane nell’ambito della medi-
cina tradizionale
(8)
. Gli steli, le oglie e iori sono le principali parti utilizzate
(9,10)
. Tra gli Zulu, l’inuso di oglie pestate
in acqua redda viene colato attraverso le narici per alleviare il mal di testa ebbrile. Inusi preparati miscelando in acqua
calda le radici di
Leonotis leonurus
con radici o polpa di rutta verde di
Strychnos spinosa
e altre piante sono utilizzati
come emetici per i morsi di serpente
(11)
. Le oglie di
Leonotis leonurus
sono tradizionalmente umate per alleviare gli
attacchi epilettici
(1,3)
.
Uso attuale
Inusi e decotti di oglie e steli, tinture ottenute dai iori del
Leonotis leonurus
sono usati nel trattamento della tosse,
rareddamenti, inluenza, bronchiti, ipertensione e mal di testa
(3)
. I decotti sono applicati esternamente per il trattamento
di eczemi, malattie della pelle, prurito e crampi muscolari
(3)
. Alcuni considerano l’arbusto un debole stupeacente e con
eetti sedativi di scarso valore terapeutico
(11)
.
Il prodotto viene pubblicizzato su Internet come un sostituto della cannabis
(12)
. Quando le oglie sono umate, gli utenti
riportano commenti negativi sul sapore aspro del umo. Gli eetti collaterali si riducono quando si umano i iori
(13)
. Dopo
una dose moderata di materiale ogliare (3-4 grammi), gli utenti riportano stordimento, vertigini, lieve euoria e riduzione
dello stress. Eetti analoghi si ottengono con dosi minori di iori secchi. Dosi più elevate di materiale ogliare (8 grammi
o più) possono indurre lievi visoni uditive e/o allucinazioni ed un aumento dell’euoria
(13)
.
Legislazione
In Italia, né la leonurina, né la marrubiina o la pianta stessa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo legislativo. Non si
hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico della pianta o dei suoi principi
attivi.
Proprietà armaco-tossicologiche
Sebbene il meccanismo dell’azione armacologica dei diterpenoidi (marrubiina) resta sconosciuto
(14)
, composti simili
che si trovano nel
Marrubium vulgare
sono stati utilizzati in itomedicina per il trattamento della tosse umida e malattie
bronchiali
(15)
.
L’attività anticonvulsivante di un estratto acquoso delle oglie secche di
Leonotis leonurus
stata dimostrata
in vivo
nel
topo. L’attività sembra svolgersi attraverso un meccanismo non-speciico, agendo sia sul sistema gabaergico che glutami-
nergico. Allo stato attuale delle conoscenze sui componenti chimici degli estratti di questa pianta, non possibile attribu-
ire con certezza l’eetto anticonvulsivante a uno o più principi attivi tra quelli individuati nell’estratto acquoso
(3)
.
è stata anche studiata l’attività antinocicettiva, antiniammatoria e ipoglicemizzante, dopo somministrazione intraperito-
neale nel topo, di 50-800 mg/kg di estratto acquoso delle oglie di
Leonotis leonurus
. I risultati di questo studio sperimen-
tale su animali indicano che l’estratto possiede tutte le suddette attività e, quindi, supportano le credenze armacologiche
che suggerivano l’uso della pianta nella gestione e/o controllo del dolore, nelle malattie iniammatorie articolari, e in altre
condizioni iniammatorie, come pure l’uso della pianta, negli adulti, nell’insorgenza del diabete mellito di tipo II
(16)
.
Gli estratti acquosi di oglie di
Leonotis leonurus
hanno mostrato possedere attività ipotensiva
(17)
e antielmintica
(18)
.
Estratti di radici delle piante sono stati studiati nel ratto, sia
in vitro
(attività stimolante uterino) che
in vivo
(eetti anti-
impianto), per gli eetti che inluenzano negativamente la ertilità. Una debole attività uterino stimolante stata dimo-
strata per gli estratti etanolici, ma non per gli estratti acquosi o estratti di
n
-butanolo. Una attività anti-impianto stata
dimostrata sia per gli estratti in
n
-butanolo che per gli estratti in alcol etilico, ma non per gli estratti acquosi
(19)
.
Tossicità
Diminuzione della requenza respiratoria, riduzione dell’attività motoria, perdita del rilesso di raddrizzamento e atassia
sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione di dosi elevate di estratto acquoso di
Leonotis leonurus
(1600 e 3200
mg/kg). Alla dose di 3200 mg/kg si osservata la morte in alcuni animali. I sintomi osservati prima della morte sono stati
insuicienza respiratoria, convulsioni, paralisi dei muscoli scheletrici e coma. Pertanto questo estratto dovrebbe essere
Leonotis leonurus
187
187
utilizzato con cautela se non del tutto evitato a dosi superiori a 3200 mg/kg
(1)
. Dopo somministrazione orale sub-acuta
(400 e 800 mg/kg) l’estratto non causa alcun signiicativo cambiamento dei parametri ematologici. A dosi di 1600 mg/kg,
invece, provoca una signiicativa diminuzione dei livelli dei globuli rossi, dell’ematocrito, nella concentrazione dell’emo-
globina, delle piastrine, così come dei globuli bianchi. La riduzione di questi parametri negli animali da laboratorio sug-
gerisce che l’uso di questa pianta può causare anemia; la somministrazione a dosi di 1600 mg/kg o l’uso prolungato con
dosi anche ineriori potrebbe non essere sicuro
(1)
.
Non sono presenti in letteratura dati di tossicità acuta relativi alla marrubiina e alla leonurina.
Eetti avversi
Non ci sono dati relativi attivi agli eetti avversi.
Interazioni armacologiche
Non sono riportate possibili interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Si sconsiglia la somministrazione della pianta a donne in gravidanza o in allattamento.
Determinazioni Analitiche
Non sono riportate metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi del
Leonotis leonurus
né su liquidi
biologici di assuntori né sulla pianta stessa.
Bibliografia
1. MAPHOSA V, MASIKA PJ, ADEDAPO AA. Saety evaluation o the aqueous extract o Leonotis leonurus shoots in rats. Hum Exp Toxicol. 2008;
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10. VAN WYK B, GERICKE, N. Peoples Plants - a guide to useul plants o South Arica. Pretoria: 2003 Briza Publications.
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188
Leonurus sibiricus
(honeyweed)
Nome:
Leonurus sibiricus
Famiglia:
Lamiaceae
Genere:
Leonurus
Specie:
Leonurus sibiricus
Sinonimi:
honeyweed, siberian motherwort, marihuanilla, I mu tsao, kacangma
Provenienza:
nativa dell’Europa centrale e dell’Asia sud-occidentale, tra cui la Cina,
la Mongolia e la Russia
Principi attivi:
leonurina, stachidrina, leosibirina, isoleosibirina, leosibiricina
Il
Leonurus sibiricus
una pianta erbacea attualmente diusa in molte parti del mondo, principalmente nel Nord America
(1)
.
La pianta contiene alcaloidi
(2,3)
, favonoidi iridoidi, glicosidi enilpropanoidi
(4)
e diversi diterpenoidi
(4-6)
. La pianta contie-
ne, inoltre, acidi grassi (0,5%), una resina (0,37%) e acido resinico (0,83%)
(7)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(5,8,9)
Nome:
leonurina.
Formula Molecolare:
C
14
H
21
N
3
O
5
(peso molecolare = 311,3).
Nome sistematico:
4-(diaminometilideneamino)butil-4-idrossi-3,5-
dimetossibenzoato.
Numero di registro CAS:
24697-74-3.
Punto di fusione:
193-194°C (orma idrocloridrica monoidrata).
UVmax:
265, 343 nm.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
stachidrina.
Formula Molecolare:
C
7
H
13
NO
2
(peso molecolare = 143,2).
Nome sistematico:
(S)-2-carbossilato-1,1-dimetilpirrolidinio.
Numero di registro CAS:
471-87-4.
Punto di fusione:
235°C (orma anidra).
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
la orma monoidrata risulta solubile in acqua, alcol ed
acidi diluiti. Praticamente insolubile in etere e cloroormio.
O
O
O
O
OH
CH
3
NH
2
HN
HN
H
3
C
O
O
-
N
+
CH
3
H
3
C
189
Nome:
leosiberina.
Formula Molecolare:
C
24
H
34
O
8
(peso molecolare = 450,5).
Nome sistematico:
3
b
,19-diacetossi-15,16-epossi-6
b
,9
a
-diidrossi-
labda-13(16),14-dien-7-one.
Numero di registro CAS:
non presente in letteratura il numero
di registro CAS di questo composto.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
isoleosiberina.
Formula Molecolare:
C
24
H
34
O
8
(peso molecolare = 450,5).
Nome sistematico:
3
b
,19-diacetossi-15,16-epossi-7,9
a
-diidrossi-
labda-13(16),14-dien-6-one.
Numero di registro CAS:
non presente in letteratura il numero
di registro CAS di questo composto.
Punto di fusione:
235°C (orma anidra).
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
leosibericina.
Formula Molecolare:
C
22
H
28
O
7
(peso molecolare = 404,4).
Nome sistematico:
8-acetossi-9
a
,13,15,16-diepossi-7-chetolabda-
14-en-19,6
b
-olide.
Numero di registro CAS:
471-87-4.
Punto di fusione:
235°C (orma anidra).
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Uso storico
Le oglie del
Leonorus sibiricus
sono tradizionalmente raccolte quando la pianta in iore, essiccate e aumicate. Sembra
che abbiano un eetto leggermente stupeacente e cannabis-simile e notizie aneddotiche sostengono che gli indiani del
Nord America la usassero nei secoli passati come un aiuto nel lavoro
(10)
.
Uso attuale
La pianta uno stimolante delle vie respiratorie ed ha eetto sulle terminazioni motorie: le sue radici e le sue oglie sono
utilizzate come ebbriugo sebbene le oglie siano la causa di contrazioni uterine
(11)
. Nella medicina cinese i semi sono consi-
derati arodisiaci e la pianta essiccata viene prescritta come tonico e per porre rimedio a patologie puerperali e mestruali
(12)
.
O
O
O
OH
OH
O
O
O
CH
3
CH
3
H
3
C
H
3
C
H
3
C
O
O
O
OH
OH
O
O
O
CH
3
CH
3
H
3
C
H
3
C
H
3
C
O
O
O
O
O
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
H
3
C
S
mart
D
rugs
S
mart
D
rugs
190
Nella medicina tradizionale, le oglie sono utilizzate nel reumatismo cronico; il loro succo antibatterico e ampiamente
applicato nei casi di psoriasi, scabbia ed eruzioni cutanee croniche. Esso viene utilizzato anche per alleviare il dolore
mestruale e l’eccessivo sanguinamento
(13)
.
Il
Leonorus sibiricus
(kacangma), a causa del suo odore e sapore, largamente usato come ingrediente in cucina
(14)
. A
scopo ricreazionale, l’erba e i iori sono essiccati o estratti per arne una resina che può essere umata. I consumatori
riportano eetti in qualche modo paragonabili alla cannabis
(15)
.
Legislazione
In Italia nessuno dei principi attivi del
Leonurus sibiricus
né l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo
di controllo legislativo. Non si hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico
della pianta o dei suoi principi attivi.
Proprietà armaco-tossicologiche
Esperimenti
in vitro
hanno dimostrato che il decotto di prodotti contenenti
Leonurus sibiricus
stimola il recettore H1 per
l’istamina ed
a
-adrenergico dell’utero di topo
(16)
. La leonurina mostra un eetto uterotonico già ad una concentrazione
di 0,4 μg/ml
(3)
.
L’estratto metanolico di parti aeree di
Leonurus sibiricus
, iniettato nei ratti per via intraperitoneale, alla dose di 250 e 500
mg/kg, produce un signiicativo eetto analgesico. Inoltre, quando somministrato per via orale alla dose di 200 e 400 mg/
kg, possiede attività anti-iniammatoria
(17)
.
Estratti di
Leonurus sibiricus
con diversi tipi di solvente (tetracloruro di carbonio, cloroormio, acetone e metanolo) sono
stati studiati per la loro attività antibatterica. Gli estratti in tetracloruro di carbonio e in cloroormio hanno attività anti-
batterica ad ampio spettro
(18)
.
Tossicità
La tossicità del
Leonurus sibiricus
(kacangma) stata valutata nutrendo maschi e emmine di ratto con kacangma nel
quantitativo di 0,5 (dose basso dosaggio), 5 (dosaggio medio) e 25 (alto dosaggio) g/kg di peso corporeo
(19)
. Il dosaggio
di 0,5 g/kg corrisponde a quello dei componenti attivi (leonurina e stachidrina) presenti nella specie
Leonurus sibiricus
e
contenuti nei rimedi omeopatici
(3)
. I prodotti a base di
Leonurus sibiricus
non hanno mostrato alcuna tossicità acuta evi-
dente, e anche a dosi elevate, non hanno causato la morte nei ratti. Nel corso della valutazione della tossicità sub-cronica,
sono state osservate alterazioni del peso corporeo, del peso degli organi e dei parametri del proilo lipidico, ma queste
alterazioni non hanno mostrato rilevanza tossicologica. Tuttavia, a dosi più elevate nei ratti si osservata una lieve anemia
caratterizzata da diminuzione dell’emoglobina, dei globuli rossi e dell’ematocrito.
Eetti avversi
Non ci sono dati relativi alla tossicità dei principi attivi.
Interazioni armacologiche
Non sono riportate possibili interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
La pianta stimola le contrazioni uterine e pertanto non dovrebbe essere utilizzata durante la gravidanza
(7)
.
Determinazioni Analitiche
Non presente in letteratura una metodologia per l’analisi quali-quantitativa dei principi attivi nel
Leonurus sibiricus
né
su liquidi biologici di assuntori né sulla pianta stessa.
Leonurus sibiricus
191
191
Bibliografia
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2009; 38: 499-509.
192
192
Nelumbo nuciera
(or di loto asiatico)
Nome:
Nelumbo nuciera
Famiglia:
Nelumbonacee
Genere:
Nelumbo
Specie:
Nelumbo nuciera
Sinonimi:
indian lotus, bean o india
Provenienza:
Asia, Australia
Principi attivi:
nucierina, quercetina
La
Nelumbo nuciera
una pianta acquatica, il cui ore considerato sacro per l’induismo ed il buddismo. Molto utiliz-
zata in cosmetica per le proprietà astringenti e rerigeranti, la
Nelumbo nuciera
, possiede un’attività simile a quella della
Nymphaea caerulea
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(1)
Nome:
nucierina.
Formula Molecolare:
C
19
H
21
NO
2
(peso molecolare = 295.3).
Nome sistematico:
1,2-dimetossi-6a-
b
-aporina.
Numero di registro CAS:
475-83-2.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Nome:
quercetina.
Formula Molecolare:
C
15
H
10
O
7
(peso molecolare = 295.3).
Nome sistematico:
3,3’,4’,5,7-pentaidrossilavone.
Numero di registro CAS:
117-39-5.
Punto di fusione:
316°C.
UVmax:
258, 375 nm.
Solubilità:
solubile in acido acetico glaciale, insolubile in acqua.
N
O
O
H
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
193
193
Uso storico
Non ci sono notizie riguardanti un uso storico della pianta.
Uso attuale
La pianta, conosciuta per le sue proprietà astringenti e diuretiche, viene utilizzata nel trattamento dell’obesità
(2)
.
Legislazione
In Italia n la quercetina, n la nucierina, n l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo legi-
slativo. In Europa, la Russia, nell’Aprile 2009, ha proibito l’utilizzo della
Nelumbo nuciera
e dei prodotti che la conten-
gono in miscela, come le Spice. Negli Stati Uniti la pianta non sottoposta ad alcuna restrizione.
Proprietà armaco-tossicologiche
La (-)-nucierina possiede un proilo armacologico simile a quello della clorpromazina, sebbene le due molecole siano
strutturalmente dierenti
(3)
. Uno studio eettuato sui roditori (ratto e topo) ha dimostrato come la lucierina (25-50 mg/kg
intraperitoneale) produca da moderata a marcata sedazione, ipotermia, ptosi, ridotta motilità ed attivi il comportamento di
“grooming” (auto-pulizia con stroinamento). I rilessi rimangono intatti e gli animali rispondono agli stimoli esterni. A
dosi elevate (100-150 mg/kg, intraperitoneale) si maniesta catalessi e i ratti mantengono posture scomode artiicialmente
indotte dall’operatore. Probabilmente la nucierina agisce bloccando i recettori dopaminergici. è stato inatti dimostrato
come la nucierina sia in grado di inibire la stereotipia indotta dalle ametamine, che, come noto, mediata dalla stimo-
lazione dei recettori dopaminergici
(4)
.
Per quanto riguarda la quercetina, a essa vengono attribuite attività antiniammatorie, antiossidanti e protettive nei con-
ronti dei radicali liberi. Una delle attività principali rilevate
in vitro
quella di inibire le catecol-O-metil-transerasi, cio
enzimi in grado di degradare la noradrenalina; si presume che possa così incrementare la termogenesi e avorire il dima-
grimento. Altre proprietà attribuite alla quercetina sono quelle di alleviare i sintomi dell’asma, delle allergie, di prevenire
l’ossidazione delle lipoproteine di bassa densità (low-density lipoprotein, LDL) e di abbassare la pressione sanguigna
(5)
.
Tossicità
Dati relativi alla tossicità acuta della nuciferina
(4)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 289 mg/kg
Dati relativi alla tossicità acuta della quercetina
(1)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 3000 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intravenosa: 18 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione orale: 159 mg/kg
Nel topo - DL50 dopo somministrazione subcutanea: 97 mg/kg
Nel coniglio - DL50 dopo somministrazione intravenosa: 100 mg/kg
Nel ratto - DL50 dopo somministrazione orale: 161 mg/kg
Eetti avversi
Non sono riportati in letteratura possibili eetti avversi per la nucierina. Per quanto riguarda la quercetina non segna-
lato nessun caso di assunzione per via orale mentre in caso di asunzione per via endovenosa possono comparire nausea,
vomito, diaoresi, rossore e dispnea
(5)
.
Interazioni armacologiche
Nell’animale, la nucierina (25 mg/kg intraperitoneale) potenzia marcatamente il sonno indotto dall’esobarbitale (100 mg/
kg intraperitoneale), riduce signiicativamente la mortalità indotta dall’anetamina (30 mg/kg intraperitoneale), inibisce
S
mart
D
rugs
S
mart
D
rugs
194
194
totalmente la maniestazione di stereotipie indotte dall’ametamina ed inine incrementa del 50% il potere anticonvulsi-
vante della dienilidantoina sotto dosata (2.5 mg/kg intraperitoneale)
(4)
.
Per quanto riguarda la quercetina l’uso contemporaneo di ibromelaina e di papaina ne aumentano l’assorbimento
(5)
.
Eetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento sia per quanto riguarda estratti della pianta che i principi
attivi.
Determinazioni Analitiche
Non esistono metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Nelumbo nuciera
su liquidi biologici di
assuntori. Esiste invece una metodologia per le analisi della nucierina negli estratti vegetali di
Nelumbo nuciera
.
La metodica di seguito riportata uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi della nucierina nelle oglie di
Nelumbo nucifera
mediante HPLC-DAD-
ESI-MS
(tratto da: LUO X, CHEN B, LIU JJ YAO S. Simultaneous analysis o N-nornucierine, O-nornucierine, nucierine and
roemerine in leaves o Nelumbo nuciera Gaertn by high-perormance liquid chromatography-photodiode array detection-
electrospray mass spectrometry. Anal Chim Acta 2005; 538: 129-133)
(6)
.
L’analisi viene eseguita su oglie di
Nelumbo nuciera
mediante un cromatograo liquido accoppiato ad un rivelatore
spettrootometrico con otomoltiplicatore a serie di diodi ed ad uno spettrometro di massa.
Estrazione del campione
1 g di oglie polverizzate viene estratto in doppio con 20 ml di una miscela di alcol metilico e acido cloridrico all’1%
(50:50, v/v) mediante sonicazione per 15 minuti. Dopo 5 minuti di centriuga, il surnatante viene prelevato e portato a 50
ml con la ase mobile. 2 ml di questa soluzione sono iltrati (iltro da 0.45 μm) prima di procedere all’analisi mediante
cromatograo liquido.
Condizioni strumentali
Colonna cromatograica: Shimadzu VP-ODS (150mm x 4,6 mm, 5 μm)
Fase mobile A: trietilamina in soluzione acquosa 0.1%
Fase mobile B: acetonitrile
Modalità di separazione: gradiente (ase mobile B: 0-15 min. 40-80%; 15-20 min. 80-95%; 20-21 min. 95-40%; 21-25
min. 40%).
Flusso di azoto: 5 l/min
Temperatura colonna: 30°C
Temperatura del vaporizzatore: 250°C
Velocità gas solvatazione: 0,8 l/min
Voltaggio del capillare: 3500V
Voltaggio del ragmentor: 20V
Rivelatore 1: spettrootometro con otomoltiplicatore a serie di diodi
Rivelatore 2: spettrometro di massa con interaccia elettrospray in modalità positiva, scansione con range di massa m/z
150-500.
195
195
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
N-nornuciferina:
5,02 minuti
O-nornuciferina:
7,70 minuti
Nuciferina:
10,79 minuti
Remerina:
11,75 minuti
Frammenti caratteristici delle sostanze ricercate
N-nornuciferina:
m/z 282, 251, 219
O-nornuciferina:
m/z 282, 265, 250
Nuciferina:
m/z 296, 265, 250
Remerina:
m/z 280, 249
Standard
La N-nornucierina, l’O-nornucierina, la nucierina e la remerina sono state isolate ed estratte dalle oglie di
Nelumbo
nuciera
con un grado di purezza pari al 98%.
Curva di calibrazione
Le soluzioni standard degli analiti (N-nornucierina 35 μg/ml, O-nornucierina 25 μg/ml, nucierina 50 μg/ml e remerina
12 μg/ml) vengono preparate in alcol metilico e conservate a -20°C. Le soluzioni standard di lavoro e di calibrazione
(range di concentrazione: N-nornucierina 0,35-35 μg/ml, O-nornucierina 0,25-25 μg/ml, nucierina 0,50-50 μg/ml,
remerina 0,12-12 μg/ml) sono preparate giornalmente diluendo opportunamente in alcol metilico le soluzioni madri.
Risultati
Gli autori della pubblicazione sopra riportata, per i campioni di
Nelumbo nuciera
da loro esaminati, orniscono i seguenti
risultati quantitativi:
N-nornuciferina:
da 0.82 ± 0,02 mg/g a 1,43 ± 0,01 mg/g
O-nornuciferina:
da 2,35 ± 0,01 mg/g a 4,47 ± 0,01 mg/g
Nuciferina:
da 4,83 ± 0,03 mg/g a 7,61 ± 0,04 mg/g
Remerina:
da 0,31± 0,01 mg/g a 0,62 ± 0,01 mg/g
Bibliografia
1. http://toxnet.nlm.nih.gov
2. http://www.erowid.org/plants/lotus/lotus_law.shtml
3. MACKO E, DOUGLAS B, WEISBACH JA. Studies on the pharmacology o nucierine and related aporphines. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1972;
197: 261-273.
4. BHATTACHARYA SK, BOSE R, GHOSH P, TRIPHATI VJ, RAY AB, DASGUPTA B. Psychopharmacological studies on (-) nucierine and its
Homann degradation product atherospermine. Psychopharmacol. 1978; 59: 29-33.
5. http://italiasalute.leonardo.it/dblog/articolo.asp?articolo=643
6. LUO X, CHEN B, LIU JJ YAO S. Simoultaneous analysis o N-nornucierine, O-nornucierine, nucierine and roemerine in leaves o Nelumbo nu-
ciera Gaertn by high-perormance liquid chromatography-photodiode array detection-electrospray mass spectrometry. Anal Chim Acta 2005; 538:
129-133.
Nelumbo nuciera
196
Nymphaea alba
(loto bianco)
Nome:
Nymphaea alba
Famiglia:
Nymphaeaceae
Genere:
Nymphaea
Specie:
Nymphaea alba
Sinonimi:
loto bianco, ninea bianca, ninea comune, carano
Provenienza:
ubiquitaria: cresce in Europa, in alcune zone del Nord Arica e nel
Medio Oriente in acqua dolce
(1)
Principi attivi:
nineina, nuarina
(1)
Non esistono inormazioni sulla
Nymphaea alba
tratte da letteratura scientica internazionale. Le inormazioni sono
tutte di natura aneddotica e derivano da onti non uciali che necessitano di conerme scientiche, quando si renderanno
disponibili.
La specie riveste un modesto interesse ocinale: i principi attivi sono presenti soprattutto a livello del rizoma e dei ori.
Il rizoma, e in genere tutta la pianta, contiene tannini, acido metarabico e due alcaloidi, la nineina e la nuarina, che avreb-
bero azione sul sistema nervoso centrale. La nineina a dosi molto basse ha proprietà sedative e anarodisiache, altrimenti
altamente tossica e può provocare paralisi dei nervi sensitivi e motori no alla morte per arresto cardiaco e respiratorio
(2)
.
Anche se le radici e gli steli sono utilizzati nella medicina tradizionale a base di erbe, il ore ed i petali sono più potenti.
L’alcol può essere utilizzato per estrarre gli alcaloidi attivi, e aumenta anche l’eetto sedativo della pianta
(1)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Non sono presenti in letteratura dati relativi alle proprietà chimico isiche e alla ormula chimica dei principi attivi.
Uso storico
Plinio (23-79 dopo Cristo) raccomandava la
Nynphaea alba
per dissipare le insonnie erotiche. Gli eremiti dell’Egitto se
ne servivano a questo scopo e per sopportare meglio la castità. Nel medioevo si ricorreva all’inuso di
Nynphaea alba
per calmare isterici e ninomani. Sino a pochi anni a il decotto si usava come astringente nelle aezioni diarroiche. La
Nynphaea alba
, orse per la bellezza del iore, ha sempre attirato l’attenzione degli uomini, dando luogo a molte leggen-
de, avole e superstizioni.
Nella Grecia antica simboleggiava la bellezza e l’arte oratoria; era il iore delle nine, delle naiadi e degli spiriti delle
acque.
Per i risoni l’emblema ornato con questo iore portava gloria e rendeva invincibili in guerra.
Alcuni popoli slavi, ritenendola arma valida contro gli spiriti cattivi, ne acevano talismani da portare nei lunghi viaggi.
Altri spargevano i rizomi spezzati attorno alle aree dei pascoli, nell’intento di proteggere il bestiame dagli animali nocivi
(3)
.
Uso attuale
In erboristeria, l’inuso di iori viene utilizzato per eretismo genesico, insonnia, ninomania, polluzioni notturne, satiriasi,
eretismo sessuale doloroso
(4)
. La pianta indicata tra i composti di origine vegetale presenti nelle Spice.
Legislazione
In Italia né la nineina, né la nuarina, né l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo legisla-
tivo. Non si hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico della pianta o dei
suoi principi attivi.
197
Proprietà armaco-tossicologiche
Nineina, nuarina, glicosidi, resine, tannini e amido sono i principi attivi contenuti nella pianta. Agli alcaloidi nineina e
nuarina sembrano dovute le proprietà anarodisiache, mentre ai tannini quelle astringenti e antiniammatorie
(3)
.
Leclerc scrive: “…orse i suoi principi attivi appartengono alla classe dei depressori nicotinici. La maggior parte delle re-
azioni che si maniestano dopo l’assunzione della pianta si possono spiegare con un potere paralizzante gangliare. La sua
azione anarodisiaca potrebbe essere una conseguenza di questo potere sedativo midollare. La pianta possiede proprietà
anticonvulsivante potente con il vantaggio di rimanere uno stimolante cardiaco e respiratorio”
(4,5)
.
Tossicità
L’uso non sembra privo di pericoli, soprattutto per eventuali eetti sulla pressione sanguigna, sull’apparato cardiocirco-
latorio e respiratorio
(6)
.
Eetti avversi
La nineina a dosi molto basse ha proprietà sedative e anarodisiache, altrimenti altamente tossica e può provocare
paralisi dei nervi sensitivi e motori ino alla morte per arresto cardiaco e respiratorio
(6)
.
Interazioni armacologiche
Non sono riportate possibili interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Non sono stati studiati gli eetti in gravidanza.
Determinazioni Analitiche
Non sono riportate in letteratura metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Nymphaea alba
né
su liquidi biologici di assuntori né sulla pianta stessa.
Bibliografia
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Nymphaea_alba#cite_re-0
2. http://www.dipbot.unict.it/orto-botanico/scheda.aspx?i=136
3. http://www.unghiitaliani.it/index.php?showtopic=%2019191
4. http://erboristeriaemedicina.org/content/view/99/27/
5. Leclerc H. Lineamenti di toterapia. Ed. Aporie, Roma, 1989.
6. http://www.intornoallago.it/portale/E--la-nost/La-natura/Flora/Ninea/Propriet-/index.htm
7. http://www.iepadova.it/home/italiano/schede%20piante/ocinali/ninea.html
S
mart
D
rugs
198
Nymphaea caerulea
(loto blu)
Nome:
Nymphaea caerulea
Famiglia:
Nymphaeaceae
Genere:
Nymphaea
L
.
Specie:
Nymphaea caerulea
Savigny
Sinonimi:
loto blu, loto egiziano
Provenienza:
lungo il Nilo e altri luoghi in Arica Orientale
Principi attivi:
nucierina
Il ore della
Nymphaea caerulea
costantemente rappresentato nell’ iconograa dell’antico Egitto e molti studiosi ri-
tengono che la pianta venisse utilizzata in cerimonie sacre per avorire il contatto ra i sacerdoti e le divinità evocate
(1)
.
La pianta viene venduta come tale, essiccata, o come tintura madre. La
Nymphaea caerulea
possiede un’attività simile
a quella della
Nelumbo nuciera
, il Loto Sacro, sebbene la letteratura internazionale abbia dedicato la sua attenzione al
Nelumbo nuciera
piuttosto che alla
Nymphaea caerulea
. Sia la
Nymphaea caerulea
che la
Nelumbo nuciera
contengono
l’alcaloide nucierina.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(2)
Nome:
nucierina.
Formula Molecolare:
C
19
H
21
NO
2
(peso molecolare = 295.3).
Nome sistematico:
1,2-dimetossi-6a-
b
-aporina.
Numero di registro CAS:
475-83-2.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi all’UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
Uso storico
La
Nymphaea caerulea
apre i suoi iori al mattino e li aonda nell’acqua al tramonto: questo ritmo circadiano della pian-
ta, che segue la nascita ed il tramonto del sole, ritenuto di grande importanza nella mitologia egizia la quale lega appunto
al iore la nascita delle divinità solari Atum e Ra. Il suo utilizzo nell’antico Egitto ha lasciato supporre che la pianta posse-
desse proprietà narcotiche (psicodislettiche)
(1)
. Gli egizi utilizzavano la pianta nelle cerimonie sacre. Gli eetti psicoattivi
della pianta anno della
Nymphaea caerulea
una probabile candidata a essere la mitica pianta di loto mangiata dai lotoagi
descritti nell’Odissea di Omero
(3)
.
O
O
N
H
CH
3
H
3
C
H
3
C
199
Uso attuale
Utilizzata in aromaterapia, la
Nymphaea caerulea
considerata una “essenza divina”, che porta euoria, serenità e accre-
sciuta consapevolezza di sé
(4)
.
Fonti aneddotiche riportano come dosaggi da 5 a 10 grammi di iori inducano una stimolazione leggera, una alterazione
dei processi cognitivi, una alterata percezione visiva e visioni ad occhi chiusi
(2)
.
Nella cultura moderna, i iori della
Nymphaea caerulea
sono usati per la preparazione di bevande tra cui il t di loto blu
ed il vino. Le ricette di tali bevande prevedono la macerazione dei petali ino a 3 settimane. Il t viene preparato acendo
bollire i iori per 10-20 minuti
(4)
.
Legislazione
In Italia n la nucierina, n l’intera pianta o parti di essa sono inseriti nelle Tabelle contenenti le sostanze stupeacenti
o psicotrope sottoposte alla vigilanza ed al controllo di cui all’articolo 14 del Decreto del Presidente della Repubblica
309/90 e successive modiiche. In Europa, la Russia, nell’Aprile 2009, ha proibito l’utilizzo della
Nymphaea caerulea
e
dei prodotti che la contengono in miscela, come le Spice. Negli Stati Uniti la pianta non sottoposta ad alcuna restrizione:
ciò signiica che possibile coltivare, acquistare, possedere e distribuire tutte le parti della pianta ed i suoi estratti
(5)
.
Proprietà armaco-tossicologiche
La (-)-nucierina possiede un proilo armacologico simile a quello della clorpromazina, sebbene le due molecole siano
strutturalmente dierenti
(6)
. Uno studio eettuato sui roditori ha dimostrato come la nucierina (25-50 mg/kg ip) produca
da moderata a marcata sedazione, ipotermia, ptosi, ridotta motilità ed attivi il comportamento di “grooming” (auto-pulizia
con stroinamento). I rilessi rimangono intatti e gli animali rispondono agli stimoli esterni. A dosi elevate (100-150 mg/
kg, ip) si maniesta catalessi e i ratti mantengono posture scomode artiicialmente indotte dall’operatore. Probabilmente la
nucierina agisce bloccando i recettori dopaminergici. è stato inatti dimostrato
(7)
come la nucierina sia in grado di inibire
la stereotipia indotta dalle ametamine, che, come noto, mediata dalla stimolazione dei recettori dopaminergici.
Tossicità
Dati relativi alla tossicità acuta della nuciferina
(7)
Nel topo - DL50 dopo somministrazione intraperitoneale: 289 mg/kg
Eetti avversi
Non sono riportati in letteratura possibili eetti avversi.
Interazioni armacologiche
Nell’animale, la nucierina (25 mg/kg ip) potenzia marcatamente il sonno indotto dall’esobarbitale (100 mg/kg ip), riduce
signiicativamente la mortalità indotta dall’ametamina (30 mg/kg ip), inibisce totalmente la maniestazione di stereotipie
indotte dall’ametamina ed inine incrementa del 50% il potere anticonvulsivante di dienilidantoina, quando quest’ultima
sotto dosata (2.5 mg/kg ip)
(7)
.
Eetti in gravidanza
Non esistono dati sull’uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Determinazioni Analitiche
Non esistono metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Nymphaea caerulea
né su liquidi biolo-
gici di assuntori né sulla pianta stessa. Esiste invece una metodologia per le analisi della nucierina negli estratti vegetali
di
Nelumbo nuciera
. Si rimanda pertanto alla scheda della
Nelumbo nuciera
per i dettagli analitici della metodologia.
S
mart
D
rugs
S
mart
D
rugs
200
Bibliografia
1. EMBODEN W. Transcultural use o narcotic water lilies in ancient Egyptian and maya drug ritual. J Ethnopharmacol. 1981; 3: 39-83.
2. http://toxnet.nlm.nih.gov/
3. http://en.wikipedia.org/wiki/Nymphaea_caerulea
4. http://www.statemaster.com/encyclopedia/Nymphaea-caerulea
5. http://www.erowid.org/plants/lotus/lotus_law.shtml
6. MACKO E, DOUGLAS B, WEISBACH JA. Studies on the pharmacology o nucierine and related aporphines. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1972;
197: 261-273.
7. BHATTACHARYA SK, BOSE R, GHOSH P, TRIPHATI VJ, RAY AB, DASGUPTA B. Psychopharmacological studies on (-) nucierine and its
Homann degradation product atherospermine. Psychopharmacol. 1978; 59: 29-33.
201
Pedicularis densifora
(indian warrior)
Nome:
Pedicularis densifora
Famiglia:
Orobanchaceae
Genere:
Pedicularis
Specie:
Pedicularis densifora
Sinonimi:
indian warrior
Provenienza:
Caliornia, Oregon
Principi attivi:
aucubina, pedicularioside
La
Pedicularis densifora
una pianta perenne tra le più note della specie
Pedicularis densifora
, largamente utilizzata
come potente arodisiaco, rilassante muscolare e potente sedativo.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(1,2)
Nome:
aucubina.
Formula Molecolare:
C
15
H
22
O
9
(peso molecolare = 346.3).
Nome sistematico:
(1S-(1
a
,4
a
,5
a
,7
a
))-1,4a,5,7a-tetraidro-5-dros-
si-7-(idrossimetil)ciclopenta(c)piran-1-il-
b
-D-glucopiranoside.
Numero di registro CAS:
479-98-1.
Punto di fusione:
181°C.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla UVmax.
Solubilità:
solubile in acqua, metanolo, insolubile in cloroormio,
etere, etere di petrolio.
Nome:
pedicularioside.
Formula Molecolare:
C
17
H
26
O
11
(peso molecolare = 406.3).
Nome sistematico:
(1S-(1
a
,4
a
,5
a
,7
a
,7
b
)-ciclopenta (c)piran-4-
acido carbossilico, 1-(
b
-D-glucopiranosilossi)-1,4a,5,6,7,7a-esaidro-
4a,5-diidrossi-7-metil-, metil estere.
Numero di registro CAS:
81203-55-6.
Punto di fusione:
non sono presenti in letteratura dati relativi al punto
di usione.
UVmax:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla UVmax.
Solubilità:
non sono presenti in letteratura dati relativi alla solubilità.
O
O
H
H
H
O
OH
OH
HO
HO
HO
HO
O
O
H
O
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
HO
CH
3
H
3
C
S
mart
D
rugs
202
Uso storico
I nativi americani (Washo) utilizzavano una poltiglia ottenuta dalla macerazione della pianta su erite, piaghe e goniori e
bevevano un decotto ottenuto dalle oglie come tonico. L’uso delle radici era un rimedio molto popolare per curare dolori
di stomaco, ulcera gastrica e sangue nelle eci. La
Pedicularis densifora
entrava a ar parte degli ingredienti vegetali nelle
medicine per curare la tosse e il mal di gola
(3)
.
Uso attuale
I siti web che commercializzano le “Smart Drugs” indicano un uso della pianta come sedativo se umata. Inoltre se utiliz-
zata come bevanda può essere impiegata nel trattamento della tosse e dei problemi respiratori. L’uso della pianta può avere
eetti arodisiaci e di rilassamento muscolare
(4)
.
Legislazione
In Italia nessuno dei principi attivi della
Pedicularis densilora
n l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun
tipo di controllo legislativo. Non si hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a
carico della pianta o dei suoi principi attivi.
Proprietà armaco-tossicologiche
Al pedicularioside vengono attribuite proprietà antitumorali. Studi
in vitro
hanno evidenziato la capacità della molecola
di inibire l’angiogenesi
(5)
.
Tossicità
Non ci sono dati relativi alla tossicità dei principi attivi.
Eetti avversi
Non ci sono dati relativi agli eetti avversi.
Interazioni armacologiche
Non sono state riportate interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Non sono riportati eetti in gravidanza.
Determinazioni Analitiche
Non sono riportate metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Pedicularis densilora
né su
liquidi biologici di assuntori né sulla pianta stessa. Esiste tuttavia una metodologia per la determinazione dei pedicula-
riosidi A e M in due specie di piante appartenenti al genere
Pedicularis
.
La metodica di seguito riportata uno schema sintetico utile al ricercatore per organizzare le analisi. Si consiglia di are
rierimento al testo originale.
Analisi per la determinazione del pedicularioside A e pedicularioside M in estrat-
ti di
Pedicularis densiflora
(tratto da: JIANG TF, OU QY, SHI YP. Separation and determination o phenylpropanoid glycosides rom Pedicularis
species by capillary electrophoresis. J Chromatogr A. 2003; 986: 163-167)
(6)
.
Pedicularis densifora
203
L’analisi per la determinazione dei glicosidi enilpropanoidi (pedicularioside A e pedicularioside M) viene eettuata
mediante elettrooresi capillare accoppiata ad un rivelatore spettrootometrico ad assorbimento di luce ultravioletta.
Estrazione del campione
1g di polvere viene estratta per tre volte con 50 ml di alcol metilico. La soluzione ottenuta viene portata a secco, e poi
risospesa in 20 ml di alcol metilico.
Condizioni strumentali
Capillare: Yongnian (35 cm x 50 μm I.D. x 365 μm O.D.)
Fase mobile: Tampone borato 30 mM e alcol metilico 10% (pH 9,0)
Voltaggio applicato: 15 kV
Temperatura: 25°C
Rivelatore: spettrootometro ad assorbimento di luce ultravioletta (250 nm)
Tempi di ritenzione delle sostanze ricercate
Pedicularioside A:
6,3 minuti
Pedicularioside M:
5,2 minuti
Standard
Tutti gli standard sono stati orniti dalla Beijing Chemical Reagent Plant.
Curva di calibrazione
Le soluzioni standard degli analiti sono stati preparate in alcol metilico ad una concentrazione di 5 ng/ml. Le soluzioni
di calibrazione sono state ottenute mediante opportune diluizioni (range per il pedicularioside A: 20-2000 μg/ml, range
per il pedicularioside M: 50-5000 μg/ml).
Risultati
Negli estratti delle piante analizzati dagli autori sono state riscontrate percentuali di pedicularioside M tra lo 0,028 e lo
0,13% e di pedicularioside A tra lo 0,074 e lo 0,61%.
Bibliografia
1. THE MERCK INDEX An Enciclopedia o chemicals, drugs, and biologicals. 16
th
Ed. Merck & Co., Inc. 2006.
2. http://toxnet.nlm.nih.gov/
3. Foster S, Hobbs C, Tory R. A eld guide to Western medicinal plants and herbs. Peterson Field Guides 2002; 175.
4. http://wiseplants.com/doku.php?id=indian_warrior
5. MU P, GAO X, JIA ZJ, ZHENG RL. Natural antioxidant pedicularioside G inhibits angiogenesis and tumourigenesis in vitro and in vivo. Basic Clin
Pharmacol Toxicol. 2008; 102: 30-4.
6. JIANG TF, OU QY, SHI YP. Separation and determination o phenylpropanoid glycosides rom Pedicularis species by capillary electrophoresis.
J Chromatogr A. 2003; 986: 163-167.
204
Scutellaria nana
(dwar skullcap)
Nome:
Scutellaria nana
Famiglia:
Lamiacee
Genere:
Scutellaria
Specie:
Scutellaria nana
Sinonimi:
dwar skullcap
Provenienza:
Caliornia
Principi attivi:
scutellarina
Poco o nulla si sa sul principio attivo e le altre sostanze contenute in questa pianta. Notizie aneddotiche riportano che la
Scutellaria nana
sia una pianta con proprietà psicoattive che viene utilizzata come leggero sedativo (ansiolitico)
(1)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
(2,3)
Nome:
scutellarina.
Formula Molecolare:
C
21
H
18
O
12
(peso molecolare = 462.3).
Nome sistematico:
2- lavone, 4’,5,6,7-tetraidrossi-, 7-
b
-D-
glucopiranuronoside.
Numero di registro CAS:
27740-01-8.
Punto di fusione:
>300°C.
UVmax:
285, 335 nm.
Solubilità:
insolubile in acqua, solubile in soluzioni alcaline e
in acido acetico glaciale, poco solubile nei solventi organici.
Uso storico
Secondo alcune onti consultabili in Internet la pianta, originaria del Sud Ovest degli attuali Stati Uniti, stata utilizzata
nel corso dei secoli dagli indiani del Nord America come sedativo e nel trattamento dell’insonnia e dell’ansia
(3)
.
Uso attuale
La pianta viene utilizzata in campo medico come sedativo ed stata prescritta in alcuni casi di epilessia ed insonnia
(4)
.
I siti web che commercializzano le “Smart Drugs” inseriscono la pianta nella categoria delle erbe allucinogene che, se
ingerite a grandi dosi, possono causare sensazioni di stordimento, anche se in realtà le proprietà armacologiche dei costi-
tuenti psicoattivi della pianta non sono state ancora chiarite con studi clinici sistematici
(3)
. Non sono inoltre stati condotti
trial clinici sull’uomo che possano comprovare le proprietà ansiolitiche e sedative della pianta. Il sito uiciale dei prodotti
a marchio Spice descrive la pianta in maniera molto generica, speciicando semplicemente come essa sia molto conosciu-
ta e utilizzata tradizionalmente dai Cherokee e da altre tribù di indiani nativi del Nord America
(4)
.
O
O
O
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
HO
HO
205
S
mart
D
rugs
Legislazione
In Italia né la scutellarina, né l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo legislativo. Non si
hanno notizie di particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico della pianta o del suo principio
attivo.
Proprietà armaco-tossicologiche
La letteratura scientiica si occupa delle diverse specie di piante appartenenti tutte al genere
Scutellaria
, a cui si rieri-
scono proprietà antitumorali
(5,6)
, antiangiogeniche
(7)
, epatoprotettive
(8)
, antimicotiche, antibatteriche ed antivitrali
(9-11)
.
Vengono riportati numerosi studi
in vitro
sulle capacità antitumorali di
Scutellaria litwinowii
, la cui azione sarebbe dovuta
alle proprietà citotossiche ed apoptogeniche dei suoi componenti
(12)
.
Tossicità
Fonti non uiciali su Internet riportano che un sovradosaggio della tintura madre di
Scutellaria
causa vertigini, stupore,
conusione, spasmi degli arti, polso intermittente, e sintomi di epilessia
(13)
.
Eetti avversi
Sono stati segnalati alcuni casi di danno epatico a seguito dell’assunzione di
Scutellaria nana
. Tuttavia, ad un più attento
esame, sembra che i prodotti che hanno causato danni epatici, oltre a contenere la
Scutellaria nana
contenessero anche il
Teucrium chamaedrys
, una pianta di cui sono note le proprietà epatotossiche
(14-15)
. In un caso documentato viene segna-
lata la morte di un giovane di 28 anni a seguito dell’ingestione di un prodotto erboristico contenente estratti vegetali di
Scutellaria nana
, Pau d’Arco (un enorme albero nativo della oresta amazzonica) e zinco. Anche in questo caso tuttavia
sembrerebbe essere avvenuta una contaminazione della miscela di erbe assunta dal soggetto con il
Teucrium chamaedrys
(16)
. Fonti non uiciali su Internet riportano, tra i principi attivi del
Teucrium chamaedrys
, proprio la scutellarina
(17)
. Ri-
cordiamo che l’uso in qualunque orma di
Teucrium chamaedrys
proibito dallo stesso Ministero della Salute in Italia
proprio a causa della sua epatotossicità
(18)
.
Interazioni armacologiche
Sebbene non ben documentati, sono stati segnalati enomeni di rinorzo degli eetti dei armaci che causano sonnolenza
(13)
.
Eetti in gravidanza
Fonti non uiciali su Internet riportano casi documentati di tossicità in gravidanza, a causa del atto che può inibire il
rilascio di gonadotropine corioniche e di prolattina
(13)
.
Determinazioni Analitiche
Non sono riportate metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Scutellaria
nana
né su liquidi
biologici di assuntori né sulla pianta stessa.
Bibliografia
1. http://www.tranceplants.net/Shop/product-ino.php?pid146.html
2. THE MERCK INDEX An Enciclopedia o chemicals, drugs, and biologicals. 16
th
Ed. Merck & Co., Inc. 2006.
3. http://toxnet.nlm.nih.gov/
4. http://www.spice-gold.com/IT/spice_background_IT.html
5. LEE TK, LEE YJ, KIM DI, KIM HM, CHANG YC, KIM CH. Pharmacological activity in growth inhibition and apoptosis o cultured human
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6. YU JQ, LIU HB, LEI JC, TAN WJ, HU XM, ZOU GL. Antitumor activity o chloroorm raction o Scutellaria barbata and its active constituents.
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9. BLASZCZYK T, KRZYZANOWSKA J, LAMER-ZARAWSKA E. Screening or antimycotic properties o traditional Chinese drugs. Phytother
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10. YANG ZC, WANG BC, YANG, XS, WANG Q, RAN L. The synergistic activity o antibiotics combined with eight traditional Chinese medicines
against two dierent strains o Staphylococcus aureus. Colloids Sur B Biointeraces. 2005; 41: 79-81.
11. LI YL, OOI LSM, WANG H, BUT PPH, OOI VEC. Antiviral activities o medicinal herbs traditionally used in southern mainland China. Phytother
Res 2004; 18: 718-722.
12. TAYARANI-NAJARAN Z, EMAMI SA, ASILI J, MIRZAEI A, MOUSAVI SH. Analyzing cytotoxic and apoptogenic properties o scutellaria
litwinowii root extract on cancer cell lines. Evid Based Complement Alternat Med. 2009 in press.
13. http://www.drugs.com/npc/scullcap.html
14. MCGUFFIN M, HOBBS C, UPTON R, GOLDBERG A. American Herbal Product Association’s Botanical Saety Handbook. Boca Raton, FL:
CRC Press, 1997, 105.
15. HULLAR TE, SAPERS BL, RIDKER PM, JENKINS RL, HUTH TS, FARRAYE FA. Herbal toxicity and atal hepatic ailure [letter]. Am J Med
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17. http://it.wikipedia.org/wiki/Teucrium_chamaedrys
18. MINISTERO DELLA SALUTE - DECRETO 30 maggio 2003: Divieto d’uso della pianta Teucrium Chamaedris. (GU n. 185 del 11-8-2003).
207
Zornia latiolia
(maconha brava)
Nome:
Zornia Latiolia
Famiglia:
Fabaceae
Genere:
Zornia
Specie:
Zornia Latiolia
Sinonimi:
maconha brava, ood o the gods, barba de burro
Provenienza:
Sud America (Argentina, Bolivia, Brasile, Colombia, Ecuador, Paraguai, Perù)
Principi attivi:
non vengono riportati in letteratura i principi attivi.
La
Zornia latiolia
una pianta perenne conosciuta per avere eetti sul sistema nervoso centrale.
Il nome volgare maconha brava signica “Marijuana Falsa” ed inatti le oglie secche e boccioli di ori di
Zornia latiolia
sono usati come un allucinogeno dagli indios in Brasile. Le leggende locali asseriscono che questa “erba selvatica” veniva
umata dagli antichi dei
(1)
.
Formula chimica e proprietà chimico isiche dei principi attivi
Non sono riportati in letteratura i principi attivi.
Uso storico
Le oglie essiccate venivano usate dagli indiani brasiliani come aiuto per raggiungere stati visionari.
Uso attuale
I siti web che commercializzano le Spice attribuiscono alla pianta proprietà simili alla cannabis. Si umano le oglie
essiccate ed i semi
(2)
.
Legislazione
In Italia n l’intera pianta o parti di essa sono sottoposte ad alcun tipo di controllo legislativo. Non si hanno notizie di
particolari provvedimenti restrittivi in Europa e negli Stati Uniti a carico della pianta.
Proprietà armaco-tossicologiche
La letteratura internazionale non riporta alcuna inormazione relativa alle proprietà armaco-tossicologiche della pianta,
dei suoi estratti o dei suoi principi attivi. I consumatori la utilizzano in miscele di erbe essiccate che possono essere
umate (es. Spice) attribuendole proprietà simil-cannabis
(3)
.
Tossicità
Non ci sono dati relativi alla tossicità dei principi attivi.
Eetti avversi
Tra gli eetti avversi alcuni siti web segnalano mutamenti dell’umore e della percezione, euoria, occhi arrossati, aumento
della requenza cardiaca, secchezza delle auci.
Interazioni armacologiche
Non sono state riportate interazioni armacologiche.
Eetti in gravidanza
Non sono studiati riportati gli eetti in gravidanza.
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Determinazioni Analitiche
Non sono riportate metodologie di analisi per la determinazione dei principi attivi della
Zornia latiolia
né su liquidi bio-
logici di assuntori né sulla pianta stessa.
Bibliografia
1. SCHULTES R.E. & A. HOFMANN, 1979, Plants o the Gods, McGraw-Hill, New York, NY. Reprinted in 1992, Healing Arts, Rochester, VT.
2. http:// herbalistics. com .au/shop
3. http://www.drugs-orum.com/orum/showthread.php?t=12937
Finito di stampare nel mese di giugno 2010
dal Centro Stampa De Vittoria srl
 Via degli Aurunci, 19 - Roma
O
S S
F
A
D
OSSERVATORIO
FUMO ALCOL E DROGA
www.iss.it/ofad
